Otoimmn Romatizmal Hastalklar Diffz Ba Dokusu Hastalklar Kollajen

Otoimmün Romatizmal Hastalıklar Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Kollajen Doku Hastalıkları Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD

Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler • • Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz) İnflamasyon ön planda Kronik karakter Sistemik tutulum Otoimmünite-otoantikorlar Kompleks patogenez (kalıtsal ve çevresel faktörler) İmmünosupresif tedaviye yanıt Morbidite ve mortalitede artış

Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları • • • Romatoid artrit Juvenil romatoid artrit (juvenil kronik artritler) Sistemik lupus eritematozus Sistemik skleroz (skleroderma) Sjögren sendromu (Primer Sjögren hastalığı) Çakışma (“overlap”) sendromları – Farklılaşmamış bağ dokusu hastalığı, mikst bağ dokusu hastalığı • İnflamatuar kas hastalıkları – Polimiyozit – Dermatomiyozit – İnklüzyon cisimli miyozit

Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları-2 • Vaskülitler – Takayasu arteriti – Dev hücreli arterit (temporal arterit) – Poliarteritis nodoza (klasik) – Kawasaki hastalığı – Wegener granülomatozu – Churg-Strauss sendromu – Mikroskopik polianjiit – Kriyoglobulinemi – Aşırı duyarlılık vaskülitleri (Henoch-Scönlein purpurası) – Behçet hastalığı • • • Polimiyalji romatika Pannikülit (Weber Christian) Eritema nodozum Tekrarlayan polikondrit Diffüz eozinofilik fasiit Erişkin Still hastalığı

SLE: Tanım • Etyolojisi bilinmeyen kronik multi-sistemik, otoimmün bir hastalıktır • Klinik ve laboratuar özellikleri heterojendir • Seyir ve prognoz değişkendir, alevlenme ve remisyon (sessiz) dönemleri • B-hücre hiperaktivitesi, otoantikorlar • İmmün kompleks birikimi • immün aracılı doku hasarı • Canis lupus: kurt (latin)

SLE: Epidemiyoloji • Erişkinde kadınlarda sık – (8 -9/1) – puberte-menopoz 15/1 – Juvenil-postmenopozal 2/1 • En sık 15 -44 yaş arasında • Afrikalı Amerikalı ve Asyalılarda sık • Afro-Amerikan ve İspanyol asıllılarda şiddetli (sosyoekonomik faktör) • Sıklıkta artış? • Sağkalımda artış • Hafif formların tanınması • Prevalans/İnsidans (100, 000) – USA 52 -124/1 -5 – İsveç 42/5 – Fransa 40/5 – İtalya 71 – İspanya 91 – Japon 28/3 – İngiltere 21/3 (beyaz) 48/10 (Asya) 93 (Çin) 159/22 (Afro-karayip) Danchenko, Lupus 2006 Cecil, 2008

SLE Gelişiminde Etkili Faktörler • Güneş ışığı (UV) • İlaçlar – (>100, prokainamid, hidralazin, IFN- , anti-TNF) • • • Epstein-Barr virus Apoptoz bozuklukları Sitokin değişiklikleri Genetik faktörler Cinsiyet hormonları – (X-kromozom epigenetik mod. , doz etkisi) • Diğer çevre faktörleri ? D’Cruz, Lancet 2007

SLE: Genetik • Monozigot ikizlerde konkordans (%14 -57) • Kompleman yolu genleri (C 1, C 2, C 4 A) – Apoptotik hücre klirensinde azalma – İmmün-kompleks çözünürlüğünde azalma • IRF 5 (interferon regülatör faktör), TYK 2 (tirozin-kinaz 2) – Tip I interferon yolu • MHC Sınıf II DR 2, DR 3 – Otoantikor üretimi • Fc reseptör genleri • • – İmmün kompleks klirensinde bozukluk T-hücre aktivasyonu genleri (PDCD-1, PTPN 22) Sitokin genleri (TNF) MBL (mannoz bağlayan lektin) CRP Cecil 2008

