ocukluk a MedulloblastomPNET Kemoterapisi Prof Dr Cengiz Canpolat

Çocukluk Çağı Medulloblastom/PNET Kemoterapisi Prof. Dr. Cengiz Canpolat Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı Antalya, 21 Nisan 2011

MB’da kemoterapi �Medulloblastom (MB) tüm beyin tümörleri arasında Kemoterapiye (KT) en hassas olan tümörlerden biridir �KT : 1 -hastalık kontrolünü ve sağ kalımı artırır 2 -radyasyon tedavisinin yan etkilerini azaltmak 3 -küçük çocuklarda radyasyon tedavisine ihtiyaç bırakmamak veya geciktirmek 4 -metastatik hastalıkta tedavi avantajı sağlamak konusunda yardımcı olur

MB’da kemoterapi �Kemoterapi 2 ayrı veriliş zamanına göre: -neoadjuvan -adjuvan �Ayrıca 4 ana kategoride incelenebilir: 1 -3 yaşından büyük çocuklarda standart riskli MB’nin tedavisi 2 -3 yaşından büyük çocuklarda yüksek riskli MB’nin tedavisi 3 -3 yaşından küçük çocuklarda MB’nin tedavisi 4 -nüks hastalığın tedavisi

MB’da neoadjuvan kemoterapi �Kullanış mantığı: 1 -Residüel veya metastatik hastalık varlığında neoadjuvan KT cerrahi sırasında maksimum hasar görmüş kan beyin bariyerini KT’nin avantajına dönüştürmesi ve yeni KT ilaçlarının saptanması açısından klinisyene yarar sağlar. 2 -Aynı zamanda RT öncesi verilen KT, MSS boyunca bulunan mikrometastatik hastalığı tedavi eder ve konvansiyonel RT’nin verilmesinden önce tümör yükünün azaltılması açısından yardımcı olur. 3 -RT’den önce verilen KT daha henüz ışınlanmamış kemik iliği ve işitme organı tarafından daha iyi tolere edilir

MB’da neoadjuvan kemoterapi � 1984 -2000 SIOP II tüm hastalara RT den önce KT verilmiştir. Sandöviç tedavisi olarak adlandırılan tedavi şeması PCBZ, VCR ve MTX’dan oluşmuştur. Sonuçta sandöviç tedavisi alan grupta 5 yıllık EFS %57. 9 bulunurken bu tedaviyi almayanlarda %59. 9 olduğu gösterilmiştir ve bu tedavinin bir sağ kalım avantajı yaratmadığı ortaya konmuştur ve. Bu çalışmadaki terapötik etkinliğin düşük olması ilaç doz ve yoğunluklarının düşük olmasına bağlanmıştır Bailey CC; Gnekow a, Wellek S, et al. Med Pediatr Oncol 1995; 25: 166 -178

MB’da neoadjuvan kemoterapi � 1992 -2000 SIOP PNET-3 belirgin metastatik hastalığı olanlar dışındaki tüm hastalar yanlız standart doz RT (35 Gy KS, 55 Gy PF) veya RT’den önce karboplatin, CPM, VP-16 ve VCR’den oluşan bir KT ye randomize edilmişlerdir. EFS RT öncesinde KT ile tadavi edilenlerde sadece RT ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı derecede daha iyi bulunmuştur ( 3 yılda %78. 7 vs %64. 2, 5 yılda %73. 4 vs %60). Ancak daha yüksek M evresine sahip hastalarda neoadjuvan KT radyasyon tedavisi başlamadan önce tümörün ilerlemesi ile sonuçlanmıştır. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 1581 -1591

MB’da neoadjuvan kemoterapi � 1986 -1992 CCG’nin 921 neoadjuvan olarak yüksek riskli MB hastalarında bir günde 8 ilaç tedavisi olarak adlandırılan vinkristin, metilprednisolon, lomustin, hidroksiüre, prokarbazin, sisplatin, siklofosfamid ve sitozin arabinozid’den oluşan rejimi kullanmış ve bu tedaviyi RT’den önce 2 siklus, ve RT’den sonra 8 siklus olarak vermiştir. Bu çalışmada 5 yıllık PFS %45 gibi oldukça düşük sayılabilecek bir oranda gerçekleşmiştir. Bu çalışmaya yöneltilen en önemli eleştiri özellikle vinkristin ve lomustin olmak üzere ilaç dozlarının yetersiz oluşudur. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, et al. J Clin Oncol 1999; 17: 832 -845

