Organic Chemistry Second Edition Janice Gorzynski Smith University

Organic Chemistry, Second Edition Janice Gorzynski Smith University of Hawai’i Chapter 25 Lecture Outline Prepared by Rabi Ann Musah State University of New York at Albany Copyright © The Mc. Graw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 1

Ammine Introduzione • Le ammine sono composti organici contenenti azoto, formate sostituendo uno o più atomi di idrogeno dell’ammoniaca (NH 3) con gruppi alchilici o arilici. • Le ammine sono classificate come 1°, 2°, or 3° in funzione del numero di gruppi alchilici legati all’atomo di azoto. • Le ammine sono basi più forti e nucleofili migliori di altri composti organici neutri. 2

Ammine Introduzione • Come nell’ammoniaca, l’azoto dell’ammina ha un doppietto elettronico di non legame, che la rende sia una base che un nucleofilo. • Come risultato, le ammine reagiscono con elettrofili per formare sali di ammonio quaternari—composti nei quali l’azoto forma quattro legami. 3

Ammine Struttura e legami • L’atomo di azoto di un’ammina è ibridato sp 3 con struttura piramidale trigonale, con angoli di legame approssimativamente di 109. 5°. • Dal momento che l’azoto di un’ammina ha attorno quattro gruppi differenti, è tecnicamente un centro stereogenico. 4

Ammine Struttura e legami • Comunque, la chiralità dell’azoto amminico può essere ignorata perchè i due enantiomeri interconvertono passando attraverso uno stato di transizione trigonale planare (achirale). 5

Ammine Struttura e legami • D’altra parte, la chiralità di un sale di ammonio quaternario con quattro gruppi differenti non può essere ignorata. Poichè non ci sono doppietti elettronici di non legame sull’atomo di azoto, l’interconversione non può avere luogo, e l’atomo N si comporta come un atomo di carbonio legato a quattro gruppi diversi. 6

Ammine Nomenclatura • Le ammine 1° sono chiamate usando sia i nomi sistematici sia i nomi comuni. • Per assegnare il nome sistematico, cercare la catena carboniosa più lunga legata all’azoto amminico, e sostituire il suffisso –o dell’alcano corrispondente con il suffiso –ammina. Quindi usare le normali regole della nomenclatura per numerare la catena ed introdurre i sostituenti. • Per assegnare il nome comune, usare il nome del gruppo alchilico legato all’atomo di azoto e aggiungere la parola ammina, formando un’unica parola. 7

Ammine Nomenclatura • Le ammine secondarie e terziarie che hanno gruppi alchilici identici vengono definite con il prefisso di- o triseguito dal nome dell’ammina primaria. • Le ammine secondarie e 3° che hanno gruppi alchilici di più tipi vengono definite ammine primarie N-sostituite usando la seguente procedura: 8

Ammine Nomenclatura • Alle ammine aromatiche si attribuisce il nome come derivati dell’anilina. • Esistono molti eterociclici contenenti azoto, ognuno con un nome diverso. L’atomo di azoto occupa sempre la posizione “ 1”. 9

Ammine Preparazione delle ammine—Sostituzione nucleofila diretta 10

Ammine Preparazione delle ammine—Sostituzione nucleofila diretta • Anche se questo processo sembra molto semplice, la sua utiltà è limitata dalla polialchilazione dell’azoto. • Tutte le ammine formate per sostituzione nucleofila hanno ancora un doppietto elettronico non di legame, che le rende buoni nucleofili. Esse sono in grado di reagire con il rimanente alogenuro alchilico per formare un’ammina più sostituita, con formazione di una miscela di ammine 1°, 2°, e 3°. • Conseguentemente, questa reazione è molto utile per preparare ammine 1° usando un grande eccesso di NH 3, e per preparare sali di amonio quaternari per alchilazione di un nucleofilo all’azoto con uno o più equivalenti di alogenuro alchilico. 11

Ammine Preparazione di ammine-La sintesi di Gabriel di ammine 1° • La sintesi di Gabriel consiste di due stadi e usa un nucleofilo derivato dalla ftalimmide per sintetizzare ammine 1° mediante sostituzione nucleofila. • Il legame N—H di un’immide è particolarmente acido perchè l’anione che si ottiene è stabilizzato per risonanza dai due gruppi cabonilici vicinali. • Una reazione acido-base forma un anione nucleofilo che può reagire con un alogenuro alchilico non ingombrato in una reazione SN 2, per formare un prodotto 12 di

