ONKOLOGIA BIOLOGIA CHOROBY NOWOTWOROWEJ CHOROBA NOWOTWOROWA W pewnym

ONKOLOGIA BIOLOGIA CHOROBY NOWOTWOROWEJ

CHOROBA NOWOTWOROWA W pewnym sensie choroba nie istnieje, dopóki tego między sobą nie uzgodnimy – poprzez to, że dostrzeżemy ją i nazwiemy, i będziemy na nią reagować. Charles E. Rosenberg

ONKOGENEZA karkinos (gr. ) – krab, rak (Hipokrates V/IV w. p. n. e. ) onkos (gr. ) – masa, ciężar neoplasia (gr. ) – nowy twór cancer (łac. ) – krab

ONKOGENEZA Teoria czterech humorów (Hipokrates V/IV w. p. n. e. )

ONKOGENEZA melas chole (gr. ) - czarna żółć (Galen II w. n. e. ) Rak pochodzi z czarnej żółci bez wyrzutu, a jeżeli humor ten jest szczególnie gęsty, powoduje owrzodzenie. (Thomas Gale XVII w. )

ONKOGENEZA Źródło raka: Zła żółć. . . Złe nawyki. Źli szefowie. Złe geny. (Mel Greaves, 2000)

ONKOGENEZA Teoria komórkowa – wszystkie organizmy żywe zbudowane są z komórek, a wzrost i rozmnażanie wynikają z przemian zachodzących w komórkach. Schleiden i Schwann, 1838 -9

ONKOGENEZA Rak jako niekontrolowane namnażanie się komórek, jakby kierowały się własną wolą życia. Virchow, XIX w.

ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREK Inicjacja – pojawia się pojedyncza mutacja.

MUTACJE Nowotwór zazwyczaj wywodzi się z pojedynczej zmutowanej komórki. Mutacje mogą być 1. wrodzone (10 -15%) 2. nabyte - wywołane przez czynniki szkodliwe lub będące dziełem przypadku (85 -90%)

NAJCZĘSTSZE RODZAJE MUTACJI 1. 2. 3. 4. Tranzycja Insercja Delecja Translokacja

ONKOGENEZA Nabyte uszkodzenia DNA dzieli się na: • Uszkodzenia endogenne, spowodowane m. in. przez działanie reaktywnych form tlenu powstających w prawidłowych procesach metabolicznych komórki. • Uszkodzenia egzogenne, spowodowane przez takie czynniki, jak: – promieniowanie ultrafioletowe (λ=200 -300 nm) – promieniowanie elektromagnetyczne (X i ) – działanie wysokiej temperatury; – niektóre wirusy – toksyny roślinne – mutageny (zwłaszcza związki aromatyczne) – leczenie: radioterapia i chemioterapia

ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREK Promocja – rozwój klonu komórkowego w mechanizmie zaburzeń ekspresji genów.

TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Hiperplazja – zwiększona liczba komórek, których struktura, budowa, ułożenie, zróżnicowanie różnią się od normy

TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Dysplazja – zwiększona liczba komórek o zaburzonej strukturze i ułożeniu Carcinoma in situ – niekontrolowany wzrost liczby nieprawidłowych komórek, które wciąż jednak pozostają w miejscu swego pierwotnego położenia (nie naciekają błony podstawnej)

TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA Progresja – pojawianie się kolejnych zaburzeń molekularnych, powstają klony zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów.

ONKOGENEZA

ONKOGENEZA Za proces transformacji nowotworowej komórki są odpowiedzialne trzy grupy genów: • onkogeny (mutacja powoduje ich aktywację) – pedał gazu się zaciął, ciągle wciśnięty! • geny supresorowe (mutacja powoduje ich deaktywację) hamulce przestały działać! • geny stabilizujące (geny opiekuńcze - naprawa DNA - mutacja powoduje niestabilność genetyczną) mechanik nic nie warty!

ONKOGENEZA proto-onkogeny – pobudzają prawidłowy wzrost komórek i ich podziały, mutacja proto-onkogenów przekształca je w onkogeny, które prowokują nieprawidłowe/nadmierne podziały komórki anty-onkogeny – hamują podziały komórek, mutacja anty-onkogenów powoduję utratę tej funkcji, co skutkuje aktywacją podziałów komórki

PROTO-ONKOGENY • Kodują białka, które odpowiadają za proliferację, różnicowanie hamowanie apoptozy: - czynniki transkrypcyjne, czynniki kontrolujące replikację DNA, receptory i ich ligandy (czynniki wzrostowe), elementy wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, regulatory cyklu komórkowego • Geny dominujące