MB’da neoadjuvan kemoterapi � 1988 -1989 GPOG HIT 88/89 cerrahiden sonra ama standart RT’den önce daha yoğun KT verilen ve tam cevaplı yüksek riskli hastalarda 5 yıllık PFS %57 bulunması Alman grubunu HIT rejimini faz 3 bir çalışmada deneme konusunda cesaretlendirmiştir � HIT 91 çalışmasında hastalar RT’den sonra ya HIT veya 8 siklus Philadelphia rejimi olarak adlandırılan rejime randomize edilmişlerdir (27). Sonuçta Philadelphia ve HIT rejimi arasında 3 yıllık ilerlemesiz sağ kalım açısından fark saptanmamış ve M 0 -M 1 hastalarda adjuvan tedavinin neoadjuvan tedaviye göre daha üstün olduğu (3 yıllık ilerlemesiz sağ kalım %78 vs %64) sonucuna varılmıştır � Birçok neoadjuvan rejim sırasında tümörün %20 -%30 hastada ilerleme gösterdiği görülmüştür. Ek olarak Kortmann bir çalışmasında RT’nin geciktirilmesinin bazı hastalar için oldukça kötü sonuçlar doğuracağını göstermiştir Kortmann RD, Kuhl j, Timmermann B, et al. Int Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 269 -279 Kühl J, Müller HL, Berthold F, et al. Klin Paeditr 1998; 17: 832 -845 Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, et al. J Clin Oncol 1999; 17: 832 -845 Mosijczuk AD, Nigro MA, Thomas PR, et al. cancer 1993; 72: 2755 -2762 Heideman RL, Kovnar EH, Kellie SJ, et al. J Clin Oncol 1995; 13: 2247 -2254

3 yaşından büyük çocuklarda standart riskli MB tedavisi �CCG 942 : -233 hasta ya ful doz KSRT(36 Gy, PF boost 54 Gy) ya da aynı RT + PRD, CDDP, VCR, CCNU VCR -sadece RT kolunda 5 yıl PFS %50 -RT+KT kolunda 5 yıl PFS %59 -5 yıl OS her iki grup için %65. Fark istatistiksel olarak anlamlı değil -bu çalışma SR MB da kemoterapinin ek bir yarar sağlamadığını veya kullanılan ilaçların MBda etkili olmadığını söylüyor Evans EA, Jenkin RD, Sposto R. J Neurosurg 1990; 72(4)572 -82

3 yaşından büyük çocuklarda standart riskli MB tedavisi � 63 MB’lı hasta Yüksek riskli olanlar tam doz KSRT + PF boost SR olanlar azaltılmış doz KSRT+PF boost �KT olarak VCR CDDP, VCR, CCNU CDDP �Tüm grubun 5 y PFS %85+%6 (metastatik hastalığı olanlarda %67+%6, lokalize hastalığı olanlarda %90+%6) Packer RJ, Sutton LN, Nicholson HS. J Neurosurg 1994; 81(5) 690 -98

3 yaşından büyük çocuklarda standart riskli MB tedavisi �CCG-9892: -3 -10 y arası SR MB hastalarına azaltılmış doz KSRT ve PF boost + 6 haftalık sikluslar halinde CDDP, VCR ve CCNU uygulandı -tüm hastalarda 5 y PFS %79+%7 bulundu -bu sonuçlar SR MB hastalarında adjuvan KT ile birlikte azaltılmış doz KSRT verilmesini destekledi -IQ skorlarındaki azalma incelendiğinde azaltılmış doz RT de daha iyi olduğu ama yine de anlamlı düşme olduğu ortaya çıktı Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS. J Clin Oncol 1999; 17(7): 2127 -36

3 yaşından büyük çocuklarda standart riskli MB tedavisi �CCG-9961: -3 -21 y 421 SR MB hastaları azaltılmış doz KSRT +PF boost + RT ile birlikte haftada bir VCR CDDP, VCR, CCNU CPM, CDDP, VCR -379 değerlendirilebilir hastada 5 y PFS %81. 9+%2. 1 ve OS %86+%9 -2 kolda PFS ve OS arasında anlamlı fark yok. CPM içeren kolda daha fazla hematolojik toksisite, CCNU içeren kolda ise daha kötü performans skorları -fazla anaplazi olanların prognozu biraz daha kötü (5 y PFS %73, OS %75 Packer RJ, Gajjar A, Vezina G. J Clin Oncol 2006; 24(25) 4202 -08