SLE: Hormonal Faktörler • Kadın > Erkek (9/1) • Kadınlarda insidans doğurgan çağda yüksek, menopozdan sonra azalır • Erkeklerde başlangıç yaşında eşit dağılım • Menstrüel siklusa uygun hastalık alevlenmesi Rose-Pillsbury, Ann Intern Med 1944 • Eksojen östrojen – Oral kontraseptif “Nurses Health Study” 1. 9 X – Replasman tdv. (SELENA) alevlenme/ tromboz (a. FL+) D’Cruz, Lancet 2007

SLE-Cinsiyet Hormonları • Over yetersizliğinde alevlenmede azalma Mok, A&R 1999 • Klinefelter sendromu (47 XXY) - SLE • Gebelikte hastalık alevlenmesi Ruiz-Irastorza, Lupus 2004

SLE: Patogenez • • Otoantijenlerin farkedilmesinin artması Otoimmünite İmmün aracılı doku ve organ hasarı Doğal (innate) immünitenin başlatıcı etkisi – TLR (Toll-like, gişe reseptörleri)

SLE: Otoantikor Çeşitliliği • • >135 farklı otoantikor ANA, anti-DNA Çok sayıda otoantikor az sayıda hastada + Hastalık aktivitesi (anti-ds. DNA) Klinik bulgu (anti-Ro, anti-ribozomal P) Özgül olmayan çok sayıda otoantikor (anti-Scl 70) Patojenik (ateş) – epifenomen (duman) Sherer Y, Seminars in A&R 2004 Shoenfeld Y, Lupus 2006

SLE: Klinik Değerlendirmede Önemli Otoantikorlar • • ANA Anti-ds. DNA Anti-nükleozom Anti-Ro/La Anti-Sm/Sn. RNP LA anti-kardiyolipin anti- 2 GP 1 Tanı, aktivite deri/neonatal/KKB Tanı AFS AFS Sherer Y, Seminars in A&R 2004 Schur P, Lahita 2004

SLE: ANA Tanı Değeri • Duyarlılık % 93 – Özgüllük Diğer Bağ Dok. (%) Diğer romatizmal Sağlıklı 78 Genel 49 75 57 • Genel toplum taraması için uygun değil • Seri ölçümlerin yararı bilinmiyor • Sağlıklı 1/80 % 13 1/320 3 Schur P, Lahita 2004

ANA Negatif Lupus • • • Klinik SLE, otoantikorlar negatif Duyarlılığı düşük testler ANA negatif anti-ENA(+) ANA negatif anti-ds. DNA (+) %0 -0. 8 Kesitsel veriler – Titre değişiklikleri – Tedavi etkisi Schur P, Lahita, SLE 2004 Kavanugh AE, A&R 2002; 47: 546

SLE: Klinik Bulgular • Genel belirtiler (infeksiyona benzer) – Halsizlik – Kilo kaybı – Ateş – Artralji – Miyalji – Başağrısı – lenfadenopati Cecil, 2008

SLE: Deri ve Mukoza • Malar döküntü (%30 - • Lupus panniküliti (ağrılı nodüller) 60) • Diskoid deri lezyonları • Subakut deri lupusu (anti-Ro) – Kafa derisi, yüz, kulak – İz bırakabilir, +alopesi – SLE dışında da görülebilir • Alopesi – hastalık aktivitesi • • – Eritemli plaklar – Psorasis benzeri Mukoza ülserleri Tırnak yatağında iskemi-infarkt Livedo retikülaris Peteşi, purpura, ürtiker

SLE: Kas-iskelet sistemi • Artralji • Erozif olmayan artrit – pif, mkf, diz, el bileği • Jaccoud artropatisi – Periartiküler doku hasarı • Osteoporoz (kortikosteroid) • Osteonekroz – Kalça eklemleri • Miyozit • Miyopati (kortikosteroid) • Fibromiyalji – yorgunluk/depresyon Cecil, 2008

SLE: Böbrek Tutulumu 1 • Kötü prognoz göstergesi • Nefrit patogenezinde immün kompleksler (anti-DNA), kompleman aktivasyonu, inflammasyon • Hematüri, proteinüri, GFR’de azalma • Damar lezyonları (antifosfolipid) – Trombotik mikroanjiyopati – Ekstraglomerüler vaskülit • Tubulointerstisyel tutulum (tubuler atrofi, inters. fibroz) • Hipertansiyon • Renal ven trombozu (Doppler) nefrotik snd.

