Opes teraputicas no tratamento da Asma Jos Eduardo

“Opções terapêuticas no tratamento da Asma” José Eduardo Delfini Cançado Professor da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Pós-doutrorado pelo Universidade de Miami e Santa Casa de São Paulo Doutorado pela FMUSP

Declaração de Conflito de Interesse De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que: § Tenho participado como palestrante, consultor e de congressos patrocinados pelas empresas: Astrazeneca, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, GSK, Mantecorp, Novartis e Pfizer. § Sócio proprietário da Rede Drogal Farmacêutica Ltda. § Essa aula tem o patrocínio da Boehringer-Ingelheim do Brasil.

Conteúdo da apresentação § Entendimento atual da Asma § Abordagem da asma grave § Tratamento guiado por Fenótipos/Endótipos

“Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches” Wenzel SE, Nature Med 2012.

“Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches” Wenzel SE, Nature Med 2012.

Fatores relacionados ao pobre controle ou piora da asma Comorbidades, exposição ambiental e ocupacional, uso de aspirina, AINH, β-bloqueadores, tabagismo, infecções…

Consequências do Mau Controle da Asma § Redução da qualidade de vida. § Falta à escola e ao trabalho. § Aumento do risco de exacerbação. § Aumento da necessidade de CO. § Acelera o declínio da função pulmonar. § Aumenta o risco de ansiedade e depressão. § Aumento dos custos. § Aumenta a mortalidade. GINA Report 2017. www. ginasthma. org

Ciclo do manejo da asma baseado no controle Diagnóstico § Controle dos sintomas e § § § Sintomas Exacerbações Efeitos colaterais Satisfação do paciente Função pulmonar Fatores de risco (função) § Técnica inalatória e aderência O tratamento da asma é ajustado em um contínuo ciclo de § Preferências do paciente avaliações, ajustes de tratamento e revisão da evolução do paciente § Medicações para asma § Estratégias não farmacológicas GINA Report 2017. www. ginasthma. org § Tratamento de fatores modificáveis

Controle vs. Gravidade da Asma Controle da Asma Tratamento Riscos Futuros Gravidade da asma (baseada na quantidade de medicamentos) Atividade da doença Fatores genéticos e ambientais Clínico atual Fenótipos da Asma Taylor DR et al. Eur Respir J 2008; 32: 545— 54.

Controle da Asma (Estudo GOAL) % de pacientes com asma controlada 100 80 60 71, 6% (78 -62) 40 41% (50 -29) 20 2 0 Bem Controlado Total/e Controlado Modificado de Bateman et al. AJRCCM 2004.

Gravidade da Asma § Como? ü Retrospectivemente pela quantidade de medicamento necessária para controlar os sintomas e exacerbações. § Quando? ü Acesse a severidade da asma depois de meses que o paciente estiver com medicação de controle. ü A severidade não é estática – pode variar em meses ou anos, ou conforme diferentes tratamentos disponíveis. § Categorias de Gravidade da asma: ü Leve - bem controlada nas Etapas 1 ou 2 (SABA s/n ou baixa dose CI). ü Moderada - bem controlada na Etapa 3 (baixa dose CI/LABA). ü Grave - requer Etapa 4/5 (moderada ou alta dose ICS/LABA ± add-on), ou que persiste mal controlada apesar desse tratamento. GINA Report 2017. www. ginasthma. org

Tratamento Farmacológico por Etapas Asma Grave Etapa 5 Etapa 4 Opção de escolha Etapa 2 Etapa 1 Dose baixa de CI Outras opções Resgate Inibidores de leucotrieno ou teofilinas* Considerar dose baixa de CIs SABA conforme necessidade (SABA) Tratamento add-on Etapa 3 Dose baixa CI/LABA* Dose mod/alta CI Dose baixa de CI +LTRA (ou+ teofilina*) Dose Mod/alta CI/LABA Tiotrópio Dose alta CI + LTRA (ou`+ teofilina*) Tiotrópio anti-Ig. E Mepo Reslizumab Dose baixa de CO SABA conforme necessidade ou baixa dose CI/formoterol** *para criancas de 6 -11 anos, teofilina não é recomendada e a escolha na Etapa 3 é dose moderada de CI **para pacientes com BDP/formoterol ou BUD/formoterol terapia de manutencao e resgate # Tiotropio Respimat indicado como tratamento adicional para pacientes com histórico de exacerbação e não indicado para pacientes com >12 anos. GINA 2017, Box 3 -5, Steps 4 and 5 GINA Report 2017. www. ginasthma. org © Global Initiative for Asthma