3 yaşından büyük çocuklarda standart riskli MB tedavisi �SJ MB-96: -86 SR MB hastası 23. 4 Gy KSRT+55. 8 Gy tümör yatağına boost ardından 4 kür HDKT ve otolog kök hücre nakli -5 yıl PFS %83 ve OS %85, YR hastalarda %70 -Anaplastik büyük hücreli MB %57 klasik histoloji %84 desmoplastik tipte %77 5 y PFS saptandı -Wnt yolunda aktifleşme olan tümörlerde prognoz anlamlı olarak daha iyi Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D. Lancet Oncol. 2006; 7(10): 813 -820

3 yaşından büyük çocuklarda Yüksek riskli MB tedavisi �CCG 942 : -233 hasta ya ful doz KSRT(36 Gy, PF boost 54 Gy) ya da aynı RT + PRD, CDDP, VCR, CCNU VCR -bu çalışmadaki yüksek riskli hastalarda RT+KT kolunda 5 yıl PFS %48, sadece RT kolunda %0 Evans EA, Jenkin RD, Sposto R. J Neurosurg 1990; 72(4)572 -82

3 yaşından büyük çocuklarda Yüksek riskli MB tedavisi �CCG-921: -203 MB hastası 36 Gy KSRT+%+ Gy PF boost A B RT den önce ve sonra 1 günde 8 ilaç KT (VCR, BCNU, PCBZ, HU, CDDP, Ara-C, PRD, CPM) RT sırasında haftalık VCR PRD CDDP, VCR, CCNU VCR -A kolu B kolundan daha iyi sonuçlar doğurdu -M 0, M 1 ve M 2 hastalığı olanlarda 5 y PFS %70+%5, %57+%10 ve %40+%8 bulundu ->1. 5 cm 2 residüel tm olanlarda 5 yıl PFS %54+%11 <1. 5 cm 2 residüel tm olanlarda ise %78+%6 bulundu Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL J Clin Oncol 1999; 17(3): 832 -45

3 yaşından büyük çocuklarda Yüksek riskli MB tedavisi �SIOP-UKCSG 1992 -2000 3 -17 y 68 M 2 ve M 3 MB hastası cerrahiyi takiben 4 kür KT (VCR, VP-16 CARBOPLATİN, CPM), ardından 36 Gy KSRT+55 Gy PF boost. 5 yıl PFS %34. 7 ve OS %43. 9 �Yaşın, cinsiyetin, M evresinin, cerrahi rezeksiyon oranının ve RT süresinin önemi bulunamadı �RT yi cerrahiden sonra 100 gün içinde başlayanlarda EFS daha geç başlayanlara göre anlamlı düşük bulundu. Pre RT KT ye %34 hasta tam yanıt, %9 hasta kısmi yanıt, %18 hasta stabil hastalık şeklinde yanıt verdi �Bu PNET 3 çalışmasında KT nin M 0 -1 hastalarda sağ kalımı artırdığı ve yüksek yanıt oluşturduğu gösterilse de daha önceki çalışmalarla kıyaslandığında M 2 -3 hastaların prognozunda hiçbir düzelme olmadığı görüldü. � Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ. Eur J Cancer 2005; 41(5): 727 -734

3 yaşından büyük çocuklarda Yüksek riskli MB tedavisi � COG çalışması, 3 -18 y 57 YR MB hastasına RT sırasında günlük karboplatin ve ardından VCR ve CPM den oluşan idame KT si uygulandı -4 y PFS tüm grup için %66+%6 ve OS %81+%5 -Ağır anaplazili hastalarda 4 y PFS %48+%12 Jakacki R, Burger PC, Zhou T. In: Grünberg SM ed. ASCO. Chıcago 2007 79 s � ACNS 0332 COG çalışması (halen sürüyor) -Hastalar 36 Gy KSRT ve 54 Gy PF boost+haftalık VCR 36 Gy KSRT ve 54 Gy PF boost+günlük 35 mg/m 2 karboplatin+haftalık VCR daha sonra tüm hastalar 4 haftalık 6 siklus olarak CDDP, CPM, VCR �. CDDP, CPM, VCR+isotretinoin

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �Sağ kalım daha düşük çünkü: 1 -tümör daha büyük, daha vasküler 2 -leptomeningeal yayılım yüksek 3 -gross total rezeksiyon şansı daha düşük 4 -yaş nedeniyle RT uygulama şansı az � 1971 -1985 yıllarında adjuvan KT uygulanmadan önce UKCCSG’nin yayınladığı 548 hastada OS %13 � 1961 -1979 yıllarında ABD de SEER raporlarında OS %18