ONKOGENY Powodują • nadmierną aktywację białek biorących udział w szlaku aktywującym podziały komórkowe • nadekspresję czynnika wzrostu stymulującego kolejne komórki do podziałów • powstawanie nieprawidłowych receptorów przekazujących sygnały do wnętrza komórki mimo braku np. czynnika wzrostu

GENY SUPRESOROWE – ANTY-ONKOGENY Ich białkowe produkty działają hamująco w procesie proliferacji, regulują cykl komórkowy, różnicowanie się komórek, odpowiadają za stabilność genetyczną (geny mutatorowe: usuwanie źle sparowanych zasad). • Geny recesywne - do inaktywacji konieczna jest utrata funkcji obu kopii genu • Mutacje inaktywujące powodują nadmierną proliferację.

GENY SUPRESOROWE – p 53 • Białko p 53 w prawidłowych warunkach jest nieaktywne dzięki oddziaływaniu z białkiem MDM 2. • W przypadku uszkodzenia DNA wymagającego naprawy p 53 oddysocjowuje od MDM 2 (i staje się aktywne dzięki fosforylacji poprzez kinazy aktywowane wskutek uszkodzenia DNA): – Zahamowanie cyklu komórkowego (indukcja transkrypcji genu p 21, którego produkt hamuje aktywność kompleksu cykliny fazy S z kinazą) – Indukcja apoptozy • Przy mutacji genu p 53 komórka nowotworowa może proliferować pomimo uszkodzeń w DNA

GENY SUPRESOROWE – p 53 Zespół Li-Fraumeni Występowanie wielu nowotworów, m. in. : mięsaków, raka piersi, białaczek, raka kory nadnerczy, guzów mózgu U 50% osób, które odziedziczyły gen, choroba nowotworowa ujawnia się przed 40. rokiem życia Nowotwory sporadyczne W > 50% spotyka się mutacje genu p 53

GENY SUPRESOROWE – APC Polipowatość rodzinna 1% raków jelita grubego Dziedziczenie autosomalne dominujące Prawie 100% penetracja Pacjenci rozwijają tysiące polipów (2 -ga i 3 -cia dekada życia) Średnia wieku zachorowania na raka j. grubego 39 lat Przed 45 r. ż. 90% zachoruje na raka j. grubego

ONKOGENEZA Uszkodzenie DNA na skutek procesów metabolicznych wewnątrz komórki i czynników środowiskowych, występuje z szacowaną częstością od 1 000 do 1 000 pojedynczych uszkodzeń cząsteczek DNA na komórkę każdego dnia.

ONKOGENEZA • Aby komórka prawidłowa zmieniła się w komórkę nowotworową potrzebna jest akumulacja wielu mutacji. • Duże znaczenie ma mutacja w genach odpowiedzialnych za proliferację komórki.

KONTROLA PROLIFERACJI 1. System reperacji DNA 2. Apoptoza 3. Ograniczona liczba podziałów komórki

APOPTOZA Apoptoza eliminuje uszkodzone komórki (bo komórki uszkodzone są podatne na mutacje) - rola p 53

APOPTOZA Produkt genu p 53 (białko p 53) jest nieaktywne w wielu nowotworach. Skutkuje to tym, że komórki nowotworowe nie umierają, mimo że są nieprawidłowe i powinny ulec apoptozie. Komórki nowotworowe są oporne na apoptozę.

OGRANICZONA LICZBA PODZIAŁÓW KOMÓRKI Wszystkie komórki mogą dzielić się zaprogramowaną ilość razy. Uwarunkowane jest to obecnością telomerów na końcach chromosomów. Za każdym razem, kiedy komórka dzieli się telomery skracają się.

OGRANICZONA LICZBA PODZIAŁÓW KOMÓRKI Większość komórek umiera z chwilą osiągnięcia wieku określanego tzw. limitem Hayflicka. Część komórek (mniej więcej jedna na 3 mln) zaczyna wytwarzać telomerazę - enzym przeznaczony do rekonstrukcji telomerów, komórka może dzielić się w sposób nieograniczony i staje się komórką nowotworową.

ANGIOGENEZA W początkowych fazach procesu nowotworowego guzy zbudowane są ze skupisk komórek nieprzekraczających 1 – 2 mm 3 i pozbawionych naczyń krwionośnych. Substancje odżywcze, czynniki wzrostu oraz tlen dostarczane są głównie w wyniku dyfuzji. W takim stanie nowotwór może pozostawać przez długi czas. Dalszy rozwój guza wiąże się z wykształceniem nowych naczyń krwionośnych umożliwiających wzrost, naciekanie tkanek oraz powstawanie przerzutów.

