Origine fetale del rischio cardiovascolare Marco Somaschini Neonatologia

Origine fetale del rischio cardiovascolare Marco Somaschini Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Ospedale Bolognini, Seriate

Ipotesi di Barker il basso peso alla nascita è associato a: Malattia coronarica Dislipidemia Ipertensione Intolleranza glucidica Indipendentemente da altri fattori di rischio ambientale come dieta, fumo, esercizio fisico Barker D. BMJ 2003; 327: 1428

“Fetal Programming” l’uomo si adatta all’ambiente: in risposta a un fenomeno transitorio (malnutrizione fetale) mette in atto modifiche della fisiologia e del metabolismo che divengono permanenti o “programmate” poiché si verificano in un periodo critico dello sviluppo e della differenziazione cellulare Barker D. BMJ 2003; 327: 1428

dieta materna flusso uteroplacentare trasporto placentare genoma fetale la richiesta nutrizionale eccede la disponibilità malnutrizione fetale protezione cervello Ridotto sviluppo di: fegato reni pancreas ridotta crescita stress Secrezione di Insulina/IGF-1 Iperlipidemia ipertensione alterazione composizione corporea cortisolo Obesità muscolo Resistenza insulinica Diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare

Thrifty phenotype hypothesis (ipotesi del fenotipo risparmiatore) Periodo fetale: malnutrizione materna Ridotta disponibilità alimentare riduzione dimensioni corporee riduzione della secrezione di insulina e aumento della resistenza periferica all’insulina per far fronte alle carenze alimentari Periodo postnatale Ridotta disponibilità alimentare Normale tolleranza glucidica Normale disponibilità alimentare Ridotta tolleranza glucidica diabete, obesità Hales &Barker. Diabetologia 1992; 35: 595

The fetal insulin hypotesis: an alternative explanation of the association of low birthweight with diabetes and vascular disease Insulino-resistenza o ridotta secrezione di insulina da causa genetica Ridotta crescita fetale Insulino-resistenza nell’adulto Suscettibilità a diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare Hattersley AT, Tooke JE. Lancet 1999; 353: 1789 -92

Catch up (crescita compensatoria) Aumenta il rischio cardiovascolare La crescita rapida può condizionare un’alterata composizione corporea a favore della massa grassa (Il periodo critico per la crescita muscolare è in utero) Si associa a cambiamenti metabolici e ormonali persistenti Soto N. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3645

I modelli sperimentali Restrizione proteica materna Restrizione dietetica materna globale Aumento grassi materni Esposizione prenatale al desametasone Stress prenatale Diabete materno Resistenza insulinica Ipertensione Profilo lipidico alterato / obesità SINDROME METABOLICA Commonality of phenotype. Early in animal models of programming? Life Origins of Health and Disease. Wintour E. 2006

Relazione tra ritardo di crescita intrauterina (IUGR) e ipertensione IUGR (o dieta ipoproteica nell’animale da sperimento) causa un ridotto numero di nefroni Questa condizione a sua volta genera una ritenzione di sodio ed un aumento compensatorio della filtrazione glomerulare (GFR) nei restanti nefroni L’aumentata filtrazione porta a glomerulosclerosi, e i due fattori si aggravano a vicenda. Con l’avanzare dell’età si ha una perdita di nefroni ed un aumento della pressione arteriosa Langley-Evans SC. Life Sci 1999; 64: 965

Ruolo della leptina • Ormone secreto dagli adipociti • Regola il senso di sazietà e l’introito energetico • Bassi livelli nel ratto iponutrito in utero che sviluppa obesità • Bassi livelli nel neonato di basso peso

Dutch hunger winter 1944 -1945 Malnutrizione concepimento-inizio gravidanza Malnutrizione ultimo trimestre differenziazione di organi e tessuti crescita, aumento ponderale • • • Neonati di peso adeguato Maggiore prevalenza di CHD Obesità nelle donne Profilo lipemico aterogeno (ereditarietà) • Neonati distrofici • Ridotta tolleranza glucidica • Minor rischio di CHD

“Trouble At Both Ends of the BW Spectrum” Relative Risk Both low and high birthweight linked to adulthood obesity and CV disease 1. 0 Birth Weight

Macrosomia fetale diabete materno, iperglicemia iperinsulinemia fetale eccessiva crescita fetale aumento della massa grassa predisposizione a intolleranza glucidica, obesità

placenta Trasporto e filtro al passaggio di sostanze Produzione di ormoni (lattogeno placentare, GH) Utilizzo di substrati per il suo metabolismo (50% del glucosio e ossigeno, può condizionare la crescita fetale)

The “supply line” Crescita e metabolismo materni Stato di salute periconcezionale materno Dieta materna in gravidanza Flusso utero-placentare, funzione della placenta metabolismo fetale Harding JE, Int J Epidemiol 2001; 30: 15

Epigenetica ed effetti intergenerazionali • Le alterazioni metaboliche indotte nel periodo fetale possono essere trasmesse per diverse generazioni come effetti epigenetici (adattamento per assicurare la sopravvivenza nel periodo postnatale alle generazioni successive) • Epigenetica: studio dei cambiamenti ereditari dell’espressione genica non dovuti a mutazioni

FETAL PROGRAMMING Adult Phenotype Transgenerational Effects ENVIRONMENT Genotype

Prevenzione Dieta appropriata in gravidanza 1° trimestre: divisioni cellulari, sviluppo di organi nutrienti critici: proteine, ac. folico, vit. B 12, Zn 2°-3° trimestre: 90% della crescita nella seconda metà della gravidanza nutrienti critici: proteine, Fe, Ca, Mg, Vit B, omega 3 Macronutrienti Proteine, carboidrati, grassi Energia, struttura di tessuti e organi Vitamine A, B, C, B 6, B 12, folati Metabolismo e integrità dei tessuti Minerali Ca, Fe, Mg, Zn Struttura di organi e tessuti

Prevenzione Allattamento materno • Bilanciamento dei nutrienti ottimale • Miglior profilo lipidico • Calorie sufficienti ma non eccessive • Incremento ponderale più lento rispetto all’allattamento artificiale

conclusioni • Il periodo prenatale è importante per lo sviluppo di malattie croniche nell’adulto • Il basso peso alla nascita è associato ad aumentato rischio di malattia cardiovascolare in età adulta • Un rapido recupero ponderale (catch up) aumenta tale rischio • Studi sperimentali dimostrano che la malnutrizione materna altera in modo permanente i processi metabolici del feto • Le alterazioni metaboliche sono trasmesse alle generazioni successive con meccanismi epigenetici • La prevenzione del diabete di tipo 2, dell’obesità e della resistenza insulinica deve tener conto della salute della donna in età riproduttiva, del feto e del neonato