ORTICARIA MALATTIA ALLERGICA O AUTOIMMUNE Alberto Tedeschi Ambulatorio

ORTICARIA: MALATTIA ALLERGICA O AUTOIMMUNE? Alberto Tedeschi Ambulatorio di Allergologia e Immunologia Clinica, S. C. Medicina Interna a Indirizzo Pneumologico, ASST Fatebenefratelli - Sacco Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano Allergia alimentare, orticaria, angioedema, anafilassi: quali percorsi? Como, 27 Settembre 2016

ORTICARIA: MALATTIA CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI POMFI, ANGIOEDEMA O ENTRAMBI - Pomfo: lesione elementare dovuta a edema circoscritto del derma superficiale di durata variabile da minuti a ore - Angioedema: edema circoscritto del derma profondo e dei tessuti sottocutanei e sottomucosi di durata variabile da ore a giorni

ORTICARIA Acuta < 6 settimane Cronica > 6 settimane

ORTICARIA ACUTA Interessa il 10 -20% della popolazione nel corso della vita, dura meno di settimane E’ dovuta a: • infezioni (30 -40%) • allergia a farmaci (20%) • allergia alimentare (5 -10%) • allergia al veleno di imenotteri (1%) • idiopatica (30 -40%)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE Quanto dura il pomfo? 1 -24 ore orticaria spontanea e orticaria inducibile ritardata da pressione <1 ora orticaria inducibile, eccetto quella ritardata da pressione 1 -2 ore orticaria da contatto (può avere una fase ritardata) 1 -7 giorni orticaria vasculite

ORTICARIA CRONICA Spontanea (70%) Inducibile (25%)

Classificazione dell’orticaria cronica 4% 1% 25% orticaria cronica spontanea orticaria cronica inducibile orticaria vasculite 70% sindromi orticarioidi

ORTICARIA CRONICA SPONTANEA • • Interessa lo 0, 5 - 1% della popolazione Colpisce di più il sesso femminile Familiarità Associazione con altre malattie autoimmuni, in particolare la tiroidite autoimmune (circa 25% dei casi)

Orticaria cronica spontanea

Orticaria inducibile da freddo Cortesia del prof. A. V. Marzano

ORTICARIA COLINERGICA • Piccoli pomfi (1 -3 mm) eritemato-violacei su ampie superficie cutanee • Sedi preferenziali: parte alta del tronco e radice degli arti • Durata da 20 minuti a 3 ore • Evocati da esercizio fisico, aria fredda • Intenso prurito • Disturbi generali: dispnea, cefalea, ipersalivazione

ORTICARIA-VASCULITE • Pomfi spesso purpurici • Durata superiore a 24 ore (fino a 7 giorni) • Risoluzione con esito ecchimotico-pigmentario • Prurito modesto; sintomatologia urente • Possono coesistere lesioni ulcerativo-necrotiche • Sintomi generali (artralgie, mialgie, dispnea, poliadenopatia, raramente glomerulonefrite) • Quadro istopatologico da “vasculite dei piccoli vasi” • Forme normo- e ipo-complementemiche (più gravi)

Cortesia del prof. A. V. Marzano

E sotto il pomfo?

Per molti anni si è ritenuto che l’orticaria cronica spontanea fosse dovuta a uno stimolo antigenico persistente Si è attribuito quindi un possibile ruolo a: • Allergia alimentare • Intolleranza ad additivi • Infezioni batteriche • Parassitosi • Neoplasie

L’orticaria cronica spontanea come malattia da autoreattività L’iniezione intradermica di siero autologo (ASST) induce una reazione eritemato-pomfoide circa nel 50% dei pazienti con orticaria cronica spontanea Grattan et al. , Br. J. Dermatol. 1986; 114: 358

Pomfo spontaneo Pomfo indotto da siero - Grattan CE et al. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 645 -57

Presenza di anticorpi anti-Ig. E nei pazienti con orticaria cronica Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of anti-Ig. E in chronic urticaria C. E. H. Grattan, D. M. Francis, M. Hide, M. W. Greaves Clinical and Experimental Allergy 1991; 21: 695

30% dei pazienti 5 -10% dei pazienti Grattan, Sabroe, and Greaves. J Am Acad Dermatol 2002

L’orticaria cronica spontanea è sempre una malattia autoimmune? • Nel 50% dei pazienti l’intradermoreazione con siero autologo è positiva • Nel 30% dei pazienti sono presenti anticorpi anti-Fce. RI funzionalmente attivi • Nel 5 - 10% dei pazienti sono presenti anticorpi anti-Ig. E funzionalmente attivi

Plasma levels of D-dimer and F 1+2 in patients with chronic urticaria divided on the basis of their severity score Allergy 2008; 63: 176 -80

Tissue factor immunoreactivity in urticarial skin lesion (A) and normal skin (B) Asero et al. , J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 705 -10

Immunohistochemical double staining for tissue factor (red) and eosinophil cationic protein (blue) chronic urticaria skin lesions Cugno et al. , Int Arch Allergy Immunol 2009; 148: 170 -174

Patogenesi dell’orticaria cronica spontanea Tedeschi et al. , Allergy 2014

L’orticaria cronica spontanea è una malattia infiammatoria cronica che può essere accompagnata o no dalla presenza di autoanticorpi che inducono la liberazione di istamina e che è spesso associata con l'attivazione della coagulazione.