SLE: Böbrek Tutulumu 2 • Değerlendirme – İdrar sedimenti (silendirüri), BUN, kr, albumin – İdrarda 24 -saat protein, kr klirensi – Böbrek biyopsisi – Anti-ds. DNA, C 3

SLE: Böbrek Tutulumu 3 • Lupus nefriti sınıflandırması (2003) – Sınıf I minimal mesangial LN (sadece IF) – Sınıf II mesangial proliferatif LN – Sınıf III fokal LN (glom. < %50) • A (aktif: fokal proliferatif LN) • A/C (aktif + kronik: fokal proliferatif + sklerozan LN) • C (kronik: fokal sklerozan LN) – Sınıf IV diffüz LN (glom. >%50) • • • EN SIK-KÖTÜ PROG. S (A) aktif segmental: diffüz segmental prol. LN) G (A) aktif global: diffüz global prol. LN S (A/C) diffüz segm. prol. sklerozan LN G (A/C) diffüz global prol. sklerozan LN S (C) diffüz segm. sklerozan LN G (C) diffüz global sklerozan LN – Sınıf V membranöz LN (+ proliferatif olabilir) %10 -20 – Sınıf VI İleri sklerozan LN (> glom. %90) Weening JJ, J Am Soc Nephrol 2003

SLE: Kardiyovasküler Sistem • Perikardit – en sık, sessiz olabilir • Kalp kapak lezyonları (nodüler) >%10 – regürjitasyon • Erken ateroskleroz (karotis plakları) – Mortalite 10 kat fazla • Raynaud fenomeni – Nekroz • Küçük damar (arter-arteriol-kapiller) vasküliti – Fibrinoid nekroz – Periungal lezyonlar, karın ağrısı, nöropsikiyatrik

SLE: Akciğer tutulumu • Plörit – Eksuda • Pnömoni (nadir) • Alveolar hemoraji • Pulmoner emboli • Pulmoner hipertansiyon • Akciğerin büzüşmesi

Lupus, 2004

SLE: Nöropsikiyatrik Tutulum • MSS – Aseptik menenjit – Serebrovask. hst. >%10 – Demyelinizan snd. – Başağrısı – Kore – Miyelopati – Epilepsi >%5 – Akut konfüzyon – Anksiete – Kognitif bozukluk – Ruh hali (mood) boz. – Psikoz <%10 • PSS – Guillain-Barrẻ snd – Otonom bozukluk – Mononöropati (tek-çoklu) – Miyasteni gravis – Kranyal nöropati – Pleksopati – Polinöropati • MRI’da lezyon %20 -70 – Ak madde, infarkt, venöz tromboz, atrofi ACR, A&R 1999; 42: 599

SLE: Çeşitli Klinik Problemler • • Retina vasküliti, iskemi, nekroz Gastrointestinal (mezenter) vaskülit Peritonit Pankreatit Lupoid hepatit (KAH+ANA) Lenfadenopati (Kikuchi hst. ) Hodgkin-dışı lenfoma riskinde artış Splenomegali (soğan manzarası)

SLE: Hematolojik Bulgular • Anemi (normokrom-normositik) – Coombs+, mikroanjiyopatik hemoliz – Anti-eritrosit • Lökopeni-lenfopeni – Anti-lenfosit/nötrofil • Trombositopeni (ITP SLE) – Anti-trombosit • Anti-protrombin – Kanama

