Osteoporosis y tabaquismo Francisco Borja Ponce OSTEOPOROSIS A

Osteoporosis y tabaquismo Francisco Borja Ponce

OSTEOPOROSIS • A medida que las poblaciones envejecen en el mundo entero, la osteoporosis o pérdida de la densidad mineral ósea, generarán una creciente carga de la enfermedad. Mucho más común entre las mujeres que entre los hombres, la osteoporosis en sí no es tanto una enfermedad sino un factor de riesgo, porque las personas con osteoporosis tienen mucho mayor riesgo de fracturas, sobre todo de la cadera y los cuerpos vertebrales.

OSTEOPOROSIS • Las fracturas de cadera, mientras quirúrgicamente reparables, a menudo causan discapacidad sustancial y pueden impedir que alguien de regresar a su domicilio, incluso después de la rehabilitación, si la casa no es adecuada para una persona con movilidad reducida. En incluso la mayoría de los sistemas de atención de salud ricos en recursos, se espera que los recursos que serán consumidos por el tratamiento y cuidado de tales fracturas creciendo exponencialmente.

META-ANALYSIS • La evidencia más fuerte de los efectos del tabaco en la disminución de la densidad mineral ósea viene de un meta-análisis que consideró 29 estudios y concluyó que aproximadamente uno de cada ocho fracturas de cadera es atribuible al consumo de cigarrillos. Los fumadores actuales pierden hueso a velocidades más rápidas que los no fumadores, y los 80 años esto puede traducirse en un 6% menor densidad mineral ósea. • Law M R, Hackshaw A K. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect BMJ 1997; 315 : 841

Metanalisis • El riesgo de fractura de cadera entre los fumadores es mayor en todas las edades, pero se eleva de 17% mayor a los 60 años al 71% a los 80 años y del 108% a los 90 años. • Law M R, Hackshaw A K. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect BMJ 1997; 315 : 841

Meta analisis • Objetivo: Determinar la magnitud y la importancia de la relación entre el tabaquismo, la densidad mineral ósea y el riesgo de fractura de cadera según la edad. Diseño: Meta-análisis de 29 estudios transversales publicados informan la diferencia en la densidad ósea en 2. 156 fumadores y 9. 705 no fumadores por edad, y de 19 de cohortes y de casos y controles estudios de grabación de 3. 889 fracturas de cadera de informes de riesgo en los fumadores con respecto a la no los fumadores.

RESULTADOS • Resultados: En premenopáusicas densidad ósea mujeres fue similar en los fumadores y no fumadores. Pérdida ósea posmenopáusica fue mayor en los fumadores actuales que los no fumadores, la disminución de la densidad ósea en alrededor de un 2% adicional por cada aumento de 10 años en la edad, con una diferencia de 6% a los 80 años en los fumadores actuales con respecto a los no fumadores el riesgo de fractura de cadera fue similar a los 50 años pero mayor a partir de entonces en un estimado de 17% a los 60 años, el 41% a 70, 71 a 80%, y 108% a 90.

RESULTADOS • Estas estimaciones de riesgo relativo por edad, derivados directamente de un análisis de regresión de los estudios del consumo de tabaco y la fractura de cadera, eran cerca de las estimaciones utilizando la diferencia en la densidad ósea entre fumadores y no fumadores y la asociación entre la densidad ósea y el riesgo de fractura de cadera.

RESULTADOS • El riesgo acumulado estimado de fractura de cadera en las mujeres en Inglaterra fue de 19% en los fumadores y el 12% en los no fumadores a los 85 años; 37% y 22% a los 90 años, entre todas las mujeres, una fractura de cadera en ocho es atribuible al consumo de tabaco. • Los datos limitados en los hombres sugieren un efecto proporcional similar de fumar como en mujeres. La asociación no se explica por los fumadores son más delgada, más joven en la menopausia, y que ejercen menos ni por las acciones del tabaquismo sobre el estrógeno, pero fumar puede tener una acción directa sobre el hueso.

CONCLUSIONES • Conclusiones: La fractura de cadera en la vejez es un efecto adverso importante de fumar después de la menopausia. La pérdida de hueso excesiva acumulada durante décadas es sustancial, lo que aumenta el riesgo de por vida de fractura de cadera a la mitad KEY NOTES Fumar no tiene efecto significativo sobre la densidad ósea en mujeres premenopáusicas La pérdida ósea postmenopáusica es mayor en los fumadores-un adicional de 0, 2% de la masa ósea cada año. El efecto acumulativo de este largo de muchos años es sustancial, con una diferencia de 6% a los 80 años

