ONCOGERIATRA Toxicidad del tratamiento oncoespecfico sistmico en el

ONCOGERIATRÍA Toxicidad del tratamiento oncoespecífico sistémico en el mayor como paciente especial Jaime Feliu

Conflicto de intereses Consulting and advisory role in Amgen, Ipsen, Eisai, Merck, Roche and Novartis Research funding from Merck Travel and accommodation expenses from Amgen and Servier

Envejecimiento poblacional ↓ Natalidad ↑ Expectativa de vida

Nuevos diagnósticos oncológicos 2012 2035 E. Soto‐Perez‐de‐Celis et al. Cancer and aging in Ibero‐America. Clinical and Translational Oncology 2018.

Envejecimiento: Fenómeno universal pero extremadamente variable

Heterogeneidad de los ancianos • Cuatro de cada cinco ancianos tiene una o varias enfermedades crónicas (36% I. Charlson) • 17% de >65 años tiene limitaciones en las AVD básicas • 59% de >65 años tenía limitaciones en las AVD instrumentales • Uno de cada tres ancianos toma 7 medicamentos /día • Uno de cada cinco está desnutrido En USA: 1/5 de los mayores de 65 años son ancianos frágiles Balducci L, Extermann M. Oncologist 2000; 5: 224 -237

Comorbilidades y Polifarmacia • Comorbilidades aumentan con la edad • Edad 55 -64 años: 2. 9 • Edad > 75 años: 4. 2 • Polifarmacia (≥ 5 fármacos/día) presente en el 30 -50% de los ancianos • 80% de los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer Turner JP et al. Support Cancer Care 2014; 22: 1727 -34 • 43% con polifarmacia excesiva (≥ 9 fármacos) antes de iniciar el tratamiento del cáncer Nighttingale G et al. JCO 2015; 33: 1453 -9

Quimioterapia: el beneficio en los ancianos es similar al de otras edades, pero…¿toleran el tratamiento igual? • Expectativa de vida limitada (cancer + comorbilidades) • Heterogeneidad fisológica • Edad cronológica ≠ edad biológica • Objetivos terapéuticos diferentes (más calidad que cantidad) • Evidencia limitada • Poco representados en los ensayos clínicos

Inclusión de Ancianos en EECC (NCI 2001 -2011) 70% de los pacientes con cáncer son ≥ 65 años 27% de los pacientes con cáncer son ≥ 75 años Hurria A. et al. JCO 2014; 32: 2587 -94

Ancianos: ¿Una población especial? Poca participación en los EECC Envejecimiento • Farmacocinética • Tolerancia • ¿Biología de los tumores? • Muy seleccionados • Seguimiento estrecho • Resultados poco extrapolables Polifarmacia Comorbilidades Incertidumbre sobre la eficacia y toxicidad

Falta de datos sobre la toxicidad en los ancianos Miedo a inducir toxicidad no deseada Modificaciones arbitrarias de los tratamiento Ø Omitiendo fármacos Ø Reduciendo dosis Ø Administrando monoterapia Reduce la eficacia del tratamiento

Modificaciones Iniciales del Tratamiento Modificación inicial del tratamiento (MIT) Autor Edad Nº enf Gajra et al. ≥ 65 500 21% 15% 25% Feliu et al. ≥ 70 448 53% 44% 59% Gajra A. et al. J Geriatr Oncol 2015; 6: 133 -140. Feliu J. Proc ASCO 2018, abstr e 22019 MIT (%) Intención Curativa Paliativa

Consecuencias del Envejecimiento sobre los Tejidos y la Tolerancia a la Quimioterapia Consecuencias sobre la Tolerancia Tejido/Órgano Envejecimiento Médula Ósea ↓ Stem Cell ↑ Mielosupresión Intestino ↓ Stem Cell ↓ Criptas ↓ Superficie de absorción ↑ Mucositis ↑ Diarrea Feliu J. et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 131: 16 -23.

Consecuencias del Envejecimiento sobre los Tejidos y la Tolerancia a la Quimioterapia Consecuencias sobre la Tolerancia Tejido/Órgano Envejecimiento Corazón ↓ Cardiomiocitos ↑ Cardiotoxicidad Pulmón ↓ Reserva respiratoria ↑ Riesgo de toxicidad Sistema Nervioso ↓ Volumen cerebral y circulación ↑ Neurotoxicidad Feliu J. et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 131: 16 -23.