Ammine Preparazione di ammine-La sintesi di Gabriel di ammine 1° • L’immide alchilata viene poi idrolizzata con una soluzione aquosa basica per formare un’amina 1° e un dicarbossilato. 13

Ammine Preparazione di ammine—Riduzione di altri gruppi funzionali contenenti azoto. • Ricordare che le ammine possono essere preparate per riduzione di nitro composti, nitrili ed ammidi. 14

Ammine Preparazione di ammine—Riduzione di altri gruppi funzionali contenenti azoto. • Poiché il ciano-gruppo può essere inserito facilmente per reazione SN 2 a partire da alogenuri alchilici e ¯CN, questo fornisce un metodo in due stadi per convertire un alogenuro alchilico in un’ammina 1° contenente un atomo di carbonio in più. 15

Ammine Preparazione di ammine—Riduzione di altri gruppi funzionali contenenti azoto. 16

Ammine Preparation of Amines—Reductive Amination • L’ amminazione riduttiva è un metodo in due stadi che permette di convertire le aldeidi ed i chetoni in ammine 1°, 2°, e 3°. • Considerare l’ amminazione riduttiva di un’aldeide o di un chetone usando NH 3. Ci sono due fasi distinte in questa reazione. 17

Ammine Preparazione delle ammine— Amminazione riduttiva • L’agente riducente più efficace per questa reazione è il sodio cianoboroidruro (Na. BH 3 CN). 18

Ammine Preparazione delle ammine— Amminazione riduttiva • Partendo da un’ammina 1° o 2°, l’amminazione riduttiva può essere usata per formare rispettivamente ammine 2° e 3°. Figure 25. 7 Synthesis of methamphetamine by reductive amination 19

Ammine Reazioni delle ammine—Considerazioni generali • La chimica delle ammine è caratterizzata dalla presenza di un doppietto elettronico non di legame sull’azoto. • Solo tre elementi del secondo periodo della tavola periodica hanno coppie di elettroni non di legame nei composti organici neutri: azoto, ossigeno e fluoro. Poichè la basicità e la nucleofilicità diminuiscono lungo il periodo, l’azoto è il più basico e il più nucleofilo. 20

Ammine Reazioni delle ammine—Considerazioni generali 21

Ammine che reagiscono come basi • Ricordare che le ammine reagiscono come basi con molti composti organici ed acidi inorganici. 22

Ammine che reagiscono come basi • L’acidità relativa di composti diversi può essere confrontata usando i loro valori di p. Ka. La basicità relativa di composti diversi (come le ammine) può essere confrontata usando i valori di p. Ka dei loro acidi coniugati. • Per confrontare la basicità di due composti, ricordare che (1) qualsiasi fattore in grado di aumentare la densità elettronica sull’atomo di azoto, causa l’aumento della basicità dell’ammina; (2) qualsiasi fattore che diminuisce la densità 23 elettronica sull’ N diminuisce la basicità dell’ammina.

Ammine che reagiscono come basi • Poichè i gruppi alchilici sono elettron-donatori, causano l’aumento della densità elettronica sull’azoto, che rende un’ammina come CH 3 CH 2 NH 2 più basica di NH 3. • Infatti, il p. Ka di CH 3 CH 2 NH 3+ è più alto del p. Ka di NH 4+, quindi CH 3 CH 2 NH 2 è una base più forte di NH 3. 24

Ammine che reagiscono come basi • Per confrontare un’alchilammina ed un’arilammina, dobbiamo considerare la disponibilità del doppietto di elettroni non di legame sull’N. • In CH 3 CH 2 NH 2 per esempio, il doppietto di elettroni è localizzato sull’ N. Invece in un’arilammina, il doppietto di elettroni è delocalizzato sull’anello aromatico. Questo causa la diminuzione della densità elettronica sull’ N, e fa sì che C 6 H 5 NH 2 sia meno basica di CH 3 CH 2 NH 2. 25

Ammine che reagiscono come basi • I valori di p. Ka confermano questo ragionamento. Poichè il p. Ka di CH 3 CH 2 NH 3+ è maggiore del p. Ka di C 6 H 5 NH 3+, CH 3 CH 2 NH 2 è una base più forte di C 6 H 5 NH 2. 26