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �POG 8633/8634 -3 yaş altında 62 çocuk postoperatif olarak 1 -2 yıl (<24 ay olanlar 2, >24 ay olanlar 1 yıl) süresince sisplatin ve etoposid ile dönüşümlü siklofosfamid ve vinkristin ve sonrasında tüm hastalar 24 Gy KSRT%50 Gy PF boost ile tedavi edildiler (residüel tm olanlarda 36 Gy ve 54 Gy) -% y PFS ve OS %31. 8+%3 ve %39. 7+%7 olarak saptandı -İlerleme tanıdan sonra ilk 6 ay içinde en fazla primer tümör bölgesinde saptanmıştır. 2 yıldan sonra hiç relaps olmadı Duffner PK, Horwitz ME, Krischer J. N Engl J Med 1993; 328: 1725 -1731

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �CCG-921 -3 yaş altında 46 çocuk 8 siklus 1 günde 8 ilaç KT’si ile tedavi edilmiş ve çocukların çoğuna RT verilmemiştir. --Bu çalışmada 3 yıl PFS %22 olarak bildirildi, tümörü tam çıkartılan ve M 0 hastalığı olan hastalar ortalama 6 yıl izlemde %30 relapssız sağ kalım göstermişlerdir (baby POG da %69) Geyer JR, Zeltzer PM, Boyett JM. J Clin Oncol 1994; 12: 1607 -1615

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �CCG-9921: -92 hasta VCR, CDDP, CPM, VP-16 VCR, CARBO, IFM, VP-16 -yaygın hastalığı, residüel tm olanlar 3 y da yada idame fazının sonuda (hangisi önce gelirse), relaps veya ilerleyen tm varlığında RT -SR hastalarda 5 y PFS ve OS %41+%8 ve %54+%8 -YR hastalarda 5 y PFS ve OS %25+%8 ve %31+%9 -iki kol arasında anlamlı fark yok -güçlendirilmiş KT’nin standart KT (CCG-921) ye göre sağ kalım avantajı yok Geyer JR, Sposto R. J Clin Oncol. 2005; 23(30): 7621 -31

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �SFOP çalışması: -32 MB hastası standart doz KARBO, PCBZ, VP-16, CDDP, VCR, CPM ile tedavi edildi -tümörü büyüyenler HDKT+SCT+ lokal veya KS RT tedavisi aldılar -SR hastalarda 5 y PFS ve OS %29 ve %73 -YR hastalarda 5 y PFS ve OS %13 ve %13

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �Alman çalışmasında kanvansiyonel KT 2 ye sistemik ve intraventriküler MTX eklendi �Tümörü tam çıkartılanlarda 5 y PFS ve OS %82 ve %93 �Dissemine hastalığı olanlarda 5 y PFS ve OS %33 ve %38 �Hastaların yaklaşık %50’si desmoplastik MB. Bu nedenle sonuçlar daha iyi olabilir �Kognitif ve gelişimsel skorların MTX nedeniyle düşük olduğu düşünülüyor Rutkowski S, Bode U. N Engl J Med 2005; 352(10): 978 -86

3 yaşından küçük çocuklarda MB tedavisi �Head start 1: 5 siklus CDDP, CPM, VCR, VP-16 �Head start 2: bu tedaviye ek olarak yaygın hastalığı olanlar her kürde yüksek doz MTX aldılar �İndüksiyondan sonra hastalara myeloablatif KT ve ASCT uygulandı �Tam rezeksiyon yapılan hastalarda 5 y PFS ve OS %64 ve %79 bulundu �Yaygın hastalığı olanlarda bu oranlar %45 ve %54 idi �SR hastaların %50 si RT almadı �YR hastalardan yaşayan 12 sinin 6 sı RT almadı

Tekrarlayan hastalığın tedavisi �Relapsların çoğu ilk 2 yılda olur �Relapsların önemli bir kısmı yaygın hastalık şeklinde olur �Relaps veya hastalık ilerlemesi durumunda kurtarma stratejileri arasında tekrar cerrahi, RT, myeloablatif KT+ASCT gibi seçenekler vardır �Hangisinin seçileceği hastanın yaşına, relaps hastalığın yaygınlığına ve ilk tanı anında hangi tedavinin uygulandığına bağlıdır

Tekrarlayan hastalığın tedavisi �COG ACNS 0821: devam etmekte tekrarlayan MB/PNET TMZ 150 mg/m 2 x 5 gün PO IRI 50 mg/m 2 x 5 gün IV q 4 w TMZ 150 mg/m 2 x 5 gün. PO IRI 50 mg/m 2 x 5 gün IV BVCZM 10 mg/m 2 IV 1. ve 15. gün � Ortalama yaşı 18. 8 olan 25 nüks MB/PNET hastası carpolatin 500 mg/m 2 x 3 gün , thiotepa 300 mg/m 2 x 3 gün ve VP-16 250 mg/m 2 x 3 gün ile tedavi edildikten sonra ASCT yapıldılar. Hastaların üçü toksisiteden kaybedildi, 16 sında hastalık ilerledi, 6 hastada 151 ay sonra olaysız sağ durumdalar (transplantı takiben 10 yıllık EFS ve OS %24) Dunkel LJ, Gardner SL Neuro Onkol 2010 12(3): 297 -303