CONCLUSIONES • En los fumadores actuales en relación con los no fumadores el riesgo de fractura de cadera se estima en un 17% mayor a los 60 años, 41% mayor a los 70, 71% mayor a 80, 108% mayor a 90 Los datos en los hombres son limitadas, pero sugieren un efecto proporcional similar en los fumadores El riesgo acumulado de fractura de cadera a 85 años en las mujeres es del 19% en los fumadores y el 12% en los no fumadores; a 90 años de edad es 37% y 22% Entre todas las mujeres, una fractura de cadera en ocho es atribuible al consumo de tabaco

ESTUDIO ESPAÑOL

METODOS • El estudio se realizó entre febrero y mayo de 2003 en una muestra de 555 mujeres mayores de 45 años escogidas de manera aleatoria en el País Vasco. El 82, 8% de ellas respondieron una encuesta de hábitos de vida y una encuesta dietética de recuerdo de tres días. Se realizó un estudio descriptivo de tendencia central para variables cuantitativas y de frecuencias para variables cualitativas. Se comparó la prevalencia entre grupos seleccionados mediante test de chi-cuadrado y test de la "t" de Student.

Resultados • el 27, 4% de las mujeres estudiadas eran mayores de 65 años (edad media 58, 51). El 40% de las mujeres realizaban ejercicio físico de forma activa. El 4, 1% de las mujeres tenían una exposición solar ocasional o excepcional. La ingestión media de calcio fue de 788, 17 mg/día (DEM=218, 35). El 0, 3% tenían consumo de alcohol de riesgo y 14, 7% consumo moderado. En cuanto al consumo de tabaco el 12, 6% de las mujeres de la muestra fumaban menos de un paquete al día y 3, 5% más de un paquete al día.

Conclusiones • Las mujeres estudiadas presentaban como factores de riesgo para padecer osteoporosis un bajo nivel de ejercicio activo, baja ingestión de calcio y en las menores de 65 años un mayor consumo de tabaco. • El consumo de tabaco tiene una influencia fundamental en la disminución de la densidad mineral ósea, máxime cuando se trata de un hábito de vida que supone un riesgo moderado de desarrollar osteoporosis si se trata de un hábito activo

Endocrine Effects of Tobacco Smoking

• Cada vez hay más evidencia de que el consumo de cigarrillos tiene un impacto negativo sobre la masa ósea. Los efectos óseos de fumar parecen ser más pronunciado en los hombres (Seeman y Melton, 1983; Jensen y Christiansen, 1988; Krall y Dawson-Hughes, 1991; Slemenda et al. , 1992; Egger et al. , 1996; Kiel et al. , 1996; Hannan et al. , 2000; Izumotani et al, 2003; . . Bakhireva et al, 2004), pero los efectos similares también se han encontrado en mujeres posmenopáusicas (Daniell, 1976; Jones et al. , 1994; Nguyen et al, 1994; . . Hannan et al, 2000; Gerdhem y Obrant, 2002; Mac. Innis et al, 2003). .

• Sin embargo, el tabaquismo no se asocia con una menor densidad mineral ósea premenopáusica (Law & Hackshaw, 1997; Bainbridge et al. , 2004). • Esta discrepancia entre mujeres pre y posmenopáusicas puede explicarse por una mayor exposición acumulado de tabaco en los fumadores de edad avanzada o una mayor sensibilidad a la pérdida ósea inducida por el hábito de fumar después de la menopausia y / o con el envejecimiento (Mac. Innis et al. , 2003).

• También hay un aumento del riesgo de fractura en los fumadores; este efecto es más fuerte en las mujeres, con un doble riesgo de fractura para los fumadores actuales en comparación con los no fumadores actuales (Burns et al. , 2003). Cabe señalar que no se encontraron diferencias en la masa ósea entre el ex y los no fumadores (Gerdhem y Obrant, 2002).

EFECTOS • Parte de este efecto perjudicial de fumar sobre el metabolismo óseo está mediada por una influencia adversa sobre el metabolismo de esteroides sexuales, y, en particular, por un efecto de disminución de estrógenos (Michnovicz et al, 1986; . Ortego-Centeno et al. , 1994; y Tanko Christiansen, 2004). Los efectos tóxicos directos sobre el hueso pueden ser también una influencia, hasta cierto punto (Orwell & Klein, 1995).

EFECTOS • Por otra parte, los niveles de 25 -hidroxivitamina D en suero son más bajos en los fumadores que en no fumadores (Valimaki et al. , 2003). Fumar también parece amortiguar los efectos protectores de hueso de calcio nutricional en mujeres posmenopáusicas (Sirola et al. , 2003). Finalmente, al menos parte de la influencia negativa de fumar de la masa ósea se explica por diferencias de actividad física de peso y entre fumadores y no fumadores (Jensen, 1986; . Ooms et al. , 1993; Nguyen et al, 1994).

