Oncologie ontmoet immunologie de kankerimmuniteitscyclus Chen DS Mellman

Oncologie ontmoet immunologie: de kankerimmuniteitscyclus Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25; 39(1): 1 -10. NL/ATEZ/1706/0006 a

Ontwikkeling van immuuntherapie • Kankerimmuuntherapie richt zich op het gebruiken van het immuunsysteem om kanker aan te pakken • Met immuuntherapie worden met verschillende medicaties duurzame resultaten behaald in een breed scala aan kankers • De bijwerkingen van immuuntherapieën zijn vaak milder en beter beheersbaar dan die van traditionele therapieën • Recentelijk zijn verschillende nieuwe therapieën ontwikkeld die zich richten op immuunsysteemremmende factoren

De kankerimmuniteitscyclus – een proces dat het lichaam gebruikt om kankercellen te doden • De kankerimmuniteitscyclus beschrijft het proces waarmee het lichaam het eigen afweersysteem gebruikt om kankercellen te doden • De immuunrespons tegen kanker is een cyclisch proces - het doden van kankercellen leidt tot het vrijkomen van meer antigenen en versterkt de immuunrespons verder Dendritic cell

De kankerimmuniteitscyclus – 7 stappen • Het doel van immuuntherapie is het activeren van één of enkele van de 7 stappen van de kankerimmuniteitscyclus, zonder gezonde cellen te schaden 4 3 T-cellen migreren naar de tumoren (CTLs) EN AT DV OE BL Priming en activatie (APCs en T-cellen) Dendritic cell Presentatie van 2 tumorantigenen (APCs zoals DCs) N EK OP EN MF LY 6 1 Vrijkomen van tumorantigenen (celdood van tumorcellen) T-cellen infiltreren de tumoren (CTLs, endotheelcellen) 5 TUMOR MICRO-OMGEVING 7 Tumorcellen worden gedood (immuun- en tumorcellen) APCs, antigeen-presenterende cellen; CTLs, cytotoxische T-lymfocyten; DCs, dendritische cellen. T-cellen herkennen tumorcellen (CTLs, tumorcellen)

Stap 1: Tumorantigenen komen vrij • Mutaties in kankercellen zorgen voor het ontstaan van tumorantigenen die vervolgens vrijkomen door bijvoorbeeld celdood • Deze tumorantigenen maken het voor het immuunsysteem mogelijk om kankercellen te onderscheiden van gezonde cellen Antigenen Apoptotische tumorcel Tumorcel

Stap 2: Antigenen worden herkend door dendritische cellen • Vrijgekomen tumorantigenen kunnen worden opgevangen door dendritische cellen (DCs) Dendritische cel • DCs presenteren deze antigenen, die gebonden worden aan major histocompatibility complex (MHC)Ien MHCII-moleculen, aan T-cellen in de lymfeknopen T-cel EK MF LY Antigenen N PE O N G VIN E G M -O O R IC M OR M U T Apoptotische tumorcel Tumorcel

Stap 3: T-cellen worden geprimed en geactiveerd • T-cellen worden geprimed en geactiveerd als ze deze tumorantigenen gepresenteerd door DCs herkennen, waardoor de immuunrespons tegen kankercellen begint DC B 7. 1 B 7. 2 MHCI Tumorantigeen CYTOKINES CD 28 TCR 1 Activatie CD 28, cluster van differentiatie 28; MHCI, major histocompatibiliteitscomplex I; TCR, T-cel-receptor T-cel 2 3 Overleving Differentiatie

Stap 4: Cytotoxische T-cellen migreren naar de tumor • Geactiveerde T-cellen gaan via de bloedbaan naar de locatie van de tumor Actieve T-cellen BLOEDVATEN

Stap 5: Cytotoxische T-cellen infiltreren in het micromilieu van de tumor • De T-cellen bereiken de kanker en infiltreren in het micromilieu van de tumor om de kanker aan te vallen Actieve T-cellen BLOEDVATEN TUMORMICRO-OMGEVING Tumorcellen

