Oncopathophysiologia Tornci Lszl Semmelweis Egyetem Krlettani Intzet A

Oncopathophysiologia Tornóci László Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet

A malignus tumorok néhány rizikófaktora • • • dohányzás diéta vírusok hormonok sugárzás környezetszennyezés

A malignus tumorok monoklonálisak A ma ismert malignus tumorok szinte kivétel nélkül monoklonális eredetűek. A sejtbiológiában a klón egy sejt utódainak összességét jelenti. A klón tagjai elvileg genetikailag azonosak. Első bizonyítás: CML G 6 PD, Fialkow

A monoklonális eredet következményei 1.

A monoklonális eredet következményei 2.

Heterogenitás A malignus tumorok mutációs rátája magasabb az egészséges szövetekénél. Emiatt a kezdetben egységes klón szubklónokra oszlik (heterogenitás). Miért jobbak a terápiás eredmények: • a korán diagnosztizált eseteknél? • a kemoterápiás szer első használatakor, mint másodjára ?

A malignus transzformáció nem egyetlen lépésből áll, hanem (becslések szerint) 5 -10 egymást követő szomatikus mutáció következménye. Ez a tumorkeletkezés többlépcsős elmélete (multi-step theory). Ez az oka annak, hogy: • a tumorok gyakorisága nő az életkorral • léteznek öröklődő malignus tumor szindrómák (pl. Li-Fraumeni sy: p 53 mutáció)

Colon cc. kialakulása CGAP: Cancer Genome Anatomy Project

A malignus transzformáció által érintett gének proto-onkogének tumor szuppresszor gének DNS javító gének apoptózist szabályozó gének

A genetikai változások mechanizmusai • pontmutáció (pl. ras proto-onkogén) • génamplifikáció (pl. ERBB 2 emlőrákban, drog rezisztencia) • kromoszóma aberrációk (pl. reciprok transzlokáció, Ph kromoszóma) • epigenetikus mechanizmusok

A Philadelphia kromoszóma

A Philadelphia kromoszóma A reciprok transzlokációban részt vevő gének: ABL (9 q 34. 1) BCR (22 q 11) Abelson leukemia proto-onkogén breakpoint cluster region Az eredmény egy a 9 -es kromoszómán létrejött új, abnormális, fúziós gén, melynek fehérjeterméke tirozin kináz hatású enzim. Ennek specifikus gátlószere a Gleevec nevű gyógyszer, mellyel jó eredményeket értek el CML-ben és más malignus kórképekben is.

Epigenetikus mechanizmus Nem a DNS szekvenciában meghatározott génszabályozási mechanizmus. Ilyen pl. a szülői imprinting (a szülő nemétől függő génexpresszió). Az imprinting mechanizmusa a gének szelektív metilációja. Számos jel szerint a malignus tumorok DNS-e kevésbé metilált, mint az egészséges sejteké.

Néhány fontosabb tumor szuppresszor gén • p 53, p 21, Rb • HNPCC • BRCA 1, BRCA 2

A p 53 gén funkciója

A p 53 gén funkciója WAF 1: wild type p 53 -activated fragment 1 Cip 1: cdk-interacting protein 1 sdi 1: senescent cell derived inhibitor 1 cdk: cyclin dependent kinase cyc: cyclin

A Rb gén funkciója Foszforilált (inaktív) p. Rb jelenlétében a sejtciklus továbbmegy, ha azonban p. Rb foszforilálatlan, akkor a transzkripciós faktorok megkötése miatt a sejtciklus leáll

HNPCC: Hereditary nonpolyposis colon cancer • Incidencia kb. 1: 200 • A colon tumorok 15%-ában van jelen • Colon, ovárium, uterus és vese tumorokra hajlamosít • Az élesztőgombák Mut. S/Mut. L génjével analóg.

BRCA 1 • Incidencia kb. 1: 200 • Ha egy nő családjában halmozódást mutat az emlőrák, és BRCA 1 pozitív, akkor 85%os valószínűséggel lesz emlő vagy ovárium daganata • Rendszerint bilaterális mastectomia javasolt profilaktikus céllal

A genetikai tesztek problémái • Mit tegyünk, ha pozitív? • A negatív eredmény sem ad biztonságot. • Várhatóan a jövő legsúlyosabb adatbiztonsági problémája: kinek a kezébe kerülnek a szöveteink? (A genetikai státuszunk a mi titkunk: a munkáltató, a biztosító nem tudhatja meg!)

Terápiás lehetőségek Klasszikus eljárások • sebészet • chemotherápia • irradiáció Új eljárások • génterápia • angiogenezis gátlás • immunterápia

Példák malignus tumorok génterápiával történő kezelésére • inaktivált tumor szuppresszor gén működő változatának újbóli bejuttatása (100%-os hatékonyságot igényelne) • antigéneket, citokineket kódoló gének bejuttatása az immunogenitás növelése érdekében • toxicitást okozó gén bejuttatása (timidin kináz gén + ganciklovir kezelés) • mesterséges vírusok (cytopathogén adenovírus, mely csak p 53 mentes sejteket képes fertőzni)

Angiogenezis 1. • Saját vérellátás nélkül a tumorok legfeljebb 1 mm nagyságot érhetnek el (in situ carcinoma) • A tumorok jelentős időt töltenek az „in situ” állapotban, mielőtt képessé válnak az angiogenezisre, ekkor indulnak növekedésnek • A metasztázis angiogenezis dependens (mind a kiinduláshoz, mind az áttét növekedéséhez szükséges)

Angiogenezis 2. Számos tumor termel angiogenezist elősegítő ill. gátló anyagot. A primer tumor gátolhatja a metasztázisok ill. más tumorok növekedését. Endogén promoterek Endogén inhibitorok • VEGF (vascular • thrombospondin-1 (p 53 endothelial growth factor) • FGF-ek (fibroblast growth factors) • angiopoietinek indukálja) • angiostatin • endostatin

Angiogenezis gátlás Alkalmazható szerek/eljárások: • endogén inhibitorok • génterápia • gyógyszerek (pl. thalidomid=Contergan) Még a leukémiákról is bebizonyosodott, hogy angiogenezis dependensek! (A mikrovaszkularizáció növekedése kimutatható a csontvelőben. ) Mivel a vaszkuláris endothel sejtek genetikailag stabilnak mondhatók, várhatóan nem alakul ki rezisztencia az angiogenezis gátlószereivel szemben.

Célzott angiogenezis gátlás nanopartikulumokkal nanopartikulomok tumor endothel ag-gátló gén célfelismerő molekulák integrinek