OSTEOPOROZA 2014 CONF DR DENISA PREDEEANU CLINICA DE

OSTEOPOROZA, 2014 CONF. DR. DENISA PREDEŢEANU CLINICA DE MEDICINĂ INTERNĂ ŞI REUMATOLOGIE U. M. F. ‘’CAROL DAVILA’’ BUCUREŞTI

DEFINIŢIE Boală cronică scheletală caracterizată prin rezistenţă osoasă scăzută secundară dezechilibrului funcţional între rezorbţia osoasă (OSC) şi formarea osoasă (OSB) cu alterarea microarhitecturii osoase şi producerea de fracturi spontane sau induse de traumatisme minime

EPIDEMIOLOGIE (I) Ø 200 milioane persoane cu osteoporoza la nivel mondial (1/3 femei>60 ani, 2/3 femei>80 ani) Ø doar 50% dintre cazuri sunt diagnosticate (<25% dintre paciente sunt tratate) Ø 40% din femei si 13% din barbati fac o fractura osteoporotica Ø Costuri enorme (individ, societate) Ø Problemă majoră de sănătate publică ØCooper C. Epidemiology of osteoporosis. Osteoporos Int 1999; 9(suppl 2): S 2 -8 Ø Kanis JA et al Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo Osteoporos Int. 2000; 11: 669 -74

EPIDEMIOLOGIE (II) Tipul Risc de aparitie dupa Varsta de fracturii 50 ani aparitie Cazuri noi /an (SUA) Femei Barbati Vertebre 32% 8% 55 -65 700. 000 Col femural Radius distal 16% 5% 80 250. 000 15% 2% 65 250. 000

INCIDENŢA FO -FUNCŢIE DE VĂRSTĂIncidenta anuala/ 1 000 femei 40 Fracturi vertebrale 30 20 Fracturi de sold 10 0 Fractura Colles 50 ØFrom Wasnich RD et al. Osteoporos Int. 1997; 7: 68 -72. 60 70 80 Varsta

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (I) Ú GENETICI: – Rasa alba – Antecedente familiale – Polimorfismul genei pentru Vit. D-R – Boli genetice: • Osteogenesis imperfecta • Sdr. Ehlers-Danlos • Sdr. Marfan • Homocistinuria

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (II) ÚConstitutivi: – Sexul femeiesc – Talia mica (talia mare – risc de fractura de sold) – Greutatea mica – Varsta >45 ani

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (III) ÚHormonali: – – – – Menarha tardiva Menopauza precoce Hipogonadism Anovulatie, infertilitate Hipertiroidism Hipercorticism Hiperparatiroidism

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (IV) ÚDietetici: – Deficit de calciu – Exces proteic ÚStil de viata: – Sedentarism/imobilizare – Fumat – Alcool

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (V) ÚMedicamente: – GC, MTX, ciclosporina, heparina ÚBoli: – – PR, SA Malabsorbtia Gastrectomia Neurologice PREZENŢA CUMULATIVĂ A FACTORILOR DE RISC CREŞTE RISCUL DE OSTEOPOROZĂ !!!

REMODELAREA OSOASĂ üProces fiziologic multifazic (URO) rezorbţie osoasă (OSC) osul mineral: micromediu acid (pompa H) matricea organică: enzime proteolitice (catepsina K), fosfataza acidă revarsal (OSC/OSB) formare osoasă (OSB) üOsteoporoza este o boală a remodelării osoase!!!

FACTORI REGLATORI AI REMODELARII OSOASE Ú FACTORI GENERALI Factori regalatori ai metabolism P/Ca PTH, Calcitonina, Vitamina D Factori hormonali GC, gonadali, tiroidieni Factori etnici rasa albă>rasa neagră Alţi factori Imobilizarea Alcool, cafea Ú FACTORI LOCALI Citokine prorezorbtive IL-1, TNFα, IL-6 Factori anbolizanţi TFG, BMP, ILGF Sistemul RANKL/RANK/OPG

ROLUL RANKL/RANK/OPG IN BIOLOGIA OSOASĂ • Factor de diferenţiere, activare şi supravieţuire a OSC • Sistem de cuplare OSB/OSC • Baza de acţiune a mediatorilor pro/antirezorbtivi