Ammine che reagiscono come basi • Le arilammine sostituite sono più o meno basiche rispetto all’anilina, in funzione della natura del sostituente. 27

Ammine che reagiscono come basi • Ricordare che un sostituente dona o attrae densità elettronica dipendentemente dall’effetto induttivo e di risonanza. 28

Ammine che reagiscono come basi • Per confrontare la basicità di un’alchilammina e di un’ammide dobbiamo nuovamente confrontare la disponibilità di elettroni non di legame presente sull’azoto. • Nel caso di RNH 2, il doppietto di elettroni è localizzato sull’azoto. Nel caso dell’ammide, il doppietto di elettroni è delocalizzato per risonanza sull’ossigeno carbonilico. Questo effetto causa la diminuizione di densità elettronica sull’N, rendendo un’ammide molto meno basica di un’alchilammina. 29

Ammine che reagiscono come basi • Le ammidi non sono molto più basiche di un qualsiasi composto carbonilico. • Quando un’ammide viene trattata con un acido, la protonazione avviene all’ossigeno carbonilico e non all’azoto, perché il catione risultante è stabilizzato per risonanza. Il prodotto della protonazione del gruppo NH 2 non può essere stabilizzato per risonanza. Quindi la protonazione all’ossigeno è la via preferita. 30

Ammine che reagiscono come basi • Per determinare la basicità relativa di eterocicli azotati che sono anche aromatici, dobbiamo sapere se la coppia elettronica libera dell’azoto fa parte del sistema aromatico. • Consideriamo la piridina ed il pirrolo. Entrambi sono aromatici, ma il doppietto di elettroni non di legame dell’N in questi composti è posto in orbitali diversi. • Ricordiamo che il doppietto elettronico non di legame della piridina occupa un orbitale ibrido sp 2, mentre quello del pirrolo è localizzato in un orbitale p, che fa parte del sistema aromatico. Di conseguenza, il pirrolo è una base molto più debole della piridina. 31

Ammine che reagiscono come basi • Di conseguenza, il p. Ka dell’acido coniugato del pirrolo è molto più basso di quello dell’acido coniugato della piridina. 32

Ammine che reagiscono come basi • L’ibridazione dell’orbitale che contiene un doppietto elettronico non di legame di un’ammina ha effetto anche sulla basicità. Questo può essere illustrato confrontando la basicità della piperidina e della piridina, due eterocicli azotati. 33

Ammine che reagiscono come basi • La piridina è una base più debole della piperidina perchè il suo doppietto elettronico non di legame risiede su un orbitale sp 2. Anche se la piridina è un’ammina aromatica, il suo doppietto elettronico non è parte del sistema delocalizzato, e quindi la sua basicità è determinata dall’ibridazione del suo atomo di azoto. • Di conseguenza, il valore di p. Ka dell’acido coniugato della piridina è molto più basso di quello dell’acido coniugato della piperidina, rendendo la piridina la base più debole. 34

Ammine che reagiscono come basi 35

Ammine che reagiscono come basi 36

Ammine che reagiscono come nucleofili Ricordare la reazione delle ammine con composti carbonilici: 37

Ammine che reagiscono come nucleofili Ricordare la reazione delle ammine con i derivati degli acidi carbossilici: 38

Ammine Reazioni delle ammine con acido nitroso L’ acido nitroso, HNO 2, è un acido debole e instabile formato da Na. NO 2 ed un acido forte come HCl. In presenza di un acido, l’acido nitroso si decompone con formazione di +NO, lo ione nitrosonio. Questo elettrofilo va poi a reagire con l’atomo di azoto nucleofilo delle ammine per formare i sali di diazonio (RN 2+Cl¯) da ammine 1° e le N-nitrosammine (R 2 NN=O) dalle ammine 2°. 39

Ammine Reazioni delle ammine con acido nitroso L’acido nitroso reagisce con le alchilammine e le arilammine 1° per formare i sali di diazonio. Questa reazione è detta diazotazione. Il meccanismo di questa reazione è composto di molti stadi. Inizia con un attacco nucleofilo dell’ammina sullo ione nitrosonio, e può essere concettualmente diviso in due parti: formazione di una N-nitrosammina, seguita dalla perdita di H 2 O. 40