BIBLIOGRAFIA • Smoking increases the risk of hip fracture BMJ 1997; 315 doi: http: //dx. doi. org/10. 1136/bmj. 315. 7112. 0 b (Published 04 October 1997) Cite this as: BMJ 1997; 315: b • Law M R, Hackshaw A K. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect BMJ 1997; 315 : 841 • NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2000; 285(6): 785 -795. • Arana-Arri Eunate, Gutiérrez-Ibarluzea Iñaki, Ecenarro Mugaguren Amaia, Asua Batarrita José. Prelavencia de ciertos hábitos determinantes de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas del País Vasco en 2003. Rev. Esp. Salud Publica [serial on the Internet]. 2007 Dec [cited 2015 Mar 06] ; 81( 6 ): 647 -656. Available from: http: //www. scielosp. org/scielo. php? script=sci_arttext&pid=S 113557272007000600008&lng=en. http: //dx. doi. org/10. 1590/S 113557272007000600008.

Tabaco y osteoporosis Xavier Delgado Ollague

Efectos directos de Cd en hueso y sistemas de cultivo celular • Efectos directos del cadmio • Miyahara 300 n. M/Cd • Poca desmineralización pero significante (Miyahara et al. , 1980 a, 1980 b) • Concentración 1µm de Cd • No hubo pérdida ósea pero hubo inhibición de PTH = Estimulación de la pérdida ósea (Bhattacharyya et al. , 1988 b). • Concentraciones bajas 10 n. M/Cd • Desmineralización en huesos de las extremidades de rata (Bhattacharyya et al. , 1988 b)

• Figure 4. Photomicrograph of fetal rat limb bones cultured with or without 10 n. M Cd (unpublished photomicrographs from experiments published in Bhattacharyya et al. , 1988 b)

Efectos directos de Cd en hueso y sistemas de cultivo celular • Efectos en cuanto a la formación del hueso • Se utilizó 2 -20 µM/Cd = inhibición en la formación del hueso en pollos • Disminución de la long del hueso, síntesis de hidroxiprolina y acumulación de colágeno • Acompañado con degeneración de las células mesenquimales osteogénicas y osteoblastos (Miyahara et al, 1978, 1983. ; Kaji et al. , 1988 a, 1988 b, 1990). • Se utilizó 0, 1 -1 µM/Cd • Disminución de la ALP • Se utilizó 1 -2 m. M de Cd • Disminuyó la acumulación de Ca intracelular (Miyahara et al. , 1988; Iwami and Miriyama, 1993)

Efectos directos de Cd en hueso y sistemas de cultivo celular �Se utilizó 1 -2 m. M de Cd � La secreción de PGE 2 aumentó por las células MC 3 T 3 -E 1 mediada por la (PLA 2) y (COX 2) � Producción de PGE 2 por los osteoblastos � Osteoblastos expuesto al Cd Estimula form y act. osteoclastos Disminuye su actividad Estimula form de células que produzcan resorción ósea (Miyahara et al. , 2001, 2004)

Efectos directos de Cd en hueso y sistemas de cultivo celular • 10 - 100 n. M/Cd • Estimula formación de células multinucleadas de tipo osteoclástica (Konz et al. , 1989; Bhattacharyya, 1991; Miyahara et al. , 1991; Wilson et al. , 1996) • Aumenta # y actividad ósea de osteoclastos multinucleares formados de precursores mononucleares (Wilson et al. , 1996) • Las concentraciones de cadmio que afectan a las vías de osteoclastos ( 10 -500 n. M ) frente a las vías de osteoblastos ( 0, 1 a 20 m) • Más sensibilidad osteoclástica

Vías de Cd en los huesos basado en microarrays de expresión génica • Analizaron ARN de fémur de rata ( Merry et al. , 1993 ) • 13 genes sobre regulados y 10 genes mostraron baja regulación • Entre los genes sobre regulados se encontró SSP 1 • SSP 1: Proteína de la matriz ósea que interviene en la remodelación ósea ( Merry et al. , 1993 )

Vías de Cd en los huesos basado en microarrays de expresión génica • ARN de fémur y tibia de rata expuesta a Cd por VO (200µg) En sangre ~ 2 ng/ml = fumador • Cepas de ratas fueron CF 1, MTN y MT 1, 2 KO • Los ratones MT 1, 2 KO • Carecen de protección celular inducida por Cd Aumento al doble de liberación de Ca por vía fecal que los que tienen MTN (Bhattacharyya et al. , 1998).