EFECTUL MEDIATORILOR PE SISTEMUL RANKL/RANK/OPG

CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ Ú OSTEOPOROZA Ú IDIOPATICĂ Ú BOLI REUMATISMALE GENERALIZATA Ú Ú Ú OSP TIP I postmenopauză OSP TIP II virstă, senilă SECUNDARĂ malabsorbţie boli hepatice boli renale GENETICĂ ALTE LOCALIZATĂ PR, SA Ú BOLI HEMATOLOGICE MM Ú ALTE BOLI osteonecroza aseptică boala Paget a osului hemoglobinopatii

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM ÚEstrogenii: Ø efect direct q inhiba eliberarea de citokine (IL-1, Il-6, TNF- , GM-CSF) din celulele Mo-/Ma, osteoblaste

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM Ú Estrogenii: Øefect indirect q modulare selectiva a isoformelor de IL-1 R (favorizeaza expresia Il-1 RII fata de IL-1 RII) q induc apoptoza osteoclastelor q moduleaza sistemul RANK/RANKL/OPG q stimuleaza sinteza de OPG in osteoblaste q reduc excretia renala de calciu q cresc expresia Vit. DR la nivel duodenal q reduc pragul de efort care induce formare osoasa (mecanostatutul)

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM masa osoasa maxima masa osoasa menopauza 0 10 20 30 40 50 Vârsta (ani) 60 70 80 Byyny şi Speroff 1996

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM ÚPierderea de os trabecular vertebral • 12% anual (ulterior 3%) ÚPierderea de os la nivelul antebratului • Cortical - 1 -2% anual • Trabecular – 2 -3 %

PATOGENIA OSTEOPOROZEI SENILE qscaderea absorbţiei intestinale de calciu qcreşterea compensatorie a PTH qscaderea activitatii osteoblastelor qscaderea producţiei de calcitonina qreducerea masei renale (1 -α-hidroxilaza) qdiminuarea expunerii la soare, a efortului fizic

Varsta F: M Pierderea osoasa Rata pierderii osoase Tipul I (PM) Tipul II (senila) 51 -70 > 70 ani - 2: 1 Trabecular Cortical si trabecular Rapid la femei Lent la ambele sexe Localizarea Fx Vertebre, Colles Sold, vertebre Scazuta Crescuta Absorbtia Ca Scazuta uneori Scazuta Sinteza vit. D Scazuta sec. Scazuta primar Fct. PTH

EVOLUŢIA ÎN CASCADĂ A FO Fractura Colles x 2 risc 1 Fractura vertebrala x 5 risc 2 Fractura de sold x 2 risc 3 Deces Ø Klotzbuecher CM et al. J Bone Miner Res. 2000; 15: 721 -739. 2. Nguyen N et al. J Bone Miner Res. 2005; 20: 1921 -1928. 2. Vestergaard P et al. Calcif Tissue Int. 2007. Abstract 501 -M.

FACTORII DE RISC INCLUSI IN WHO FRACTURE RISK ASSESSMENT MODEL (FRAX) -risc absolut de fractura la 10 ani. Varsta Poliartrita reumatida Gen Osteoporoza secundara Fractura osteoporotica anterioara Antecedente familiale de fractura de sold DMO la nivelul colului femural Fumat Indice masa corporala scazut(kg/m 2) Consul de alcool(> 3 pahare/zi) Glucocorticoizi orali Prednison in doza>5 mg/zi pe o perioada > 3 luni

TABLOU CLINIC AL OPM Nivel: v. Vertebral v. Radius distal

1. Reducerea inaltimii 1 - 20 cm

2. Accentuarea cifozei dorsale • “dowager’s hump” • vol. cutiei toracice • disfunctie ventilatorie • dificultati in activitatile cotidiene • depresie

3. Durerea cronica • Intensitate variabila • Accentuata de unele manevre • Localizata sau iradiaza anterior • Sensibilitate la palpare • Contractura paravertebrala • Tine 4 -6 saptamani • Rar se poate complica cu leziuni neurologice (nevralgie intercostala, parapareza)

4. Fracturile vertebrale reduc calitatea vietii cresc morbiditatea cresc mortalitatea (Kado DM et al. 1999, Canley J et al, 2000)

TABLOU CLINIC AL OSTEOPOROZEI SENILE Nivel: vsold vvertebral

Fractura de sold • Precedata de traumatism • Durere foarte intensa • Impotenta functionala • Pozitie caracteristica • Invaliditate 50% • Mortalitate in primul an: • 12 -24% la femei • 30% la barbati

