Offlabel kezelsek a gyermekgygyszatban Dr Garami Mikls Semmelweis

Off-label kezelések a gyermekgyógyászatban Dr. Garami Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Budapest, 2009. október 29.

Tematika • Gyermekgyógyászati gyógyszerpiac sajátosságai (termék, vevők) • Off-label kezelések menedzsmentje • Off-label kezelések ideális szabályozása • Napi gyakorlat a Tűzoltó utcai Gyermekklinikán

Gyógyszerpiacra lépés Kiválasztás / preklinikai vizsg. (6, 5 év) (5000 elegy) Biol. hatásosság, biztonságosság, gyógyszer formák Fázis I. (1, 5 év) (20 -100 egészséges önkéntes) Farmakokinetikai (Biztonságossági) vizsgálat Fázis II. (2 év) (100 -500 önként jelentkező beteg) Hatékonysági, mellékhatás vizsgálat Fázis III. (2 év) (1000 -5000 önként jelentk. beteg) Hosszútávú használhatóság, költséghatékonyság Törzskönyvezés

Gyermekgyógyászati gyógyszerpiac Méret • Európában a kiskorúak, a népesség 22%-a • A kiskorúak létszáma EU-ban 100 millió fő Korlátok „A gyermekgyógyászok nem miniatürizált férfiakkal és nőkkel foglalkoznak, csökkentett gyógyszeradagokkal és kisebb testben jelentkező azonos betegségekkel, hanem tevékenységük sajátos, független terjedelemmel és látóhatárokkal rendelkezik. ” A. Jacoby, 1830 -1919

A gyermekkor farmakológiája Újszülöttkor (0 -27. nap) Különleges újszülöttkori kórképek előfordulása: pl. ductus Botalli persistens, IRDS, primer pulmonalis hypertonia Az oralis gyógyszerhasznosulás bizonytalanabb (nehezebben megjósolhatóak a farmakokinetikai viszonyok)

A gyermekkor farmakológiája Újszülöttkor (0 -27. nap) A vér-agy gát éretlensége folytán a hatóanyagok fokozott KIR-i penetrációjára, a kültakaró permeabilitása miatt pedig fokozott transzdermalis xenobiotikum-felszívódásra számíthatunk A gyógyszerek megoszlási térfogata jelentősen eltérhet az idősebb gyermekkoritól: a magas testfelszín-testsúly arány, továbbá a folyadék víztereinek és zsírtartalmának különbségei miatt

A gyermekkor farmakológiája Újszülöttkor (0 -27. nap) A fehérjekötés elégtelensége, a szabad frakció növekedése exogén (gyógyszer) és endogén (bilirubin) anyagok vonatkozásában A máj és vese méregtelenítő funkciójának éretlensége

A gyermekkor farmakológiája Csecsemő- és kisgyermekkor (28. nap – 23. hónap) Gyors növekedés, az immunrendszer és a központi idegrendszer érése jellemzi. A máj- és veseműködés fejlődése miatt az 1 -2. életévre sok gyógyszer mg/kg-ra számított clearance értéke meg is haladhatja a vonatkozó felnőttkori mutatókat.

A gyermekkor farmakológiája Gyermekkor (2 – 11. év) A máj és vese méregtelenítő folyamatai érettek. A pszichomotoros fejlődés előremenetele miatt, a központi idegrendszerben ható, vagy „mellékható” gyógyszerek adagolásánál különös körültekintés indokolt.

A gyermekkor farmakológiája Serdülőkor (12 -18. év) A szexuálhormonok hatását és a kognitív folyamatok fejlődését egyaránt kedvezőtlenül befolyásolhatják a gyógyszerek. Egyes kórképek aktivitása a serdülőkor hormonális hatásaira megváltozhat: pl. asthma bronciale, cukorbetegség, epilepsiás görcsrohamok halmozódása, migraine súlyosbodása.

A gyermekkor farmakológiája Farmakokinetikai változások Testsúly: 2 X (1 -5. hónap) 3 X (1 -12. hónap) Testfelszín: 200%-kal nő az első életévben Energiaforgalom: 3 -4 X (1 -12. hónap)

Gyermekgyógyászati gyógyszerfejlesztés korlátai Klinikai vizsgálóhelyek tapasztalatlansága a 0 -18 éves korcsoportban A gyermekpopulációval zajló vizsgálatok szervezésének gyakorlati nehézségei Félelmek a gyógyszertoxicitástól (pl. salycylatok - Reye-syndroma, valproat - hepatotoxiciás) A vizsgálati populáció sérülékeny (vulnerable) volta

Gyermekgyógyászati gyógyszerelés gyakorlata ex lex állapot Nem törzskönyvezett készítmények felírása („unlicensed use” - UK-ban az orvosok számára engedélyezett eljárás) Nem az előirat szerinti gyógyszeralkalmazás („off-label use”): az SPC-ben szerepltől eltérő dosis, formuláció, javallati kör vagy korcsoport