ONKOGENEZA • Nowotworzenie wiąże się z zaburzeniami genetycznymi. • Za powstawanie nowotworu odpowiedzialne są zarówno dziedziczne jak i somatyczne zaburzenia genetyczne. • Nowotwór pochodzi z jednej zmutowanej komórki. • Progresja ze zdrowej komórki do inwazyjnego nowotworu zajmuje zazwyczaj około 5 -20 lat.

CECHY KOMÓRKI NOWOTWOROWEJ • niekontrolowany wzrost • samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu (proliferacji) • ignorowanie sygnałów hamowania proliferacji • unikanie apoptozy - samobójstwa komórki • stymulowanie angiogenezy • zdolność do inwazji tkanek i przerzutowania • nieograniczony potencjał replikacyjny – nieśmiertelność

ONKOGENEZA Ryzyko zachorowania na raka jest modyfikowane przez cechy wrodzone, styl życia i środowisko, jest też kwestią przypadku/szczęścia. .

ONKOLOGIA STRATEGIE ZAPOBIEGANIA ZACHOROWANIOM I ZMNIEJSZANIA ŚMIERTELNOŚCI Z POWODU NOWOTWORÓW

ŚWIAT 2012 14. 1 million nowych zachorowań 23. 6 milionów przewidywane w 2030 8. 2 million zgonów z powodu nowotworów 8. 8 milionów w 2014

CO TO JEST WYLECZENIE W ONKOLOGII? • Przeżycie 5 lat bez objawów choroby (większość niepowodzeń występuje w tym okresie). • W przypadku raka piersi, nerki, ziarnicy o wyleczeniu możemy mówić po 15 -20 latach bez objawów choroby. • W przypadku raka płuca i innych nowotworów tytoniozależnych – już po 2 latach istnieje większe ryzyko rozwoju drugiego nowotworu niż wznowy pierwotnego nowotworu.

WYLECZENIE W ONKOLOGII różne nowowtwory - różne rokowania • Dobrze rokujące, szansa wyleczenia >50% • Źle rokujące, szansa wyleczenia <30% • Grupa pośrednia, 30 -50% szans na wyleczenie

ZACHOROWALNOŚĆ I UMIERALNOŚĆ - MĘŻCZYŹNI

ZACHOROWALNOŚĆ I UMIERALNOŚĆ - KOBIETY

TRENDY ZACHOROWALNOŚCI W POLSCE

TRENDY ZACHOROWALNOŚCI W POLSCE 70% zachorowań u mężczyzn 60% zachorowań u kobiet występuje po 60 roku życia

5 -LETNIE PRZEŻYCIA W POLSCE

UMIERALNOŚĆ Z POWODU NOWOTWORÓW W POLSCE

UMIERALNOŚĆ W POLSCE i W EUROPIE Mężczyźni Kobiety EU EU PL PL

TRENDY UMIERALNOŚCI W POLSCE

PRZYCZYNY NISKIEJ WYLECZALNOŚCI NOWOTWORÓW W POLSCE 1. Niska świadomość onkologiczna społeczeństwa: - nieznajomość podstawowych objawów choroby nowotworowej - niska zgłaszalność na badania przesiewowe - unikanie wizyty u lekarza w sytuacji wystąpienia objawów sugerujących nowotwór - rozpowszechnienie przesądów („rak jest nieuleczalny”, „guza nie wolno ruszać”), - tolerowanie „uzdrowicieli”

PRZYCZYNY NISKIEJ WYLECZALNOŚCI NOWOTWORÓW W POLSCE 2. Brak czujności onkologicznej prowadzący do opóźnienia rozpoznania 3. Nieznajomość standardów leczenia onkologicznego i taktyki skojarzonego leczenia nowotworów 4. Podejmowanie złych decyzji terapeutycznych 5. Podejmowanie leczenia nowotworów poza wielospecjalistycznymi ośrodkami onkologicznymi

STRATEGIE ROZPOZNAWANIA I LECZENIA NOWOTWORÓW Im wcześniej rozpoznamy chorobę nowotworową i wdrożymy odpowiednią terapię, tym wyższe są szanse wyleczenia. Wczesne rozpoznanie pozwala na zastosowanie mniej agresywnego leczenia – operacji mniej okaleczających oraz uzasadnione odstąpienie od terapii uzupełniającej (napromieniania i/lub chemioterapii) i w konsekwencji uniknięcie związanych z nią działań niepożądanych.

ONKOLOGIA STRATEGIE ZAPOBIEGANIA ZACHOROWANIOM I ZMNIEJSZANIA ŚMIERTELNOŚCI Z POWODU NOWOTWORÓW

PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW Profilaktyka wtórna (wczesne wykrywanie) daje większe szanse na wyleczenie nowotworów, ma na celu zmniejszenie umieralności. 1. Czujność onkologiczna 2. Badania przesiewowe

PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW 1. Czujność onkologiczna Znajomość i wyszukiwanie objawów chorób nowotworowych i natychmiastowa diagnostyka.

PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW CZUJNOŚĆ ONKOLOGICZNA • • • Trudności w połykaniu Uczucie pełności w nadbrzuszu, zgaga, odbijanie Zaburzenia rytmu wypróżnień Krew w stolcu / smoliste stolce Krwiomocz Kłopoty z oddawaniem moczu Krwioplucie Długotrwała chrypka (ponad 3 tygodnie) Uporczywy kaszel Nieprawidłowe krwawienie lub wydzielina z dróg rodnych

PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW CZUJNOŚĆ ONKOLOGICZNA • • • Przewlekłe osłabienie Utrata masy ciała Anemia Utrzymująca się gorączka Poty

PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW BADANIA PRZESIEWOWE 2. Badania przesiewowe Cel badań przesiewowych: zmniejszenie umieralności na nowotwory złośliwe. Dotyczą: tej części populacji, w której występuje największe ryzyko zachorowania na konkretną chorobę nowotworową.

BADANIA PRZESIEWOWE Nie ustalają ostatecznego rozpoznania. Konieczność podjęcia dalszych badań w celu potwierdzenia bądź wykluczenia choroby. Powinny dotyczyć nowotworów, dla których istnieją skuteczne metody leczenia.

WARUNKI SKUTECZNOŚCI BADAŃ PRZESIEWOWYCH - dotyczą nowotworów stanowiących poważny problem epidemiologiczny - są znane skuteczne metody leczenia - zastosowanie testu umożliwiającego wykrycie choroby we wczesnym stadium; - proste; tanie; - powtarzalne; - akceptowalne społecznie; - wysoka czułość (zdolność testu do wykrycia choroby); - wysoka swoistość (zdolność testu do identyfikacji osób zdrowych)

BADANIA PRZESIEWOWE Wg Europe Against Cancer Skrining uzasadniony: - Rak szyjki macicy – cytologia (30 -60 r. ż. ) - Rak piersi – mammografia (50 -69 r. ż. ) - Rak jelita grubego – stolec na krew utajoną (50 -74 r. ż. )

BADANIA PRZESIWEOWE W POLSCE Rak szyjki macicy – cytologia Rak piersi – mammografia Rak jelita grubego – kolonoskopia

RAK SZYJKI MACICY - CYTOLOGIA Badanie cytologiczne wymazów z ujścia zewnętrznego szyjki macicy. od 25 do 59 r. ż. co 3 lata

Populacyjny Program Profilaktyki i Wczesnego Wykrywania Raka Szyjki Macicy 2014 Objęto 677 128 kobiet u ok. 50 kobiet stwierdzono raka szyjki macicy, u ok. 800 kobiet po weryfikacji wyników nieprawidłowych rozpoznano śródnadbłonkową neoplazję szyjki macicy Wydatki: 27 275 618 zł

RAK PIERSI - MAMMOGRAFIA od 50 do 69 r. ż. co 2 lata.

Populacyjny Program Profilaktyki i Wczesnego Wykrywania Raka Piersi 2014 Badaniem objęto 964 901 kobiet u 1500 kobiet stwierdzono raka piersi Wydatki: 81 623 562 zł

RAK PIERSI - MAMMOGRAFIA Badanie przesiewowe za pomocą mammografii najprawdopodobniej zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka piersi o około 15%, co odpowiada potrzebie udziału w badaniu przesiewowym 2000 kobiet przez 10 lat, aby jednej kobiecie można było uratować życie.

RAK JELITA GRUBEGO - KOLONOSKOPIA Dotyczy osób w wieku 50 -65 lat, w wieku 40 -65 lat, które miały w rodzinie przynajmniej jednego krewnego pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) z rakiem jelita grubego, w wieku 25 -65 lat pochodzących z rodziny potwierdzonym obciążeniem genetycznym Raz na 10 lat

Programu Badań Przesiewowych dla wczesnego wykrywania raka jelita grubego 2012 Wykonano 30 640 badań kolonoskopowych u ok. 13 000 pacjentów stwierdzono obecność polipó u ok. 300 pacjentów wykryto raka jelita grubego. Wydatki 2008: 14 mln zł.