Vías de Cd en los huesos basado en microarrays de expresión génica • Microarrays demostraron aumento de 15 genes por el Cd y ninguno gen análogo disminuyó • Subunidad de bomba de protones vacuolar, integrina αV, receptor transferrina, aquaporina y MAPK p 38 • Proteínas que intervienen en la formación y actividad de osteoclastos • CCN 1 proteína de la MEX • Se une específicamente a la integrina (αVβ 3) • Es secretada en respuesta a estrógenos y a la 1, 25 (OH)2 Vitamina D Estudios demostraron que eso es lo que se requiere para formación de osteoclastos multinucleados

Papel de fos y src en perdida ósea inducida por Cd • ↓fos = ↓osteoclastos • ↓src= #N osteoclastos A partir de monocitos precursores Fallan en reabsorción • Estudio muestra Cd estimula pérdida ósea Vía fos independiente Requiere src (Johnson et al. , 1992; Wang et al. , 1992; Gigoriadis et al. , 1994)

Papel de fos y src en perdida ósea inducida por Cd

• Brzóska et al. (2005) Cd altera equilibrio Trató agua 150µg/ml x 12 meses Objetivo fundamental • INDIRECTA: Daño al riñón y GI (sec. huesos) • DIRECTA: Sobre osteoclastos y osteoblastos (EST resorción e INH formación) • Cd puede afectar a los osteoblastos mediante induccion de apoptosis vía caspasa-3 Remodelación ósea Pérdida ósea • ACLARAR LOS MECANISMOS (VIAS CELULARES O EXP GENETICA)

• DOS VIAS CONOCIDAS: PKc Y ERK • ERK: Vía de proliferación que protege contra la apoptosis (Martin et al, 2009; . . Santos et al, 2007). • Estudio recientes Act ERK = señalización de muerte celular • Martin et al. , 2006: Exp Cd = Act sostenido de ERK apoptosis por caspasa 3 y 8 en HEK • Iryo et al. , 2000: Inh ERK ↓ apoptosis por Cd • Rol de ERK y PKc (Addison et al. , 2007; Chen, 2003; Delannoy et al. , 2001; Nakura et al, 2011; Prouillet et al. , 2004; Zhang et al, 2010). • Cd ↓ ARNm: RUNX 2 (Smith et al. , 2009) • ↓ Colágeno I, osterix, sialoproteina, osteocalcina y ALP (Bodo et al, 2010; . Chen et al. , 2009; Iwami y Moriyama, 1993). • La promoción ósea genes ALP y OPN , así como el gen SOST cuya proteína producto esclerotina (Inhibe la formación de hueso)

MATERIALES Y METODOS • Se utilizó celulas Saos 2 (osteosarcoma) • Fueron cultivadas en suero en medio de cultivo • Fueron tratadas con 2, 5 -100µM Cd. Cl 2 por 2 -72 h • En otra placa fueron tratadas con: • PD 98059 Inh MAPK • Calfostina C Inh PKc ERK Lectura con Western Blot

MAPK

RESULTADOS

RESULTADOS

RESULTADOS • Estudios muestran que ERK tiene efecto proapoptótico (Kalariya et al. , 2009; Martin et al, 2006. , 2009; Rasola et al. , 2010) • Induce apoptosis en células Saos 2 (Coonse et al. , 2007).

RESULTADOS • Celulas con 10µM Cd. Cl 2 • ↓OPN y ALP (genes promotores de la formación ósea) • ↑ gen SOST (Inhibidor de la formación ósea)

RESULTADOS

RESULTADOS

RESULTADOS

INTRODUCCION • HIPOTESIS • Reducir la capacidad de la zona lumbar • Aumento de incidencia de deformidades y fracturas en los cuerpos vertebrales

MATERIALES Y METODOS Densitometría del cuerpo vertebral Prevalencia de osteopenia y osteoporosis del cuerpo vertebral Estimación de deformidades del cuerpo vertebral y fracturas Análisis de la composición química del cuerpo vertebral Determinación de la actividad de la fosfatasa alcalina en el cuerpo vertebral • Determinación de Cd en orina • • •

RESULTADOS • Densitometría del cuerpo vertebral

RESULTADOS • Estimación de deformidades del cuerpo vertebral y fracturas • Ha/Hp > 0. 975 Intacto > 0. 961 < 0. 975 Deformidad < 0. 961 Fractura • %Hp-Ha < 2. 54 Intacto > 2. 54 < 4. 02 Deformidad > 4. 02 Fractura

RESULTADOS • Ensayos mecánicos del cuerpo vertebral

RESULTADOS • Análisis de la composición química del cuerpo vertebral WW: Peso húmedo DW: Peso seco desgrasado OW: Peso de componente orgánico AW: Peso de las cenizas

RESULTADOS • Determinación de Cd en orina