Consecuencias del Envejecimiento sobre los Tejidos y la Tolerancia a la Quimioterapia Tejido/Órgano Envejecimiento Consecuencias sobre la Tolerancia ↓ Volumen hepático y flujo sanguíneo Hígado Riñón ↓ Actividad de las reacciones dependientes del CYP 450 ↓ Filtrado glomerular ↓ Función del túbulo renal Feliu J. et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 131: 16 -23. ↓ Eliminación de fármacos ↓ Metabolismo de fármacos ↓ Excreción renal de fármacos y metabolitos

Factores relacionados con la edad que afectan a la farmacocinética Farmacocinética Cambios relacionados con la edad Absorción Reducción de la secreción, vaciamiento gástrico y motilidad Diminución de la superficie de absorción Disminución de la circulación esplácnica Distribución Aumenta la grasa corporal Disminuye el agua intracelular Aumenta la vida media de los fármacos hidrosolubles y disminuye la de los liposolubles Disminuye la albúmina Metabolismo Disminuye la captación hepatica debido a la reducción del tamaño y del flujo hepático Disminuye la catividad del CYP-450 Excreción Disminuye el filtrado glomerular y la excreción tubular Feliu J. et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 131: 16 -23.

Toxicidad por la quimioterapia en el anciano en las principales series Autor Nº Edad Pacientes Toxicidad G 3 -4 Nº (%) Tox. Hematológica Nº (%) Tox. No hematológica Nº (%) Exterman et al. 562 ≥ 70 360 (64) 178 (32) 315 (56) Hurria et al. 500 ≥ 65 265 (53) 130 (26) 215 (43) Luciani et al 648 ≥ 65 201 (31) 175 (27) 91 (14) Kim et al 301 ≥ 70 163 (54) 111 (37) 114 (38) GESTA* 547 ≥ 70 191 (35) 88 (16) 126 (23) *Grupo de Estudio de la Toxicidad en el anciano (datos no publicados)

Toxicidad por la quimioterapia en el anciano en las principales series Toxicidad grado 3 -5 en los ancianos Tipo de toxicidad Hurria Nº % Hematológica Neutropenia Anemia Trombopenia Neutropenia febril 131 57 No hematológica Astenia Diarrea Mucositis Náuseas Neuotoxicidad Otras 217 GESTA Nº % 26 11 48 25 5 10 16 8 126 2 3 36 16 4 5 6 11 73 3 3 25 5 43 1 1 2 13 N 111 85 17 2 81 22 12 13 153 87 44 10 18 Kim 23 38 33 1 7 6 14 67 37 28 35 8 13 114 23 10 5 22 % 12 4 38 8 3

Toxicidad a largo plazo • • Neurotoxicidad: caídas, reducción de la movilidad, dependencia Cardiotoxicidad (si cardiopatías previas) Síndrome metabólico (antiandrógenos) Agravamiento de comorbilidades (diabetes…) Osteoporosis y fracturas Deterioro cognitivo Encías / dentaduras Otras

Otras consecuencias de la Toxicidad en el Anciano • Calidad de vida • Hospitalización (8%): riesgo de institucionalización • 1/3 de pacientes ≥ 80 años ingresaron en los 30 días siguientes a la QT • Riesgo de fragilidad y dependencia • Disminución cumplimiento terapéutico • Supervivientes: ↑riesgo de desarrollar fragilidad: 1. 46 (95% CI, 1. 29 -1. 65) Hassett MJ, et al. The Oncologist 2011; 16: 378 -87 Mohile SG et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1206 -15

Utilidad de la valoración geriátrica para predecir el riesgo de toxicidad Author Freyer (47) Falandry (48) Marinello (49) Puts (50) Aaldriks (51) Hurria (21) Extermann (52) Luciani (53) Kim (54) Nº Patients 83 111 110 112 494 500 518 648 301 Functional Status + + + + - Comorbidities - + - - + Cognitive Status - - - + - - Nutrition - + - - - + Depression + + - Geriatric Syndromes Medication Social Status - - - - + + Feliu J. et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 131: 16 -23. + - - -

Author Nº of Age Patients Predictive factors Statistic Hurria et al. 500 J Clin Oncol. 2011; 29: 3457– 65 ≥ 65 year Age of patient Cancer type Planned chemotherapy doses Planned nº of chemotherapy drugs Hemoglobin Creatinine clearance Hearing Number of falls in the past 6 months Ability to take his own medicine Health limits in walking one block Physical or emotional problems that have interfered with social activities during the past 4 weeks AUC: 0. 72 Extermann et 518 al. Cancer. 2012; 118: 3377– 86 ≥ 70 year c-index: 0. 65 Kim et al. 301 Br J Cancer ≥ 65 year Hematological score Diastolic Blood pression IADL LDH Chemotoxicity according to CRASH scale Non-hematological score ECOG PS Mini Mental Health status Mini Nutritional assessment Chemotoxicity according to CRASH scale Serum protein Planned chemotherapy doses Psychological stress or acute disease in the past 3 months Water consumption Unable to obey a simple command Self-perception of poor health 2018; 118: 1169 -1175 c-index: 0. 646 Principales Scores Predictivos