Investigação em pacientes com Asma Grave § Confirme o diagnóstico de asma. ü Considere diagnóstico alternativo ou sintomas devido a outras causas, e. g. disfunção de prega vocal, DPOC, infecções respiratórias de repetição, etc. § Investigue e trate as Comorbidades: ü Rinossinusite/Polipose nasal, obesidade, GERD, sd apnéia do sono, distúrbios psicológicos/psiquiátricos, ABPA… § Checar a técnica inalatória e aderência às medicações. § Investigar exposição ambiental/ocupacional persistente GINA Report 2017. www. ginasthma. org

§ Asma grave requer tratamento com altas doses de CI mais um segundo e terceiro medicamentos controladores no anterior (Etapa 4) ou em uso de CO por mais de 50% do anterior e mesmo assim, a asma permanece descontrolada (Etapa 5). § Apesar das opções terapêuticas disponíveis, 5 a 10% dos pacientes permanecem com a asma mal controlada. § Esses pacientes consomem 50% dos custos com asma. ERJ 2014

Manejo da asma nas Etapas 4 e 5 Etapa 4 Opção de escolha Dose mod/alta CI/LABA Tratamento adicional Tiotrópio Anti-Ig. E Mepolizumabe Reslizumabe Tiotrópio Outras opções Dose alta CI + LTRA (ou + teofilina) Dose baixa de CO GINA Report 2017. www. ginasthma. org

Como manejar a Asma Grave § Otimize a dose de CI/LABA: ü Resistência completa ao corticóide é rara. ü Considere um curso de CO. § Adicione tratamento sem fenotipar: ü Teofilina ou antileucotrieno. ü Tiotrópio – em pacientes > 12 anos com história de exacerbação (no Brasil aprovad para ≥ 18 anos de idade). § Tratamento guiado por Fenótipo: ü Escarro induzido reduz o risco de exacerbação e/ou a dose de esteróide. ü Asma grave eosinofílica alérgica: adicionar anti-Ig. E (Omalizumabe). ü Asma grave eosinofílica não alérgica: adicionar Mepolizumabe ou Reslizumabe. § Intervenções não farmacológicas: ü Broncotermoplastia para pacientes selecionados. GINA Report 2017. www. ginasthma. org

“Clinical trial of low-dose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma” 489 pacientes com asma 74– 79% com CI FEV 1 78– 80% • • mg • + Teofilina 300 mg + Montelucaste 10 Episódios de Excerbação p = ns [n] + Placebo 24 semanas Exacerbações Teofilina Montelucaste Placebo American Lung Association Research Centers. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175: 235– 242.

Programa Uni. Tin. A NOME Descrição Primo. Tin. A-asthma® (205. 416/417) Eficácia e segurança a longo prazo ( 48 semanas ), de tiotrópio como add-on ao tratamento de manutenção habitual em pacientes adultos com asma persistente grave; publicado no New England Journal of Medicine em 27 de setembro de 2012. Mezzo. Tin. A-asthma™ (205. 418/419) Eficácia e segurança a longo prazo (24 semanas) de tiotrópio + CI vs Salmeterol + CI em pacientes adultos com asma persistente moderada. Grazia. Tin. A-asthma™ (205. 442) Estudo de 12 semanas para investigar a eficácia e a segurança de duas doses de tiotrópio em comparação com placebo como add -on para CI em pacientes adultos com idade entre 18 -75 anos com asma persistente leve. Ruba. Tin. A-asthma™ (205. 444) Eficácia e segurança a longo prazo (48 semanas), de Tiotrópio vs. Placebo como add-on ao CI em adolescentes de 12 -17 anos com asma persistente moderada. Cano. Tin. A™ (205. 445) Eficácia e segurança a longo prazo (48 semanas) de tiotrópio em comparação com o placebo como add-on para tratamento de manutençao em crianças de 6 -11 anos com asma persistente moderada. Viva. Tin. A™ (205. 446) Eficácia e segurança em 12 semanas de tiotrópio em comparação com o placebo como add-on para tratamento de manutenção em crianças de 6 -11 anos com asma grave. Pensie. Tin. A™ (205. 456) Eficácia e segurança em 12 semanas de tiotrópio em comparação com o placebo como add-on para tratamento de manutenção em adolescentes de 12 -17 anos com asma grave. Estudo de registro japones (205. 464) Avaliação de segurança a longo prazo ( 52 semanas ) da segurança de 2 doses de tiotrópio vs placebo como add-on para CIs em pacientes adultos com asma persistente moderada a grave.