DIAGNOSTIC PARACLINIC Ú Teste biologice: – Uzuale, markerii inflamatiei, calcemie, calciurie, fosforemie – Markeri tumorali – Explorari metabolice – Explorari endocrinologice – Teste imunologice

DIAGNOSTIC PARACLINIC Ú Markerii formarii osoase: – Fosfataza alcalina-izoenzima osoasă – Osteocalcina – Osteonectina – Peptide procolagenului de tip I Ú Markerii rezorbtiei osoase: – Hidroxiprolina, hidroxilizina (urinare) – Piridinolina, deoxipiridinolina (urinare) – Fosfataza acida tartrat-rezistenta – Telopeptidul C, T-terminal al colagenului I

DIAGNOSTIC PARACLINIC -examenul radiografic- • cu 30% a masei osoasa • Putin sensibil • Influentat de multi factori • Transparenta osoasa crescuta • Disparitia traveelor orizontale • Subtierea corticalei • Neregularitati ale supr. endostale • Tasari vertebrale, fracturi

DIAGNOSTIC PARACLINIC -examenul radiograficfractura vertebrala ØT 4 -L 5 Ø cu 20% a inaltimii vertebrale Ø cu minim 4 mm

DIAGNOSTIC PARACLINIC -examenul RMN-

DIAGNOSTIC PARACLINIC DXA AVANTAJE: DEZAVANTAJE: • Cantitativa • Diferentiat pe zone • Exacta • Sensibila • Rapida • Reproductibilitate buna • Expunere mica la radiatii • Accesibilitate limitata • Scumpa • Factori de eroare

CRITERIILE OMS PENTRU DIAGNOSTICUL STATUSULUI OSOS Criteriul de dg. Clasificare T -1 Normal T intre – 1 si – 2. 5 Osteopenie T - 2. 5 Osteoporoza T - 2. 5 + fracturi Osteoporoza stabilită

INDICATIILE DXA[1]: Ú Femei cu varsta>65 ani si barbati cu varsta>70 ani, indiferent de factorii de risc asociati Ú Femei tinere in postmenopauza si barbati cu varsta intre 50 si 69 ani cu factori de risc asociati Ú Femei in premenopauza cu factori de risc asociaţi, (greutate corporala mica, fractura anterioara si medicamente cu risc) Ú Adulti cu o fractura la vârsta de >50 ani

INDICATIILE DXA[2]: Ú Adulti cu alte comorbiditati (PR) sau in tratament (glucocorticoizi Prednison 5 mg/zi sau echivalent pe o perioada >3 luni) asociind pierdere osoasa sau masa osoasa scazuta Ú Oricine necesita tratament pentru osteoporoza Ú Oricine in tratament pentru osteoporoza pentru monitorizarea terapiei Ú Oricine face tratament cunoscut ca scazand masa osoasa si fara tratament pentru osteoporoza Ú Femeile in postmenopauza fara tratament substitutiv estrogenic

DIAGNOSTIC PARACLINIC Ultrasonografia osoasa AVANTAJE: • Ieftina • Simpla • Rapida • Inofensiva • Apreciaza calitatea osului • Utila pt. screening DEZAVANTAJE • Calitativa • Nu apreciaza diferentiat pe zone • Exista factori de eroare • Reproductibilitate <

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL(I) Metastaze osteolitice Mielom multiplu Tumori osoase

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II) Osteomalacie B. Scheuermann Osteodistrofie renala

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI q Prevenirea fracturilor q Stabilizarea/creşterea masei osoase q Ameliorarea simptomatologiei secundare fracturilor osteoporotice şi deformărilor q Îmbunătăţirea funcţiei fizice q Ameliorarea calităţii vieţii

INDICATII DE TRATAMENT (NOF 2010) Femeile in postmenopauză si barbatii>50 ani asociind: Ú Fractura vertebrala sau de sold Ú Scorul T<-2. 5 la nivelul coloanei sau colului femural (dupa excluderea altor cauze) Ú Masa osoasa scazuta (scorul T intre -1 si -2, 5 la nivelul coloanei sau colului femural si probabilitatea dezvolta fractura de sold la 10 ani>3% sau probabilitatea dezvolta o fractura in contextul osteoporozei la 10 ani >10% (Algoritmul WHO)