SLE: ARA/ACR Sınıflandırma Kriterleri 1 - Yanakta döküntü (malar raş) 2 - Diskoid döküntü 3 - Güneş ışığına aşırı duyarlılığa bağlı deri döküntüsü 4 - Oral ülser (+nazofarengeal) 5 - Artrit (erozyon yapmayan- en az 2 eklem) 6 - Serözit (plörit-perikardit) 7 - Böbrek tutulumu (proteinüri 0. 5 g/gün - hücresel silendir) 8 - Nörolojik tutulum (Konvulziyon. Psikoz) 9 - Hematolojik bozukluk a) Hemolitik A. b) Lökopeni (4000/mm 3) c) Lenfopeni (1500/mm 3) d) Trombositopeni (100000/mm 3) 10 - İmmünolojik bozukluk a) LE hücresi ÇIKARTILACAK b) anti-ds. DNA c) anti-Sm d) BYP-Sy (6 ay, TPI/FTA negatif) (+ Ig. G/M antikardiyolipin ak veya Lupus antikoagülanı) a. FL (+) 11) ANA A&R, 1997

Antifosfolipid Sendromu • • sık görülen otoimmün bir hastalıktır Tromboz (nüks)- fetus kayıpları-otoantikorlar DVT % 15 -20 Toplumda DVT % 2 -5 AFS + VT % 0. 3 -1 Genç inmeler 1/3 Tekrarlayan düşükler % 5 -15 Antifosfolipid antikor pozitif olanlarda tromboz riski % 2. 5/yıl (Finazzi, 1996) Roubey ASR, Clin Immunol 2004

AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Klinik • Tromboz (arter-ven-küçük damar) – Dışlama: yüzeyel ven trombozu, damar duvarında inflamasyon – Tromboz için ek risk faktörleri VAR/YOK • Gebelik morbiditesi a) Fetus (normal) ölümü (≥ 10 hft) b) Prematüre (<34 hft) eklampsi-preeklampsi-plasenta yetersizliği c) ≥ 3 Spontan abortus (<10 hft) J Thromb Haemost 2006; 4: 295

AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Laboratuar • Lupus antikoagülanı (Int. Soc. Thromb. Haem. ) • Antikardiyolipin Ig. G/Ig. M standart ELISA (orta/yüksek titre, >40 GPL/MPL veya 99. persentil) • Anti- 2 -glikoprotein I antikoru Ig. G/Ig. M standart ELISA (99. persentil) En az 12 hafta ara ile (<5 yıl) iki kez veya daha fazla J Thromb Haemost 2006; 4: 295

SLE ve Antifosfolipid Sendromu • • • AFS en sık SLE ile birlikte bulunur SLE’li hastalarda AFS ve a. FL zamanla artar SLE’de a. FL %30 -40, AFS % 10 -20 PAFS SLE: nadir (<%2) ve geç (>10 yıl) a. FL (+) ve tromboz aktif SLE’de sık İstanbul Tıp Fakültesi – AFS 111 – AFS + SLE 63 / 378 (%17) Roubey ASR, Clin Immunol 2004 Merril JT, SLE 2004

AFS: Kriter Dışı Klinik Özellikler Kalp kapak hastalığı Livedo retikülaris Trombositopeni Nefropati Nörolojik bulgular Pulmoner hipertansiyon Hemolitik anemi J Thromb Haemost 2006; 4: 295 Wilson, Rheum Dis Clin N Am 2001

SLE: Tedavi • • • Hasta eğitimi Kortikosteroidler Antimalaryal ilaçlar İmmünosupresif ilaçlar IVIG Plazmaferez Rituksimab (anti-CD 20) Otolog Kök hücre transplantasyonu Antikoagülan tedavi (Antifosfolipid snd)

SLE’de İmmunosupresif Tedaviler • • Siklofosfamid Azathioprine Mikofenolat mofetil Metotreksat Leflunomid Siklosporin Klorambusil Dooley MA, Ginzler EM, Rheum Dis Clin N Am 2006