BADANIA PRZESIEWOWE Wg Europe Against Cancer Skrining weryfikowany: - Rak gruczołu krokowego – PSA Rak żołądka – Helicobacter pylori, RTG i endoskopia Rak jajnika – CA 125, USG dopochwowe Rak płuca – PET

PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW Profilaktyka pierwotna (zapobieganie) jest najważniejszym czynnikiem mogącym zmniejszyć liczbę zachorowań i zgonów na nowotwory. 1. Propagowanie zdrowego trybu życia 2. Eliminowanie czynników ryzyka 3. Szczepienia

ROZPOZNANIE I STOPNIOWANIE NOWOTWORÓW

ROZPOZNANIE NOWOTWORU • • Badanie podmiotowe Badanie przedmiotowe Badania obrazowe (np. RTG, TK, NMR, mammografia) Badania czynnościowe (np. PET, scyntygrafia) Badania endoskopowe (np. kolonoskopia, bronchoskopia) Markery nowotworowe (PSA) Badanie histopatologiczne

BADANIE HISTOPATOLOGICZNE • Niezbędne do rozpoczęcia leczenia nowotworu. • Obraz mikroskopowy komórek guza pozwala w pewnym stopniu przewidzieć stopień jego złośliwości oraz założyć rokowanie i przewidzieć skuteczność leczenia.

MARKERY NOWOTWOROWE Substancje, których produkcja w nowotworze jest wyższa od poziomu produkcji w komórce prawidłowej.

OGRANICZENIA STOSOWANIA MARKERÓW - brak uniwersalnego markera (obecność nowotworu vs brak nowotworu) - płynne pojęcie normy - oznaczanie markerów nie ma zastosowania w ramach badań przesiewowych

MARKERY NOWOTWOROWE CEA Ca 19 -9 Ca 125 PSA AFP β HCG jelito grube trzustka jajnik prostata wątroba, jądro łożysko, jądro

STOPNIOWANIE NOWOTWORU - - CEL określenie rokowania - stopień zaawansowania jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych wybór odpowiednich metod leczenia wymiana informacji miedzy ośrodkami organizacja wieloośrodkowych badań klinicznych.

STOPNIOWANIE NOWOTWORU STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI SYSTEM TNM STOPNIE KLINICZNEGO ZAAWANSOWANIA

STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI Cecha G – oparta o cechy histopatologiczne 1 -3 (4)

System TNM Najbardziej rozpowszechniony sposób oceny stopnia zaawansowania (ale np. rak jelita grubego, rak szyjki macicy, nowotwory mózgu i rdzenia kręgowego oraz szpiku kostnego - inne systemy) Oparty na: - ocenie wielkości guza (T-tumor) - ocenie wielkości rozprzestrzenienia procesu w regionalnych węzłach chłonnych (N-nodulus) - obecności lub nie przerzutów odległych (M-metastases)

System TNM Pierre Denoix Idea: 1943 -1952 Wersja I – 1977 Wersja VIII - 2017

STOPNIE ZAAWANSOWANIA - RAK PIERSI

OKREŚLENIE RADYKALNŚCI ZABIEGU R 0 - resekcja mikroskopowo radykalna R 1 - resekcja makroskopowo radykalna, nowotwór w linii cięcia w badaniu mikroskopowym R 2 - resekcja makroskopowo nieradykalna

STRATEGIA LECZENIA NOWOTWORÓW

BADANIE HISTOPATOLOGICZNE • Niezbędne do rozpoczęcia leczenia nowotworu. • Obraz mikroskopowy komórek guza pozwala w pewnym stopniu przewidzieć stopień jego złośliwości oraz założyć rokowanie i przewidzieć skuteczność leczenia.

STOPNIOWANIE NOWOTWORU STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI SYSTEM TNM STOPNIE KLINICZNEGO ZAAWANSOWANIA

STRATEGIA LECZENIA NOWOTWORÓW Nowotwór jest zbiorem komórek, które nie podlegają właściwym dla organizmu mechanizmom regulacyjnym; osiągnąwszy nieśmiertelność, dzielą się w sposób pozbawiony kontroli. Leczenie nowotworu musi polegać na niszczeniu komórek nowotworowych.

LECZENIE W ONKOLOGII 1. Leczenie radykalne 2. Leczenie paliatywne 3. Najlepsze leczenie objawowe (BSC-best supportive care)

LECZENIE RADYKALNE • Celem leczenia jest wyleczenie chorego • Stosuje się maksymalne tolerowane dawki radioterapii/chemioterapii lub leczenie skojarzone • Leczenie jest uciążliwe i obarczone licznymi powikłaniami

LECZENIE PALIATYWNE • Szanse na wyleczenie choroby są minimalne • Celem leczenia jest przede wszystkim poprawa jakości życia – zmniejszenie bólu, duszności, itp. • Celem może być wydłużenie życia lub czasu do progresji choroby • Leczenie powinny być jak najmniej uciążliwe

LECZENIE W ONKOLOGII wyleczenie z choroby nowotorowej lub • istotne przedłużenie życia lub • wydłużenie czasu do progresji choroby lub • poprawa jakości życia •

LECZENIE W ONKOLOGII Nieetyczne jest stosowanie leczenia onkologicznego (chemioterapii lub radioterapii) w sytuacjach beznadziejnych pod wpływem nacisku chorego/rodziny/innego lekarza lub “z litości”.