OPŢIUNI TERAPEUTICE ÎN OSTEOPOROZA q MEDICAMENTE ANTI REZORBTIVE Calciu/Vitamina D Bisfosfonati: ALN, RSD, IBD Calcitonina TSH/MSRE Ac. Anti RANKL q MEDICAMENTE FORMATOARE DE OS rh. PTH (1 -34) q MEDICAMENTE OPTIMIZATOARE OSC/OBS Strontiu q ALTE MEDICAMENTE statine, diuretice tiazidice

CRITERII DE SELECŢIE q q q MEDICINA BAZATĂ PE DOVEZI EFICACITATE magnitudinea efectului antifracturar rapiditatea instalării efectului consistenţa efectului la situsuri cheie (FV, FNV) caracterul susţinut al efectului TOLERANŢĂ/SIGURANŢĂ EFECT EXTRASCHELETALE COMORBIDITĂŢI RAPORT RISC/BENEFICIU

CALCIU/VITAMINA D -caracteristici generaleq CALCIU q VITAMINA D integritatea osului mineral 1000 -1500 mg/zi calciuria: 300 mg/24 ore medicamente (Digoxin, Nifedipină) nivele inadecvate (<30 ng 0 H vit D) creşterea absorbţia dd. a Ca 600 -800 UI/zi…. 1000 ui/zi metaboliţi activi (αD 3: 0, 5μg/zi)

BISFOSFONAŢII -caracteristici generale Iq. Analogi de pirofosfat N: ALN , RIS, IBD (inhibă activarea OSC) N: non N: ED, CL (cresc apoptoza OSC) q. Absorbţie Absorb digestivă redusă (0, 5 -1%), afinitate osoasă crescută (hidroxiapatia) q. Fără efecte adverse sistemice q. Efect iritant gastro-intestinal q. Scad riscul FV şi a FNV q. Echivalenţa terapeutică (zilnic-săptămînal)

BISFOSFONAŢII -caracteristici generale IIq. Preparate ALN (Fosamax): 70 mg/odată/săpt po (10 ani) RSD (Actonel): 35 mg/odată/săpt po (3 ani-5 ani) IBN (Bonviva): 150 mg/odată/lună po (3 ani) 3 mg/3 luni iv (3 ani) ZOL (Aclasta): 15 mg/ odată/an (3 ani)

CALCITONINA -caracteristici generaleq. Inhibă activarea OSC (Rc) q. Acţiune: antirezorbtivă antialgică q. Scade riscul FV q. Efecte adverse minore flash, greaţă Ac. Anticalcitonină q. Preparate: Miacalcic spray nasal 200 UI/zi 3 ani-5 ani

TSH -caracteristici generaleq Efect favorabil pe metabolismul osos creşte DMO cu 3 % scade riscul FV (30%) efect limitat pe perioada administrării studii observaţionale q Efect favorabil pe metabolismul lipidic scăderea LDL-colesterol creşterea HDL-colesterol q Cancer de sîn q Cancer de endometru q Prevenţia osteoporozei postmenopauză

ESTIMĂRILE KAPLAN-MEIER ALE HAZARDULUI CUMULATIV-WHI Boala coronariana AVC HR, 1. 29 95% n. CI, 1. 02 -1. 63 95%a. CI, 0. 85 -1. 97 Embolism pulmonar HR, 2. 13 95% n. CI, 1. 39 -3. 25 95%a. CI, 0. 99 -4. 56 HR, 1. 41 95% n. CI, 1. 07 -1. 85 95%a. CI, 0. 86 -2. 31 Cancer invaziv de sîn HR, 1. 26 95% n. CI, 1. 00 -1. 59 95%a. CI, 0. 83 -1. 92 • JAMA, vol. 288, Nr. 3, 2002

ESTIMĂRILE KAPLAN-MEIER ALE HAZARDULUI CUMULATIV-WHI Cancer colorectal HR, 0. 63 95% n. CI, 0. 43 -0. 92 95%a. CI, 0. 32 -1. 24 Fractura de şold HR, 1. 29 95% n. CI, 0. 45 -0. 98 95%a. CI, 0. 33 -1. 33 • JAMA, vol. 288, Nr. 3, 2002

MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI Agonist Antagonist OS CVS SAN UTER

MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI -caracteristici generaleq. NU sunt hormoni q. Scad riscul primei FV q. Protejează faţă de cancerul de sîn q. Efect antiinflamator (Fi, Pc. R) q. Efecte adverse: Tromboembolism q. Preparate: Raloxifen: 60 mg/zi (3 -5 ani)

STRONŢIU -caracteristici generaleq. Alternativă a tratamentului cu bisfosfonaţi q. Creşte formarea osoasă şi scade rezorbţia osoasă q. Scade riscul FV şi a FNV q. Preparate: Osseor 20 mg/zi (5 ani)

rh. PTH (1 -34) -caracteristici generaleq. Alternativă a tratamentului cu bisfosfonaţi q. Stimulează activarea OSB q. Scade riscul FV şi a FNV q. Contraindicaţii: Boala Paget, meta osoase q. Preparate: Forteo 20 -40μg/sc 18 -24 luni

Ac. anti-RANKL -caracteristici generaleq. Primul ac. monoclonal total umanizat anti/RANKL q. Inhibă activarea, proliferarea şi supravieţuirea OSC q. Scade riscul FV şi a FNV q. Preparate: Denosumab 60 mg la 6 luni sc (3 ani)

ALTE MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE q STATINE cresc DMO scad riscul FV q TIAZIDICE cresc reabsorbţia renală a Ca

OSTEOPOROZA PRIN GC q. Cea mai frecventă formă de osteoporoză secundară Pacienţii tineri cu TO crescut sunt cei mai predispuşi q. Este dependentă de doză (>7, 5 mg/zi, peste 3 luni) Terapia alternă NU este protectivă q. Pierderea de os este rapidă (6 -12 luni) q. Pacienţi cu DMO normală aflaţi pe corticoterapie >3 luni Măsuri preventive: stil de viaţă Ca / Vitamina D monitorizare DXA la 6 luni q. Pacienţi aflaţi pe cortico terapie >3 luni cu DMO scăzută (scor T <-1) sau cei care au suferit o fractură de fragilitate Măsuri terapeutice ALN, RIS ØACR Ad Hoc Committee on GIO. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1496 -1503 .

OSTEOPOROZA MASCULINĂ q. Este cel mai frecvent secundară q. FO sunt mai rare ca la femeie dar cu exces mai mare de morbiditate şi mortalitate q. Diagnosticul FO la bărbat impune eliminarea altor afecţiuni (meta, mielom, osteomalacie) q. Prevenţie: stil de viaţă, fumat, alcool Calciu & Vitamina D q. Terapie: Hormoni androgeni (testosteron) ALN, RIS, ZOL PTH Ranelatul de stronţiu !!!

PROFILE CLINICE

CAZUL NR. 1 Femeie de 45 ani Menopauza chirurgicală în urmă cu 3 ani Fractură de radius drept posttraumatică (în urmă cu 1 an) Scor T coloana lombară -2, 7 DS Dg. Osteoporoză postmenopauză Tratament: RALOXIFEN + Calciu & Vitamina D Obiectiv: protecţie faţă de prima fractură vertebrală

CAZUL NR. 2 Femeie de 65 ani Menopauza naturală în urmă cu 15 ani Dorsolombalgie acută post efort minim Scădere în înălţime de 2 cm Scor T coloana lombară -3 DS Radiografie CL: tasare osteoporotică (T 12) Dg. Osteoporoză postmenopauză cu FV Tratament: ALENDRONAT, RISEDRONAT + Ca & Vitamina D Obiectiv: protecţie faţă de noi fracturi vertebrale Alternative: STRONŢIU

CAZUL NR. 3 Femeie de 75 ani Menopauza naturală Cifoză dorsală Dureri osoase intense (coloană dorso-lombară, şold) Mers cu baston Scădere în înălţime de 5 cm Scor T coloana lombară -4, 6 DS şold -3, 2 DS Radiografie CL: tasari osteoporotice multiple (T 10, T 11, T 12) Dg. Osteoporoză postmenopauză cu FV Tratament: RISEDRONAT, ALENDRONAT + CALCITONINA + α D 3 Obiectiv: protecţie faţă de fractura de ; old Alternative: STRONŢIU IBN iv rh. PTH

VA MULŢUMESC!