SLE: Biyolojik Tedaviler • Anti-CD 20 (rituksimab) – progresif multifokal lökoensefalopati • • • insan Anti-CD 20 (veltuzumab, ocrelizumab) Anti-CD 22 (epratuzumab) Anti-BLy. S/BAFF (belimumab) Anti-IL-6 R (tocilizumab) CTLA 4 -Ig (CD 86’ya bağlanır) – CD 28 (T-hc)-B 7 -ko-stimülasyon blokajı • TNF-antagonistleri (infliksimab, adalimumab, etanersept) Ponticelli-Moroni, Pharmaceuticals 2010

Sistemik Skleroz Tanım ve Genel Özellikler Deri ve iç organları tutan nedeni bilinmeyen sistemik bir bağ dokusu hastalığıdır • Deri ve iç organlarda hücre dışı matris birikimi (kollajen) • Özgül otoantikorlar • Damar fonksiyon ve yapı bozuklukları

Sistemik Skleroz (Skleroderma): Epidemiyoloji • • Prevalans 50 -300/milyon, insidans 1 -122/milyon K/E=3 (1 -14) Heterojen tanı/sınıflandırma kriterleri Etnik değişkenlik, konkordans düşük (<%5 mono-dizigot) ABD-Avustralya > Japonya-Avrupa (Güney > Kuzey) Yunanistan 154/milyon • Cochtaw kızılderili kabilesi - Oklahoma 4690/milyon Chifflot, Semin AR, 2008

Sistemik Skleroz: Klinik Özellikler I Damar Bozuklukları Raynaud fenomeni : Soğuk veya stresli ortamda parmaklar, kulaklar, burun ve dilde görülebilen renk değişikliği epizodları + Uyuşukluk, yanma, ağrı, karıncalanma Akrosiyanoz : Sürekli soğuk, morarmış, terli el ve ayaklar Chillblain/pernio: nemli soğuk, SLE

Raynaud Fenomeni: Sınıflandırma 1 - Primer Raynaud fenomeni (Raynaud hastalığı) 2 - Sekonder: a) Sistemik Romatizmal Hastalıklar b) Meslek Hastalıkları : Vibrasyon, soğuk c) İlaç/Kimyasal : Beta-bloker, oral kontraseptif, bleomisin, vinblastin, cisplatin, vinil klorür, ergotamin d) Tıkayıcı Arter Hastalıkları e) Hiperviskozite : Polisitemi, kriyoglobulinemi, paraproteinemi, trombositoz, lösemi

Sekonder Raynaud Fenomeni II a. nervoza a-v fistül RSD karsinoid hipotroidi endokardit kronik aktif hepatit, karpaltünelsendromu feokromositoma fibromiyalji

Sistemik Skleroz: Deri Tutulumu Erken dönem: Skleroderma: deride ödem (el-parmakler) artralji, tutukluk karpal tünel snd. eritem, kaşıntı, endurasyon hiper/hipopigmantasyon burun-dudaklarda incelme ağız açıklığında azalma Telanjiektazi Cilt altı kalsifikasyon

Sistemik Skleroz: Sınıflandırma Kriterleri 1. Majör kriter: Proksimal skleroderma mkf ve mtf eklemlerin proksimali + yüz, boyun, gövde genellikle bilateral 2. Minör kriterler: sklerodaktili parmak uçlarında yara izleri veya yağ dokusu kaybı Bilateral bazal akciğer fibrozu Majör veya 2 minör kriter

Sistemik Skleroz Deri Tutulumuna Göre Sınıflandırma A. Sistemik skleroz B. Lokal skleroderma 1) Pre-skleroderma 2) Yaygın deri tutulumlu 3) Sınırlı deri tutulumlu 4) Sklerodermasız 1) Morfea (plak) 2) Lineer skleroderma (Fibröz bantlar, baş bölgesi)

Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları I Kilo kaybı Halsizlik Ağız-göz kuruluğu Hipotroidi Empotans Lokomotor sistem Sabah tutukluğu, Poliartralji, poliartrit Tendon krepitasyonu Fleksiyon kontraktürü Kas güçsüzlüğü (miyozit) Akroosteoliz