Tratamento Farmacológico por Etapas Primo. Tin. A Grazia. Tin. A Mezzo. Tin. A Etapa 5 Etapa 4 Opção de escolha Etapa 2 Etapa 1 Dose baixa de CI Outras opções Resgate Inibidores de leucotrieno ou teofilinas* Considerar dose baixa de CIs SABA conforme necessidade (SABA) Etapa 3 Dose baixa CI/LABA* Dose mod/alta CI Dose baixa de CI +LTRA (ou+ teofilina*) Tratamento add-on Dose Mod/alta CI/LABA Tiotrópio Dose alta CI + LTRA (ou`+ teofilina*) Tiotrópio Anti-Ig. E Dose baixa de CO SABA conforme necessidade ou baixa dose CI/formoterol** *para criancas de 6 -11 years, teofilina não é recomendada e a escolha na Etapa 3 é dose moderada de CI **para pacientes com BDP/formoterol ou BUD/formoterol terapia de manutencao e resgate # Tiotropio Respimat indicado como rtratamento adicional para pacientes com histórico de exacerbação e não indicado para pacientes com <18 years. GINA 2015, Box 3 -5, Steps 4 and 5 GINA Report 2017. www. ginasthma. org © Global Initiative for Asthma

Adição de Tiotrópio na Asma Grave (Primo. Tina) 117 centros, 5 continentes, N = 912 Todos pctes usavam CI (≥ 800μg budesonida) + LABA Placebo Tiotropium Respimat® 5µg 1 x/dia Visita 0 Visita 1 (screening) Visita 2 (randomization) -4 Visitas 3 e 4 Visitas 5 -8 Visita 9 (final do tratmento) Visita 10 48 52 0 4 -semanas screening 48 -semanas Período de tratamento 4 -semanas seguimento 3 desfechos co-primários : FEV 1 (0 -3 h) depois de 24 semanas FEV 1 de vale depois de 24 semanas Tempo até a 1 a Exacerbação Grave (análise após as 48 semanas) Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Primo. Tina - Desfechos Primários: §Pico VEF 1 (0– 3 horas) na 24ª semana, ambos estudos §Vale VEF 1 na 24ª semana, ambos estudos §Tempo até a primeira exacerbação grave, análise combinada Secundários: §Controle Asma (ACQ) §Qualidade de vida (AQLQ) §Sintomas, PFE, uso de β 2, segurança Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Desfechos co-primários VEF 1 pico e VEF 1 de vale na 24ª semana (Estudo 2) Linha de base, ml Variação ajustada (média) (SE), ml Diferença do placebo Média ajustada (SE), ml 95% CI, ml p 154 (32) 91, 217 <0. 0001 111 (30) 53, 169 <0. 001 VEF 1 pico (0 -3 h) Tiotrópio Respimat® (n=205) Placebo Respimat® 401 (25) 1628 248 (24) (n=218) VEF 1 vale Tiotrópio Respimat® (n=204) Placebo Respimat® (n=218) 155 (23) 1628 44 (22) Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Exacerbações Severas Exacerbação Severa (%) HR=0. 79; Redução do Risco de 21% (p=0, 03) 50 (prolongou em 56 dias o tempo 1ª exacerbação) 40 NNT: 15 30 Tiotrópio Respimat® 20 10 Adição de Tiotrópio ao CI + LABA 0 0 25 50 75 100 125 Patientes Placebo Tiotrópio Respimat® Placebo 454 453 435 430 412 409 388 401 379 367 389 356 378 175 150 200 Time (dias) 339 363 332 353 319 348 225 303 339 250 290 331 300 325 308 298 275 282 319 272 Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Desfechos 2ários: AQLQ e ACQ na semana 48 Adição de Tiotrópio ao CI + LABA *P<0. 05; **P<0. 01; ***P<0. 0001 Estudo 2 AQLQ 5. 2 ** 5. 1 ** ACQ 2. 5 * * Estudo 2 * 2. 4 5. 0 2. 3 4. 9 4. 8 2. 2 4. 7 2. 1 * ** 4. 6 * ** 2. 0 4. 5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semana Tiotrópio Respimat® *** 1. 9 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semana Placebo Respimat® Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Episódios de piora da Asma HR=0. 69; Redução de Risco de 31% (p<0. 001) Pacientes com pelo menos Episódio de piora da asma (%) Tiotrópio Respimat®, n=226 (49. 9%); Placebo Respimat®, n=287 (63. 2%) 100 Tiotrópio Respimat® 315 dias; Placebo 181 dias (média) 90 80 Placebo Respimat® Redução nas exacerbações 70 60 graves e nos episódios de piora da 50 asma foram independente 40 das 30 características de base 20 Adição de Tiotrópio ao CI + LABA 10 0 0 Pacientes sob risco 454 Placebo Tiotrópio Respimat® 453 25 50 75 100 125 150 175 200 207 190 225 250 275 300 325 212 203 Dias 393 396 345 357 302 339 280 250 323 236 306 219 290 272 263 180 251 163 241 154 227 146 Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Em pacientes com Asma não controlada no Step 4… Ø A adição de Tiotrópio Respimat® ao CI + LABA: § Melhora da função pulmonar. § Melhora o controle e a qualidade de vida (ACQ, AQLQ). § Reduz o risco de exacerbações leves, moderadas e graves. § Segurança similar ao placebo. Kerstjens et al. NEJM 2012; 367: 1198 -1207.