Ammine Reazioni delle ammine con acido nitroso 41

Ammine Reazioni delle ammine con acido nitroso • I sali di alchil diazonio sono generalmente composti poco utili. • Essi decompongono facilmente al di sotto della temperatura ambiente con formazione di carbocationi e pedita di N 2, che è un ottimo gruppo uscente. • Questi carbocationi formano di solito una miscela complessa di prodotti di sostituzione, eliminazione e riarrangiamento. 42

Ammine Reazioni delle ammine con acido nitroso Le alchilammine e le arilammine 2° reagiscono con acido nitroso per formare le N-nitrosammine. 43

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio • I sali di aril diazonio reagiscono con tutta una serie di reagenti per formare prodotti nei quali Z (un atomo o un groppo di atomi) sostituisce N 2, che è un ottimo gruppo uscente. • Il meccanimo di queste reazioni varia a seconda dell’identità di Z. 44

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio Un sale di diazonio reagisce con acqua per formare un fenolo. Un sale di diazonio reagisce con cloruro di rame(I) o con bromuro di rame(I) per formare rispettivamente un cloroarene o un bromoarene. Questa è detta la reazione di Sandmeyer. Essa costituisce un’alternativa alla clorurazione e alla bromurazione 45 diretta di un anello aromatico usando Cl 2 o Br 2 ed un acido di

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio Un sale di diazonio reagisce con acido fluoroborico per formare un fluoroarene. Questa reazione è utile perchè i fluoroareni non possono essere ottenuti direttamente per reazione con F 2 in presenza di un acido di Lewis. Un sale di diazonio reagisce con ioduro di sodio o di potassio per formare uno iodoarene. Anche questa è una reazione molto utile perchè gli iodoareni non possono essere ottenuti direttamente 46 per reazione con I 2 in presenza di un acido di Lewis.

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio Un sale di diazonio reagisce con cianuro di rame(I) per dare un benzonitrile. Poichè un ciano gruppo può essere convertito in diversi altri gruppi funzionali, questa reazione fornisce un modo per ottenere facilmente una grande varietà di derivati del benzene. Un sale di diazonio reagisce con acido ipofosforoso per formare benzene. Questa reazione è utile nella sintesi di composti 47 aromatici che hanno i sostituenti in posizioni tali da non poter

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio • Relativamente alla reazione di un sale di aril diazonio con acido ipofosforoso per formare benzene, considerare la sintesi dell’ 1, 3, 5 -tribromobenzene. • Non è posibile sintetizzare l’ 1, 3, 5 -tribromobenzene direttamente dal benzene per bromurazione diretta; Br è un orto, para orientante, e la bromurazione con Br 2 e Fe. Br 3 non permette di addizionare sostituenti Br in posizione meta l’uno rispetto all’altro sull’anello. 48

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio • E’ possibile, comunque, addizionare tre atomi di Br in posizione meta usando l’anilina come prodotto di partenza. • Poichè il gruppo NH 2 è un potente orto, para orientante, i tre atomi di Br vengono inseriti con un’unica reazione di alogenazione. Poi, il gruppo NH 2 può essere rimosso per diazotazione e reazione con H 3 PO 2. 49

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio Figure 25. 12 The synthesis of 1, 3, 5 tribromobenzene from benzene 50

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio • Quando un sale di diazonio viene trattato con un composto aromatico che contiene un gruppo fortemente elettron-donatore, i due anelli si legano per formare un azo composto, un composto che contiene un doppio legame azoto-azoto. • Gli azo composti sono altamente coniugati, e per questo motivo sono colorati. Molti di questi composti sono coloranti sintetici. Il giallo-burro veniva una volta usato per colorare le margarine. 51

Ammine Reazioni di sostituzione di sali di aril diazonio • Questa reazione è un altro esempio di sostituzione elettrofila aromatica, con il sale di diazonio che agisce da elettrofilo. 52

Ammine Reazioni di accoppiamento dei Sali di arildiazonio • Poichè un sale di diazonio è un elettrofilo debole, la reazione avviene quando sull’anello benzenico è presente un gruppo fortemente elettron donatore , come NH 2, NHR, NR 2, o OH. • Anche se questi gruppi attivano sia la posizione orto sia la para, la sostituzione avviene sempre in posizione para a meno che essa non sia già occupata da un altro sostituente. • Per scegliere il prodotto di partenza necessario per sintetizzare un determinato azocomposto, dividere sempre la molecola in due componenti: uno ha un anello benzenico con uno ione diazonio, e l’altro contiene un anello benzenico con un gruppo fortemente elettron donatore. 53