Sistemik skleroz: Organ tutulumları II Gastrointestinal sistem Ağız: mikrostomi periodontal m. kalınlaşma, ağız hijyeni boz. Özofagus: yutma güçlüğü, regürjitasyon, pirozis, odinofaji motilitede azalma 2/3 distal özofagusta dilatasyon, GE sfinkter tonusunda azalma erozif özofajit, striktür, kanama İnce barsaklar: karın ağrısı, şişkinlik, ishal malabsorpsiyon Kalın Barsaklar: divertikül gelişimi, anal inkontinans

Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları III Akciğer: (%70) Kalp: Böbrek: Karaciğer: Efor dispnesi, kuru öksürük İnterstisyel akciğer fibrozu pulmoner hipertansiyon (eko) Perikardit, ritm-ileti bozuklukları kardiyomiyopati Skleroderma (Akut) renal krizi Hipertansiyon, Akut böbrek yet. Mikroanjiyopatik hemoliz Trombositopeni Primer bilyer siroz

Sistemik Skleroz ve PAH • PAH gelişimi gözden kaçabilir • Klinik belirtiler geç dönemde ortaya çıkar • Efor dispnesi ve çabuk yorulma • Anemi, akciğer/lokomotor/kalp tutulumu • Prevalans %5 -27 (Eko-Katater) • Prognoz • Ciddi PAH mortalite ilişkisi belirgin (>50 mm. Hg) • Hastaların semptomlar • konusunda uyarılması • Kardiyo-pulmoner risk faktörlerinin belirlenmesi (sigara, reflü vb) • Serolojik değerlendirme • Tarama (PA, EKG, SFTDLCO, Eko) • Ekokardiyografi ile (yıllık) tarama Proudman SM, Int Med J 2007; 37: 485 Black CM, Rheumatology 2005; 44: 141 Mukerjee D, Rheumatology 2004; 43: 461* British Cardiac Society Guidelines, Heart 2001** Denton CP, Rheum Dis Clin N Am 2003 Steen V, A&R 2005

Sistemik Skleroz: Laboratuar GENEL Hipergammaglobulinemi Anemi RF (% 30) ANA (> % 90) anti-RNP (< % 20) ÖZGÜL Anti-sentromer Anti-topoizomeraz I (anti-Scl 70) Anti-nükleoler Anti-RNA polimeraz I-III Anti-Pm/Scl

Skleroderma: Yaygın (Diffüz) Deri Tutulumu • Raynaud fenomeni süresi kısa (<1 yıl) • El-ayakta şişme • Akut (ağrı, halsizlik) • Eklem tutulumu, karpal tünel sendromu • Tendon sürtünmesi • Erken deri tutulumu (Gövde) • Geç telanjiektazi / kalsinozis • İskemi (Parmak ucu +dorsal pif) • Erken iç organ tutulumu • Özofagus + barsak • Erken Akciğer • (Ağır fibrozis) Aritmi, kardiyomiyopati Renal kriz • Anti-Scl 70, Anti-RNA polimeraz III • Kapiller yıkım (“drop-out”) Le. Roy EC, J Rheumatol 1988 Medsger TA Jr, 2003

Skleroderma: Sınırlı Deri Tutulumu dirsek ve dizlerin distali + yüz • Erken/uzun süreli Raynaud fenomeni • Parmaklarda şişme • Hafif artralji / halsizlik • Geç deri tutulumu (yüzeller) / yok • Telanjiektazi / Kalsinozis sık • Parmak ucunda iskemi • Özofagus tutulumu • Akciğer fibrozisi geri planda • Pulmoner hipertansiyon • Anti-sentromer • Kapiller dilatasyon Le. Roy EC, J Rheumatol 1988 Medsger TA Jr, 2003

Sklerodermada Sağkalım Analizi ve Ölüm Nedenleri • Sağkalım son 30 yılda düzelmektedir • Global mortalite aynı fakat sklerodermaya bağlı ölümler azamıştır • Pulmoner hipertansiyon ve pulmoner fibrozis başlıca ölüm nedenleridir Steen VD, Medsger TA, ARD 2007; 66: 940