Sintomas SINTOMAS DISCORDANTES Fenótipos da Asma SINTOMAS PRECOCES PREDOMINANTES Início precoce, atópico Não-eosinofílico, IMC normal expressão de muitos sintomas OBESA NÃO EOSINOFÍLICA Início tardio, maioria em mulheres Expressão muitos sintomas Inflamação neutrofílica da via aérea ASMA BENIGNA Coorte mista de meia idade. Inflamação e sintomas bem controlados. Prognóstico benigno Medir a inflamação permite a redução do CI E D ção ICA CE n P u Ó f O AT REC e dis ntes A P M o da AS ÍCIO açã ncor IN nflam s co i a as, aére m to as Sin as vi d primary care (N=184) secondary care (N=187) DOENÇA CONCORDANTE Abordagem baseada nos sintomas para titulação da terapia pode ser o suficiente Medir a inflamação e ajustar a dose de CI pode reduzir a frequência de exacerbação INFLAMAÇÃO PREDOMINANTE Início tardio Maior proporção de homens, poucos sintomas, rinite e pólipos nasais, sensib. à aspirina Inflamação eosinofílica/exacerbações INFLAMAÇÃO DISCORDANTE Haldar et al Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 218 -24.

Ciência básica: Fenótipos e Endótipos Polosa & Casale. Drug Discovery Today 2012; 17: 591 -599

Na Asma Grave o tratamento deve ser personalizado Dunn RM Clin Pharmacol Ther 2015 -97

Biológicos para Asma Grave Alvo Molécula Status Ig. E Omalizumabe mercado TNF-α Infleximabe Fase II Golimumabe Fase III Mepolizumabe mercado Reslizumabe mercado IL-5 Rα Benralizumabe Terminou Fase III IL-4 Pascolizumabe Fase II IL-4 Rα (IL-4 / IL-13) Dipulizumabe AMG 317 Pitrakinra Fase III IL-17 Sekukinumabe Fase I / II IL-13 Lebrikizumabe Fase III Tralokizumabe Fase II Anrukinzumabe Fase II GSK 679586 Fase I IL-5 Hannah H Walford et al. J Asthma Allergy 2014; 7: 53– 65.

Asma Alérgica

Anti-Ig. E (Omalizumabe) - Indicações § Asma não controlada há mais de 6 meses na Etapa 4 de tratamento da Asma (Etapa 5 da GINA). § Sem fatores descontroladores da Asma. § História clínica ou laboratorial sugestiva de componente alérgico. § Idade acima de 6 anos. § Ig. E sérica entre 30 e 1500 UI/m. L.

Omalizumabe – Redução das Exacerbações Normansell Ret al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13; 1: CD 003559.

Omalizumabe – Redução das Hospitalizações Normansell Ret al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13; 1: CD 003559.

Asma Eosinofílica não Alérgica

Asma Neutrofílica Azitromicina

Tratamento da Asma Grave guiado por Fenótipo/Endótipo CI + LABA + Tiotrópio + … Anti-IL 5 Rα Anti-IL 5 Anti-IL 4 Anti-IL 13 Macrolídeos Anti-Ig. E Redução de peso Bronco Termoplastia Modified from Wenzel SE, Nature Med 2012

Conclusões § Na vida real o controle da asma é inadequado e aderência é baixa. § A identificação e manejo precoce das comorbidades é importante para o controle e prevenção de risco futuro na asma. § O tiotrópio é a melhor opção para associarmos ao CI + LABA nos pacientes não controlados na Etapa 4, pois, melhora a função pulmonar, os sintomas, a qualidade de vida e reduz o risco de exacerbação. § Os pacientes não controlados com CI + LABA + tiotrópio (Etapa 5), o tratamento deve individualizado e guiado por Fenótipos/Endótipos.

“Opções terapêuticas no tratamento da Asma” OBRIGADO educancado@uol. com. br