Stap 6: Cytotoxische T-cellen herkennen de tumorcellen • De T-cellen herkennen de vreemde kankercellen op basis van de antigenen die eerder zijn vrijgekomen CTL TCR tumorantigeen MHCI Tumorcel

Stap 7: Cytotoxiciteit wordt op gang gebracht • De T-cellen vernietigen de kankercellen door celdood te induceren CTL TCR tumorantigeen MHCI Tumorcel Cytotoxische granule

Meer tumorantigenen komen vrij en de cyclus begint opnieuw • Door de kankercellen te vernietigen, komen er meer antigenen vrij en begint de kankerimmuniteitscyclus weer van voren af aan Dendritic cell 1 Vrijkomen van tumorantigenen (celdood van tumorcellen) 7 Tumorcellen worden gedood (immuun- en tumorcellen)

Verschillende aangrijpingspunten voor therapie hebben invloed op de stappen van kankerimmuniteitscyclus Priming en activatie Anti-CTLA 4 Anti-CD 137 (agonist) Anti-OX 40 (agonist) Anti-CD 27 (agonist) IL-2 3 IL-12 T-cellen migreren naar de tumoren 4 TE VA ED O BL N Presentatie van Dendritic tumorantigenen Vaccins cell IFN-α 2 GM-CSF Anti-CD 40 (agonist) TLR-agonisten N EK F M LY EN OP TUMORMICRO-OMGEVING 1 Vrijkomen van tumorantigenen Chemotherapie Radiotherapie Doelgerichte therapie 5 6 7 Tumorcellen worden • Bij de verschillende stappen van de cyclus spelen veel verschillende factoren een rol T-cellen infiltreren de tumor Anti-VEGF T-cellen herkennen tumorcellen CARs • Uiteenlopende therapieën zijn hierdoor mogelijk die zich richten op de afzonderlijke stappen gedood Anti-PD-L 1 Anti-PD-1 IDO-remmers CARs, chimere antigeenreceptoren; CTLA 4, cytotoxisch T-cel-geassocieerd antigeen 4; GM-CSF, granulocyt-marcofaagkolonie-stimulerende factor; IDO, indoleamine-pyrrol 2, 3 dioxygenase; IFN-α, interferon α; IL, interleukine; PD-1, geprogrammeerde dood-1; PD-L 1, geprogrammeerde dood-ligand-1; TLR, toll-like receptor; VEGF, vasculaire-endotheliale groeifactor.

Samenvatting De anti-kanker-immuunrespons • Genetische en cellulaire veranderingen van tumorcellen kunnen herkend worden door het immuunsysteem als ‘niet eigen’, zodat T-cellen tumorcellen kunnen doden • De kankerimmuniteitscyclus bestaat uit een serie van 7 opeenvolgende stappen die een anti-kanker-immuunrespons genereren • Er zijn 3 belangrijke soorten T-cel activiteit nodig voor een effectieve immuunrespons: – Het genereren van T-cellen: vrijkomen van tumorantigenen (stap 1), presentatie van tumorantigenen (stap 2) en priming en activatie van T-cellen (stap 3) – T-cel infiltratie: T-cellen migreren naar de tumoren (stap 4) en infiltreren in de tumoren (stap 5) – T-cel gemedieerde dood van tumorcellen: T-cellen herkennen tumorcellen (stap 6) en tumorcellen worden gedood (stap 7) – Om een anti-kanker-immuunrespons te generen die leidt tot het effectief doden van tumorcellen moet de kankerimmuniteitscyclus geïnitieerd worden en moet de cyclus vervolgens steeds opnieuw doorlopen worden. – Het verstoren van één of meerdere stappen van de kankerimmuniteitscyclus kan T-cel-activiteit remmen en uiteindelijk bijdragen aan het ontstaan van tumoren

Implicatie • Het goed doorlopen van de verschillende stappen van de kankerimmuniteitscyclus is cruciaal • De cyclus biedt verschillende punten waarop therapeutisch ingegrepen kan worden • Combineren van (immuun)therapieën maakt het mogelijk tegelijkertijd op verschillende stappen in te grijpen • Deze cyclus biedt een intellectueel kader voor het wereldwijde onderzoek naar immuuntherapie tegen kanker

doing now what patients need next