LECZENIE W ONKOLOGII 1. Leczenie miejscowe • Leczenie operacyjne • Radioterapia 2. Leczenie systemowe • Chemioterapia • Hormonoterapia • Leczenie celowane: - terapie biologiczne - immunoterapia

LECZENIE W ONKOLOGII Leczenie skojarzone

LECZENIE SKOJARZONE Wybór sposobu kojarzenia metod zależy od: • rodzaju nowotworu, • lokalizacji nowotworu, • stopnia zaawansowania, • stopnia złośliwości • czynników prognostycznych, • czynników związanych z pacjentem

CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE i PREDYKCYJNE Czynniki prognostyczne - mówią o rokowaniu. Czynniki predykcyjne - przewidują odpowiedź na leczenie.

LECZENIE SKOJARZONE Metody i kolejność stosowane w określonym przypadku są określone przez standard postępowania onkologicznego. W terapii większości guzów litych, w niskich stopniach zaawansowania postępowaniem z wyboru jest zabieg chirurgiczny. Stosowanie uzupełniających metod terapeutycznych zależy przede wszystkim od analizy czynników rokowniczych. Niektóre nowotwory można wyleczyć napromienianiem.

LECZENIE Z WYBORU Leczenie uznane za najskuteczniejsze dla danej choroby w określonym stopniu zaawansowania. Leczenie ujęte w standardzie postępowania jako najbardziej optymalne.

LECZENIE Z WYBORU EBM Dane z badań klinicznych

LECZENIE Z WYBORU Poziomy wiarygodności dowodów

LECZENIE Z WYBORU Klasy zaleceń I II IIa IIb III istnieją dowody naukowe i/lub powszechne przekonanie, że dana procedura lub sposób leczenia są korzystne, przydatne i skuteczne dane z badań naukowych są niejednoznaczne i/lub istnieją rozbieżne opinie dotyczące przydatności/skuteczności określonego sposobu leczenia lub procedury większość dowodów/opinii potwierdza skuteczność/przydatność metody przydatność/skuteczność nie została wystarczająco potwierdzona w badaniach lub opiniach istnieją dowody naukowe lub panuje powszechne przekonanie, że dany sposób leczenia lub procedura nie są przydatne/skuteczne, a w niektórych przypadkach mogą być szkodliwe

ZALECENIA National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 27 centrów onkologicznych w USA, większość założonych przez National Cancer Institute.

ZALECENIA

ZALECENIA

ZALECENIA

ZALECENIA

ZALECENIA

ZALECENIA

ZALECENIA

CZYNNIKI DECYDUJĄCE O WYBORZE STRATEGII LECZENIA ZWIĄZANE Z PACJENTEM 1. stan ogólny chorego (skale WHO, ECOG, Karnofsky)

SKALA SPRAWNOŚCI WHO/ZUBRODA/ECOG Stopień sprawności Opis 0 bez obecności objawów choroby, sprawność prawidłowa, pełna aktywność, zdolność do samodzielnego wykonywania wszystkich czynności i pracy 1 obecność objawów choroby, zdolność do wykonywania czynności codziennych i lekkiej pracy, nie ma konieczności przebywania w łóżku w ciągu dnia 2 obecność objawów choroby, znacznie ograniczona aktywność, zdolność do wykonywania czynności codziennych, brak zdolności do wykonywania pracy, konieczność przebywania w łóżku mniej niż 50% dnia 3 ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, konieczność spędzania w łóżku ponad połowy dnia 4 konieczność opieki osoby drugiej, stałe przebywanie w łóżku 5 zgon

SKALA SPRAWNOŚCI KARNOFSKI Stopień Opis 100 Stan prawidłowy, w pełni aktywny, sprawność normalna, bez dolegliwości, bez objawów choroby. 90 Zdolny do normalnej aktywności, niewielkie dolegliwości i objawy choroby. 80 Stan niemal pełnej aktywności, ale utrzymanie aktywności wymaga pewnego wysiłku, niewielkie dolegliwości i objawy choroby. 70 Zdolny do samodzielnego życia i samoobsługi, nie jest zdolny do normalnej aktywności i pracy. 60 Wykonuje codzienne czynności, jest zdolny do prawie samodzielnego życia. Sporadycznie, okresowo wymaga pomocy i/lub opieki. 50 Wymaga znacznej i częstej pomocy i interwencji medycznych. 40 Niesprawny, wymaga ciągłej pomocy i specjalistycznej opieki. 30 W znacznym stopniu niesprawny, często wskazana hospitalizacja ale bezpośredniego zagrożenia życia. 20 Ciężko chory, niezbędna hospitalizacja, wymaga intensywnego leczenia wspierającego. 10 Stan gwałtownego pogarszanie się stanu zdrowia i narastania zagrożenia życia. 0 Zgon.