Chronic urticaria was once considered to be a manifestation of an anxiety disorder or an allergic or idiosyncratic reaction to foods, food additives or food dyes. There are no good data to support these suppositions. Kaplan AP, New Engl J Med 2002

Indagini diagnostiche Allergy, 2014

Indagini consigliate L’iter diagnostico deve essere flessibile e adattato al singolo paziente in relazione ai dati clinico-anamnestici Indagini di base – VES/PCR – Emocromo con formula ---------------------------------------------– Frazioni del complemento C 3 e C 4 – TSH – Anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi – Elettroforesi sieroproteica – Ricerca Helicobacter fecale (se richiamo gastroenterico) – In caso di negatività del suddetto pannello non occorrono altre indagini. Altrimenti procedere con indagini specifiche.

Terapia dell'orticaria acuta • Antistaminici anti H 1 • Steroidi

Recommended treatment algorithm for chronic urticaria (Allergy 69: 868 -887, 2014) *The order of third-line treatments does not reflect preference.

TERAPIA: Nuove raccomandazioni ANTISTAMINICI ANTI-H 1 • Sono preferibili i farmaci di seconda generazione. • Vanno assunti regolarmente e non al bisogno • Aumentare le dosi fino a 4 volte invece di combinare antistaminici diversi

TERAPIA: Nuove raccomandazioni TRATTAMENTI DI III LIVELLO • Omalizumab • Ciclosporina • Montelukast

OMALIZUMAB E ORTICARIA Boyce JACI Sands TYPE No. Outcome Time to efficacy 2006 Cold U. 1 ++++ JACI 2007 Idiop Angioedema 3 ++++ 2 weeks Spector Dreyfus Godse AAAI Ind J Derm 2007 2008 Chronic U 3 6 1 ++++ Kaplan JACI 2008 Chronic U 12 ++++ (60%), - (1) 1 -2 wks 1 week Metz Guzelbey Waibel Sabroe Krause Vestergard Allergy JACI CED Allergy Acta Derm 2008 2009 2010 Cholinergic U Solar U Cholinergic U Dermographic U Chronic U 1 1 1 2 ++++ ++ ++/++++ Magerl JACI 2010 Chronic U 8 ++++ (7), + (1 DPU) 3 weeks 1 week 4 weeks Ferrer JACI 2011 CU non-autoimmune 9 9 Groffik Allergy 2011 Chronic U 9 ++++ Maurer* JACI 2011 CSU with Ig. E-a-TPO 27 0, 7 Saini* JACI 2011 CSU 90 Maurer* NEJM 2013 CSU ++++ 300 & 600 mg 1 -2 weeks > 300 ++++ 300 mg (50%) Kaplan* JACI 2013 CSU ++++ 300 mg Saini* JID 2014 CSU >300 ++++ 300 mg AUTHOR *Studi randomizzati, controllati, multicentrici.

323 patients received three subcutaneous injections, spaced 4 weeks apart, of omalizumab at doses of 75 mg, 150 mg, or 300 mg or placebo Omalizumab diminished clinical symptoms and signs of chronic idiopathic urticaria in patients who had remained symptomatic despite the use of approved doses of H 1 -antihistamines

335 patients with CIU/CSU were randomized to receive 6 subcutaneous injections at 4 -week interval of either 300 mg of omalizumab or placebo, followed by a 16 -week observation period. Omalizumab was well tolerated and reduced the signs and symptoms of CIU/CSU in patients who remained symptomatic despite the use of H 1 antihistamines (up to 4 times the approved dose) plus H 2 -antihistamines, leukotriene receptor antagonists or both. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 101 -109

Alla sospensione di omalizumab si può verificare una graduale ricomparsa dei sintomi J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 101 -109

Omalizumab is effective in nonautoimmune urticaria Ferrer M, Gamboa P, Sanz ML, Goikoetxea MJ, Cabrera-Freitag P, Javaloyes G, Berroa F, Kaplan AP J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 1300 -2. We report herein a dramatic response to omalizumab in severe patients with chronic urticaria who were unresponsive to high doses of antihistamines, corticosteroids, and in some cases, cyclosporine in the absence of antibody to the Ig. E receptor or to Ig. E as assessed by basophil histamine release.

IN QUALI PAZIENTI CON ORTICARIA CRONICA FUNZIONA OMALIZUMAB ? E’ efficace nei pazienti con orticaria cronica: 1. Indipendentemente dal livello di Ig. E 2. Indipendentemente dall’ASST 3. Indipendentemente dalla presenza di autoanticorpi anti. Fce. RI o anti-Ig. E. 4. Indipendentemente dal tipo di orticaria (cronica spontanea, solare, colinergica, dermografica, a frigore). Questo suggerisce un’azione non specifica su un meccanismo patogenetico comune.

CICLOSPORINA • Qualora sia necessaria una dose di mantenimento elevata di steroide ciclosporina 3 -5 mg/Kg/die. • Studi controllati in doppio cieco hanno dimostrato l’efficacia della ciclosporina nell’orticaria cronica (autoimmune e non) (Fradin, J Am Acad Dermatol 1991; Barlow, Eur J Dermatol 1993; Toubi, Allergy 1997; Grattan, Br J Dermatol 2000; ). • Il trattamento dura di solito 3 -6 mesi e richiede un attento controllo clinico e dei parametri di laboratorio (funzionalità renale; epatica, PA, etc. ) • Nei pazienti che recidivano alla sospensione è possibile prolungare il trattamento a basse dosi (es. 1 mg/kg) per anni. (Kessel A, Toubi E. Cyclosporine-A in severe chronic urticaria: the option for long-term therapy. Allergy 2010).

I corticosteroidi TRATTAMENTI DI III LIVELLO • CORTICOSTEROIDI

Orticaria 2016: sempre meno misteriosa. . . Grazie per l’attenzione! alberto. tedeschi@asst-fbf-sacco. it