Orale Antidiabetika Bruno Mller www Der Endokrinologe ch

Orale Antidiabetika Bruno Müller

www. Der. Endokrinologe. ch Bruno Müller

Therapieziele

Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy David M. Nathan, M. D. , John B. Buse, M. D. , Ph. D. , Mayer B. Davidson, M. D. , Ele Ferrannini, M. D. , Rury R. Holman, F. R. C. P. , Robert Sherwin, M. D. , and Bernard Zinman, M. D. Published at care. diabetesjournals. org October 22, 2008 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008; 31(12): 1 -11.

Glycemic goal of therapy An A 1 C level of ≥ 7% should serve as a call to action to initiate or change therapy with the goal of achieving an A 1 C <7%* *This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient. ” (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying therapeutic regimen. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008; 31(12): 1 -11.

Algorithm for type 2 diabetes Tier 1: well-validated core therapies At Diagnosis: Lifestyle + Metformin Step 1 Lifestyle + Metformin + Basal insulin Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea a Step 2 Step 3 Tier 2: less well-validated core therapies Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss) Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting ) a, b DM, See Nathan speaker notes et al. Diabetes Care 2008; 31(12): 1 -11. Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Basal insulin

Initiation and adjustment of insulin regimens Start with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting insulin (can initiate with 10 units or 0. 2 units per kg) Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting levels are consistently in target range (3. 9– 7. 2 mmol/l [70– 130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments, e. g. , by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl) If hypoglycemia occurs, or fasting glucose level <3. 9 mmol/l (70 mg/dl), reduce bedtime dose by 4 units or 10% - whichever is greater No A 1 C ≥ 7% after 2 -3 months Yes If fasting BG is in target range (3. 9– 7. 2 mmol/l [70– 130 mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending on BG results, add second injection as below. Can usually begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG in range Pre-lunch BG out of range. Add rapidacting insulin at breakfasta Continue regimen. Check A 1 C every 3 mo Pre-dinner BG out of range. Add NPH insulin at breakfast or rapidacting at lunch Pre-bed BG out of range. Add rapidacting insulin at dinnera No A 1 C ≥ 7% after 3 months Yes Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A 1 C continues to be out of range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin a Nathan See speaker notes. DM, et al. Diabetes Care 2008; 31(12): 1 -11.

Summary The guidelines and treatment algorithm presented here emphasize the following: Achievement and maintenance of near normoglycemia (A 1 C <7. 0%) Initial therapy with lifestyle intervention and metformin Rapid addition of medications, and transition to new regimens, when target glycemic goals not achieved or sustained Timely addition of insulin therapy to patients who do not meet target goals Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008; 31(12): 1 -11.

Other Considerations Target glycemic goals can only be sustained by appropriate dose escalation and/or addition of other glucose-lowering medications Preference should be given to glucose-lowering drugs that provide additional benefits

Pathophysiologie

Reversibel durch: Insulin- Sekretagoga Metformin, Glitazone Gewichtskontrolle Körperliche Aktivität Blutzuckerkontrolle Extrapankreatische Wirkung der Insulin Sekretagoga Insulinsekretion Hyperglykämie Insulinsensitivität

Glukose (mg/100 ml) 360 330 300 270 240 110 80 Insulin (µU/ml) 150 120 90 60 30 0 Glucagon (µµg/ml) Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ 2 140 130 120 110 100 90 Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)* Nicht diabetische Kontrollen (n=11) Meal Schwache / verzögerte Insulinantwort Nicht supprimiertes Glucagon – 60 0 60 Zeit (Minuten) *Insulin in fünf Patienten bestimmt Adaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970; 283: 109– 115. 120 180 240

Bei Diabetes Typ 2 ist die Beta-Zellfunktion abnormal • Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind beschrieben worden – Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung – Gesteigerte Proinsulin-Spiegel – Verlust der ersten Phase der Insulinantwort – Abnormale 2. Phase der Insulinantwort – Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen Beta. Zellen Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003; 25(suppl B): B 32–B 46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988; 318: 1231– 1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003; 26: 791– 798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001; 50(suppl 1): S 160–S 163.

Belfast Diät-Studie Bei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die Beta-Zellfunktion im Diabetes Typ 2 Insulinsensitivität Beta-Zellfunktion 80 HOMA % beta HOMA % Sensitivität 60 40 20 0 0 0 2 4 Jahre nach Diagnose 6 0 2 4 6 Jahre nach Diagnose Daten der ersten sechs Jahre aus der 10 -jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7 eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten. HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen, Referenzpopulation. Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998; 15: 290– 296.