CZYNNIKI DECYDUJĄCE O WYBORZE STRATEGII LECZENIA ZWIĄZANE Z PACJENTEM 2. dodatkowe schorzenia, nałogi 3. wiek chorego 4. dolegliwości chorego 5. nastawienie chorego, wola chorego

CZYNNIKI DECYDUJĄCE O WYBORZE STRATEGII LECZENIA ZWIĄZANE Z LEKARZEM 1. możliwości leczenia dostęp do onkologa dostęp do różnych metod leczenia doświadczenie ośrodka 2. czyniki subiektywne doświadczenie i „temperament” onkologa sposób podejmowania decyzji

OCENA WYNIKÓW LECZENIE W ONKOLOGII OS - czas przeżycia całkowitego (overal survival) od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny CSS - czas przeżycia związany z chorobą (cancer specific survival) od rozpoznania do zgonu z powodu nowotworu DFS - czas przeżycia wolnego od choroby (disease free survival) od rozpoczęcia leczenia do nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu PFS - czas przeżycia wolnego od progresji (progression free survival) od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu

RADIOTERAPIA

RADIOTERAPIA Około 60 -70% wszystkich chorych jest leczonych radioterapią • z założeniem radykalnym • z założeniem paliatywnym

RODZAJE PROMIENIOWANIA 1. Promieniowanie elektromagnetyczne promieniowanie X promieniowanie 2. Promieniowanie korpuskularne promieniowanie β - elektrony neutrony, protony.

RADIOTERAPIA - HISTORIA 1. W. C. Rontgen 1895 - promieniowanie jonizujące - rentgenowskie lub X 2. H. Becquerel 1896 - radioaktywność uranu 3. M. Skłodowska-Curie 1898 - naturalna promieniotwórczość - Polon, Rad

MARIA SKŁODOWSKA-CURIE Pierwsza kobieta, która obroniła w Europie doktorat została profesorem na Sorbonie otrzymała nagrodę Nobla (jako pierwszy człowiek 2 x) została pochowana w paryskim Panteonie

RADIOTERAPIA - HISTORIA Pierwsze użycie promieni X u chorych na nowotwory 1895 – 65 -letnia chora Rose Lee z nawrotem raka piersi Emil Grubbe (Chicago) Pierwsze użycie radu u chorych na nowotwory 1901 – toczeń - dr Danlos St. Louis Hospital Paris Strebel – rak skóry – dr Strebel Monachium

RADIOTERAPIA - HISTORIA Pierwszy zakład radioterapii 1919 - Instytut Radowy w Paryżu

RADIOTERAPIA - HISTORIA Pierwszy zakład radioterapii w Polsce 1932 - Instytut Radowy w Warszawie

RADIOTERAPIA - HISTORIA Pierwsza bomba kobaltowa 1951 - Victoria Hospital, London Pierwszy akcelerator liniowy 1952 - Standford, California

ODDZIAŁYWANIE PROMIENIOWANIA JONIZUJĄCEGO NA KOMÓRKI Jonizacja (powstają jony i wolne elektrony) – Bezpośrednie uszkodzenie wskutek jonizacji atomów kluczowych cząsteczek w maszynerii komórki (DNA, błony komórkowe, enzymy) – rozerwanie wiązań chemicznych – Pośrednie uszkodzenia wywołane przez wolne rodniki (radioliza wody - H i • OH), które wtórnie uszkadzają DNA, etc.

PROMIENIOWRAŻLIWOŚĆ Promieniowrażliwość komórki zależy od: • jednorodności populacji komórek, • zdolności do naprawy uszkodzeń popromiennych, • fazy cyklu komórkowego, • stopnia utlenowania komórki, • stopnia uwodnienia komórki.

PROMIENIOWRAŻLIWOŚĆ Wrażliwość komórek na działanie promieniowania jonizującego jest • wprost proporcjonalna do ich aktywności podziałowej • odwrotnie proporcjonalna do stopnia ich zróżnicowania

PROMIENIOULECZALNOĆ Promieniouleczalność komórki zależy od: • promieniowrażliwości nowotworu, • wielkości nowotworu, • obecności narządów krytycznych w sąsiedztwie nowotworu, • współistniejących schorzeń, • stosowanych jednoczasowo systemowych metod leczenia przeciwnowotworowego.