CARG score y predicción del riesgo de toxicidad con quimioterapia AUC 0. 74 0 -5 6 -9 10 -19 AUC 0. 65 Hurria et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 3457– 65 Hurria et al. J Clin Oncol 2016; 34: 2366 -71

Validación del score CARG toxicity score (Hurria et al) CARG score: 547 pacientes 40 30 20 AUC 0. 54 10 0 Toxicidad (%) Bajo (0 -5) GESTA Moth EB et al. AUC: 0. 54 (547 enf) AUC: 0. 52 (126 enf) J. Geriatr Oncol 2018; S 1879 -4068(18)30184 Medio (6 -9) Alto (10 -19)

Terapias Dirigidas

Cáncer de riñón: Principales efectos adversos de las terapias dirigidas que aumentan en los ancianos Fármaco Efecto adverso Sunitinib Astenia, anorexia, edemas, trombocitopenia, ↑cardiotoxicidad si cardiopatía previa Sorafenib Hipertensión arterial, astenia, anorexia Pazopanib Sin diferencias Axitinib Pocos estudios Cabozantinib Sin diferencias Everolimus Tos, astenia, edemas, diarrea, ↑creatinina Daste A, et al. Eur J Cancer. 2016; 69: 199 -215.

Cáncer de pulmón: Principales efectos adversos de las terapias dirigidas que aumentan en los ancianos Fármaco Efecto Adverso Erlotinib Rash, astenia, anorexia, mucositis Gefitinib Anemia, ↑ Trasaminasas Afatinib Pocos estudios Osimertinib Poco tóxico. Pocos estudios Crizotinib Poco tóxico. Pocos estudios Daste A, et al. Eur J Cancer. 2016; 69: 199 -215. Gomes F, et al. Drug Aging 2018; 35: 819 -834.

Principales efectos adversos de las terapias dirigidas que aumentan en los ancianos Fármaco Efecto adverso Vemurafenib Ca. epidermoide de piel y queratoacantoma. Prologación de QT Dabrafenib Sin diferencias Panitumumab /Cetuximab Sin diferencias Bevacizumab Episodios trombóticos arteriales , especialmente si hay antecedentes. Episodios trombóticos venosos Regorafenib Sin diferencias Imatinib Anemia, edemas, rash Trastuzumab Toxicidad cardiaca, especialmente si padecía una cardioaptía previa Pertuzumab Disnea, vómitos, astenia, anorexia Lapatinib Disnea

Inmunoterapia

Inmunosenescencia Gomes F. et al. Drug Aging 2018; 35: 819 -834

Eficacia de la Inmunoterapia en los ancianos: Meta-análisis Supervivencia Global Poropatich A, et al. Drug Aging 2017; 34: 567 -81

Inmunoterapia en ancianos: Toxicidad G 3 -4 Anti-PDL 1: 10% Anti-CTLA 4: 20%

Toxicidad de la inmunoterapia en el anciano Fármaco Efecto Adverso Nivolumab Datos contradictorios. Podrían aumentar globalmente los efectos secundarios (71% vs 58%) ↑ Diarrea y rash Pembrolizumab Sin diferencias Nivolumab + Ipilimumab ↑ Diarrea y colitis (prudencia) Atezolumab Faltan datos Avelumab Faltan datos Durvalumab Faltan datos Daste A. et al. Eur J Cancer 2017; 82: 155 -166

Conclusiones • Los ancianos son muy heterogéneos • Menos tolerancia a los fármacos antineoplásicos • Farmacocinética • Farmacodinamia • Tolerancia de los tejidos • Quimioterapia: Más tóxica (30 -50% toxicidad G 3 -4) • Terapias dirigidas: depende del fármaco • Inmunoterapia: Bien tolerada • Falta por estudiar otras toxicidades de la quimioterapia • Hospitalización • Dependencia • Cumplimiento terapéutico • Hay que desarrollar herramientas que nos ayuden a predecir el riesgo de desarrollar toxicidad

Oncogeriatría = Medicina Personalizada Medicina Centrada en el Tumor Medicina Centrada en el Paciente