Homeostasis Model Assessment (HOMA) Normal: 100% beta-cell function: insulin resistance (R) = 1 Beta-cell function (%) = 20 insulin* (m. U/ml) glucose* (mmol/l) - 3. 5 insulin* (m. U/ml) glucose* (mmol/l) Insulin resistance = 22. 5 *fasting levels Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139

Homeostasis Model Assessment (HOMA) 50 b=200% (m. U/ml) Basal plasma insulin 40 Increasing insulin resistance (R) Decreasing b-cell function (b) b=100% R=16 30 b=50% 20 R=8 R=2 R=1 R=½ 10 0 2 4 Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: 412 b=25% R=4 R=2 6 8 10 12 Basal plasma glucose (mmol/l) 14

Übersicht OAD

Diabetesmedikamente 19912005/2009 Orale Antidiabetika (2006: 5 Klassen) Insuline Biguanide (Metformin) Tierische Insuline Sulfonylharnstoffe humane Insuline Glinide Analog-Insuline Glukosidase-Hemmer/Acarbose Glitazone Neu ab 2007/8: Gliptine Byetta

Diabetesmedikamente 19912005/2007(Beispiele) Orale Antidiabetika Insuline Acarbose Biguanide Glimepirid Glucobay® Lispro Humalog® Amaryl® Aspart Novo. Rapid® Repaglinid Nateglinid Novo. Norm® Starlix® Glargin Lantus® Detemir Levemir® Rosiglitazon Avandia® Pioglitazon Actos® Glulisine Apidra®

Neue Therapieformen, Inkretine • Gliptine, sog. DPP-4 Inhibitoren • GLP-1 • Exenatide (GLP-1 -Analog)

Orale Antidiabetika im direkten Vergleich *Obstr. Atemw. Erk. - Niereninsuff. - Leberinsuff.

Sulfonylharnstoffe im Vergleich 1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000; 14(4): 185 -91 2 Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000; 14(4): 192 -6 3 Song DK Br J Pharmacol 2001; 133(1): 193 -9; Circulation 2001; 103: 3111 -3116; European Heart Journal 1999; 20: 439 -446 4 Korytkowski M, Diabetes Care 2002; 25(9): 1607 -11 5 Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27: 133 -137 6 Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39: 1617 -1624 * Arzneimittelkompendium der Schweiz

Potenzielles Problem Gefahr einer akute myokardialen Ischämie Ischämische Präkonditionierung Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir 6. 2/Sur 2 A)* *Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen.

Inkretine

GLP-1 und GIP sind die zwei wichtigsten Inkretine • • GLP-1 Sezerniert durch die L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon) Stimuliert die glukoseabhängige Insulinfreisetzung Supprimiert die hepatische Glukosefreisetzung durch die glukoseabhängige Hemmung der Glukagonsekretion Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen, in Tiermodellen und isolierten menschlichen Inseln GIP • Sezerniert durch K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum) • Stimuliert die glukoseabhängige Insulinfreisetzung • Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen in Insel-Zelllinien GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adaptiert von Drucker DJ Diabetes Care 2003; 26: 2929– 2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372; Drucker DJ Gastroenterology 2002; 122: 531– 544; Farilla L et al Endocrinology 2003; 144: 5149– 5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001; 15: 1559– 1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002; 174: 233– 246.

Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch Wirkungen auf die Funktion der Inselzellen Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004; 145: 2653– 2659; Zander M et al Lancet 2002; 359: 824– 830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10 th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: 1427– 1483.

GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins Promotes satiety and reduces appetite Alpha cells: ↓ Postprandial glucagon secretion Beta cells: Enhances glucose-dependent insulin secretion Liver: ↓ Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Helps regulate gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998; 101: 515 -520. ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997; 160: 413 -422. ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996; 39: 1546 -1553. ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998; 47: 159 -169.

Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV Nach oraler Verabreichung von Glukose war der Inkretin. Effekt bei Diabetes Typ 2 reduziert Diabetes Typ 2 (n=14) Glukose, oral (50 g/400 ml) 20 15 10 5 0 – 10 – 5 60 180 Normaler Inkretin-Effekt 60 40 20 0 – 10 – 5 * * * 20 Isoglykämisches Glukose, intravenös 15 10 5 0 – 10 – 5 60 120 180 80 IR Insulin (m. U/L) 120 Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L) Gesunde Kontrollen (n=8) * 60 Reduzierter Inkretin-Effekt 40 * 20 * * 0 60 120 Zeit (Minuten) *p 0. 05 vs. respektiver Wert nach oraler Gabe IR=Immunreaktiv Adaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986; 29: 46– 52. 180 – 10 – 5 60 Zeit (Minuten)

GLP-1 förderte die Proliferation und hemmte die Apoptose der Beta-Zellen bei diabetischen Zucker-Ratten 2. 5 2. 0 1. 5 Zunahme x 1. 4 (p<0. 05) 1. 0 0. 5 0 Kontrolle GLP-1 Behandlung Beta-Zellen Apoptose Apoptotische Beta-Zellen (%) Proliferierende Beta-Zellen (%) Beta-Zellen Proliferation 30 25 20 Abnahme x 3. 6 (p<0. 001) 15 10 5 0 Kontrolle GLP-1 Behandlung Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten, gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas. Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002; 143: 4397– 4408.

GLP-1 bewahrte die Morphologie von humanen Inselzellen in vitro Kontrolle GLP-1 behandelte Zellen Tag 1 Tag 3 Tag 5 Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003; 144: 5149– 5158. Mit GLP-1 behandelte Inseln, in Kultur, konnten ihre Integrität länger erhalten.

Byetta® (Lilly) • Zulassung 6. 12. 2006 für Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff • Dosierung: 5 -10 ug 2 x/d sc

• Sitagliptin (Januvia®) MSD Zulassung: EU 21. 3. 2007 Schweiz seit Juni 07 Dosierung: 100 mg 1 x/d p. o. • Vildagliptin (Galvus) Novartis Dosierung: 100 mg 1 x/d p. o.

• Sitagliptin (Januvia®) MSD Vildagliptin (Galvus®) Novartis Exanetide (Byetta®) Lilly Vorteile gegenüber herkömmlichen Antidiabetika? -Betazell-Funktion -Gewicht

Ein klarer Fall!?

Fallbeispiel 30 j 40 j 50 j 60 j 70 j Konsultation 2003 • K. B. , 1954. Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos, verheiratet • Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit Beinamputationen) • Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich), Hyopogonadismus

Fallbeispiel 30 j 40 j 50 j 60 j 70 j Konsultation 2003 • Medikamente: Andriol, 2 -1 -2, Coversum Combi, Glucophage 2 mal 850 mg • Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m 2 • BD 145/90

Fallbeispiel 30 j 40 j 50 j 60 j Konsultation 2003 • • • Nüchtern-Glucose (Plasma) Cholesterin Gesamt HDL Cholesterin Nü-Triglyzeride Kreatinin Hb. A 1 c 7. 5 3. 19 1. 25 < 0. 8 74 8. 2 mmol/l umol/l % 70 j

30 j 40 j 50 j 60 j 70 j Verlaufskontrolle 4 Jahre später • Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30 mg 2 -0 -1) und Metformin (3 mal 850) • BMI 38 kg/m 2 (190 cm, 137 kg) • Blutdruck 145/90 mm. Hg, normokard • Hb. A 1 c 6. 7% • BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär): Morgen Mittag Abend Vor Bettruhe 7 -8 mmol/l 6 -9 mmol/l 6 -8 mmol/l Nicht gemessen

30 j 40 j 50 j 60 j 70 j . . . Zufrieden? Probleme? • Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36 kg/m 2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38 • Lipide gut !! • Hat Aspirin • Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom

30 j 40 j 50 j 60 j 70 j Probleme • SH kontraindiziert (Gewichtszunahme) • Was ist wichtiger: Hb. A 1 c-Verbesserung (von 8. 2 auf 6. 7) oder aber ungünstiger Gewichtsverlauf? Güterabwägung…. • Wie Gewicht reduzieren?

30 j 40 j 50 j 60 j 70 j . . . Gewicht reduzieren, aber wie?

30 j 40 j 50 j 60 j 70 j . . . Gewicht reduzieren, aber wie? • Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg • Hb. A 1 c 6. 6% • Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt, Glucophage unverändert • Gewicht 111. 9, Reduktion von 25 kg innerhalb von rund 10 Monaten • Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom

30 j 40 j 50 j Vorschlag fürs Procedere? 60 j 70 j

Alles klar?

Auf jeden Fall!