FRAKCJONOWANIA DAWKI Frakcjonowanie dawki polega na podawaniu dużej dawki w małych porcjach. • Frakcjonowanie konwencjonalne - napromienianie jedną dawką frakcyjną1, 8 -2, 5 Gy dziennie, 5 razy w tygodniu • Hiperfrakcjonowanie - napromienianie 2 -3 razy dziennie dawką frakcyjną mniejszą niż 2 Gy bez zmiany całkowitego czasu leczenia • Frakcjonowanie przyspieszone - skrócenie całkowitego czasu leczenia bez zmiany dawki frakcyjnej • Hipofrakcjonowanie - napromienianie wysokimi dawkami frakcyjnymi

JEDNOSTKI Dawka pochłonięta: 1 Gy = 1 J/kg

RADIOTERAPIA RADYKALNA • • Z założeniem uzyskania wyleczenia. Akceptujemy możliwość wystąpienia powikłań. Długie leczenie: 3 -8 tygodni Wysoka dawka: 40 -80 Gy podanych w 20 -40 frakcjach.

RADIOTERAPIA RADYKALNA Samodzielna jako jedyne leczenie • Czasami równie skuteczna jak leczenie chirurgiczne. • Czasami mniej powikłań niż po leczeniu chirurgicznym. • Czasami lepsze zachowanie narządów i ich funkcji Np. rak krtani rak gruczołu krokowego

RADIOTERAPIA RADYKALNA Przedoperacyjna • Usuwa subkliniczne ogniska raka. • Niszczenie potencjalnych przerzutów w węzłach chłonnych. • Zwiększa szansę radykalnej operacji Np. rak jelita grubego

RADIOTERAPIA RADYKALNA Pooperacyjna • Usuwa rezydualne subkliniczne ogniska raka. • Jako uzupełnienie po operacji mikroskopowo nieradykalnej. • Niszczenie potencjalnych przerzutów w węzłach chłonnych. Np. rak piersi

RADIOTERAPIA RADYKALNA Radio-chemioterapia • RTH - zniszczenie guza pierwotnego • CTH - eliminacja hipotetycznych odległych mikroognisk nowotworu 1. Równoczasowa 2. Sekwencyjna 3. Naprzemienna

RADIOTERAPIA PALIATYWNA • Zmniejszenie dolegliwości np. : ból, krwawienie, duszność. • Nie przedłuża życia. • Minimalne powikłania. • Krótki czas leczenia. • Niższe dawki: 30 Gy/10 fr. 20 Gy/4 -5 fr. 8 Gy/1 fr.

RADIOTERAPIA PALIATYWNA 1. Zaawansowany guz pierwotny, np. : rak płuca – zespół żyły głównej górnej, rak pęcherza moczowego – krwawienie, rak odbytnicy – ból. 2. Przerzuty, np. do: mózgu, kości, tkanek miękkich.

RADIOTERAPIA PALIATYWNA 3. Objawowe krwawienie ból zaburzenia neurologiczne duszność

STEREOTAKSJA RADIOCHIRURGIA

STEREOTAKSJA Precyzyjna lokalizacja zmiany chorobowej przy użyciu przestrzennie zlokalizowanych znaczników tworzących system trójwymiarowych współrzędnych. Podanie pojedynczej wysokiej dawki promieniowania jonizującego.

STEREOTAKSJA – INNE WSKAZANIA Niezłośliwe nowotwory mózgu – Nerwiaki nerwu VIII – Oponiaki – Niezłośliwe guzy siodła tureckiego i okolicy nadsiodłowej – Wysoko zróżnicowane glejaki

STEREOTAKSJA – INNE WSKAZANIA Nienowotworowe schorzenia mózgu Przetoki tętniczo żylne (arterio-venous malformations- AVM) Neuralgia n. V Choroba Parkinsona Padaczka

TERAPIA PROTONWA Bronowice pod Krakowem Protony przyspieszane są w cyklotronie do prędkości bliskiej połowie prędkości światła. Uzyskuje się energię rzędu 230 Me. V Wskazania: czerniak błony naczyniowej gałki ocznej guzy umiejscowione na podstawie czaszki

BRACHYTERAPIA “leczenie z bliska” - materiał radioaktywny umieszcza się w tkance guza lub w jej bezpośrednim pobliżu

BRACHYTERAPIA 1. śródtkankowa 2. śródjamowa 3. powierzchowna/kontaktowa

BRACHYTERAPIA Czasowa Na stałe