Off-label kezelések aránya a gyermekgyógyászatban Általános gyermekgyógyászati osztályokon: 25% Gyermekgyógyászati intenzív osztályokon: 40% PIC/NICU: 80% Gyermekonkológia, gyermek onkohematológia: 90%

„Rögtönzött” formulációk kialakításának módjai Injekciós készítmények oralis alkalmazása Tabletták összetörése, capsulák megbontása és az így nyert por oralis folyadékká formulálása, (vagy újracsomagolása ostyában, esetleg kapszulaként…) Tabletták felezése, negyedelése Felnőttek számára készített oldatok hígítása Meghatározott koncentrációjú oldat készítése tablettákból és beadásuk oralis fecskendővel

Kérelem indikáción túli gyógyszerrendelés engedélyezésére Formanyomtatvány (a gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról szóló 44/2004. (IV. 28. ) ESz. Cs. M rendelet melléklete) • A kérelem elbírálásának határideje: 20 nap • Sürgősségi kérelem: 2 nap • Amennyiben a szer a miniszter által kihirdetett szakmai protokollban szerepel, a kezelés azonnal megkezdhető, és ha az OGYI 2 napon belül nem hoz határozatot, az engedély megadottnak minősül.

Tűzoltó utcai Gyermekklinika Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Gyermekgyógyászati Kl. 135 aktív OEP finanszírozott ágy (51 gyermekonkológiai és gyermekhematológiai) Magyar Gyermekonkológiai Hálózat központja daganatos beteg gyermekek 50%-át kezeli

Gyermekkori malignitások jellegzetességei • Gyakoriságuk századrésze a felnőttekének • 100 000 újszülött (ebből 12 -15 beteg) • 300 új megbetegedés / év • Malignus betegségek a halálokok között a balesetek után a második helyen állnak • Eredményesen gyógyíthatóak (75%) • Késői mellékhatások: életminőség

Magyar Gyermekonkológiai Hálózat • Egységes kezelési protokollok • Egységes szupportaciós irányelvek • Magyar Gyermekonkológiai Regiszter • Nemzetközi eredményekkel közel megegyező hazai kezelési eredmények • Egységes rehabilitációs program

Gyermekonkológia, mint az off-label alkalmazás „centruma” Onkológia több tumorfajta létezik, mint a tumor ellenes szerek jóváhagyott indikációi Gyermekgyógyászat a legtöbb gyógyszert nem vizsgálták gyermekeken, ezért „alkalmazása tapasztalat hiányában nem ajánlott”

EURO-E. W. I. N. G. 99 - Study

INDUCTION: Rapid COJEC R 0 4 x 150 mg/m²/d p. o. harvest VP 16 R 0 PBSC R 0 Ch 14. 18 anti GD 2 AB iv BU R 0 R 0 MRD Treatment L-PAM 20 mg/m²/day x 5 days every 4 weeks 21 Gy CBDCA Sx MGT/PBSC Rx 140 mg/m²/d short i. v. VCR R 1 R 0 Day 0 A 10 B Staging 20 C 30 B 40 A 50 60 B C 70 90 95 B Course local MRI / CT /US, m. IBG, BM(aspirate/biopsy) BM aspirates only / local ultrasound local MRI / CT only post surgery G-CSF Supportive Care: R 0 Neupogen® 5µg/kg A 49 77 105 133 R 2 B CBDCA 750 mg/m² VP 16 175 mg/m² VCR 1. 5 mg/m² B C R 2 110 Days after Start of 13 cis RA 0 28 56 84 112 R 2 A CEM CDDP 80 mg/m² VCR 1. 5 mg/m² CBDCA CYC 1050 mg/m² VP 16 175 mg/m² VCR 1. 5 mg/m² 4 x ctn iv 338 mg/m² 4 x ctn iv 425 mg/m² VP 16 L-PAM 3 x short iv 70 mg/m² 21 Gy CYC 21 Bu. Mel CDDP 13 cis retinoic acid po 160 mg/m 2/day x 14 days every 4 weeks 140

Jelen gyakorlat • Minden beteg, minden felvétele egy új kezelési ciklusra, egyedi engedéllyel kezdhető csak meg • Nagyobb centrumokban elviselhetetlen teher, még akkor is, ha gyorsított és sürgős eljárás • OGYI-nak ugyanezek feldolgozása • FDA: egy protokoll – egy űrlap – egy engedély Minden további beteget lehet e szerint kezelni

Javasolt ideális (nem) megoldás • Protokollok elfogadása a munkacsoport által • Szakmai kollégium jóváhagyása • OGYI jóváhagyja az egész protokollt (pl. FDA Treatment Investigational New Drug application form), mely több betegre érvényes • OEP (FIFO): bevételezés a finanszírozott protokollok közé • Törvénymódosítás (evidencia-kitétel, előírat)

Tűzoltó utcai Gyermekklinika OGYI által csecsemő- és gyermekgyógyászat területen II. -fázisú klinikai vizsgálat végzésére alkalmas vizsgálóhelynek minősítve 2004. október 16. I. -fázisú klinikai vizsgálat végzésére alkalmas vizsgálóhelynek minősítve 2008. május 5.