Tekrarlayan hastalığın tedavisi �Öncesinde sadece RT veya RT+KT almış olan 30 tekrarlayan MB hastası. Hastaların 19 u ( nüksten önce hiç RT almamış 7 hasta Grup A, ve nüksten önce RT almış 12 hasta Grup B ) cerrahi ve/veya indüksiyon KT sini takiben HDKT ve ASCT ile tedavi edildiler. Grup C’deki 11 hasta ise standart kurtarma tedavisi aldı. Yedi grup A hastasın 6 sı HDKT den hemen önce veya sonra standart RT, 12 grup B hastasının 5’i HDKT yi takiben adjuvan palyatif fokal RT aldılar. 28 aylık izlem sonunda Grup A daki 7 hastanın üçü sağ ve hastalıksız. Grup B ve C deki hastaların tümü kaybedildi. Gururangan S, Krauser J. Neuro Onkol 2008; 10(5)745 -751

s. PNET �Supratentorial PNET’ler (s. PNET) tüm çocukluk çağı beyin tümörlerinin %2. 6 -%6. 6’sını oluştururlar �İlk dekatta daha fazla görülürler �Birçok seride erkek kız oranı eşitken bazı serilerde 2: 1’dir �Tümör lokal ve bölgesel olarak yayılım gösterebilir ve transkollosal yolla diğer hemisfere yayılım rapor edilmiştir �Diffüz leptomeningeal ve spinal subaraknoid hastalık tanı sırasında %30 dur �Relaps sırasında ise leptomeningeal yayılım %70 e kadar varmaktadır.

s. PNET � s. PNET’lerin çocuklardaki prognozunu etkileyen faktörler arasında tümörün yeri, evresi ve cerrahi rezeksiyonun miktarı sayılabilir. � 1970 -1995 yılları arasında tedavi edilen 36 çocuğun 5 yıllık sağ kalım oranının %18 olduğu rapor edilmiştir Dirks PB, Harris L, Hoffmann HJ. J Neuro-Oncol 1996; 29: 75 -84 � HIT 88/89 ve HIT 91 protokolündeki 63 s. PNET hastasının 21 inde tam rezeksiyon gerçekleştirildi hastalar 2 kür IFM, VP-16, MTX, CDDP, ve Ara-C den oluşan neodajuvan veya , adjuvan 8 kür CDDP, VCR, CCNU dan oluşan KT ye randomize edildiler. � 3 yıllık OS %48. 4 bulundu. 38 hastada tm progresyon gösterdi. Bunların 27 sinde lokal nüks görüldü � Tedaviyi etkileyen en önemli prognostik faktörün KT den ziyada RT nin dozu ve volümü idi. Tüm nöraksis ve tümör yatağına uygun dozda RT alanlarda 3 yıl PFS %49. 3 uygun doz ve volümde almayanlarda %6. 7 olarak saptandı. Timmermann B, Kortmann RD J Clin Oncol. 2002 Feb 1; 20(3): 842 -9

s. PNET �CCG-921 çalışmasında metastazın olmaması ve pineal yerleşim daha yüksek bir sağ kalım şansına yol açmıştır. Bu çalışmada hastaların %50’si 5 yaşın altındadır. Küçük yaşın tümörün agresif davranışı ile ilşkili olduğunu belirten çalışmalar mevcuttur. Dirks PB, Harris L, Hoffmann HJ. J Neuro -Oncol 1996; 29: 75 -84 Kühl J, Müller HL, Berthold F, Klin Paeditr 1998; 17: 832 -845. �Çalışmalar nonmetastatik tümörlerde ilerlemesiz sağ kalımın %50 civarında olduğu ama M+ hastalarda bu oranın % 0 olduğunu göstermektedir. Cohen BH, Zeltzer PM J Clin Oncol 1995; 13: 1987 -1696. � Pineal tümörlü hastalarda 3 yıllık ilerlemesiz sağ kalım %61 olarak belirtilirken non pineal orijinli tümörlerde bu oran %33 olmuştur

s. PNET � 16 s. PNET’li hasta riske göre RT verildi. �SR hastalar 23. 4 Gy, YR hastalar 36 Gy KSRT ve hepsi tümör yatağına 55. 8 Gy RT aldılar �Tüm hastalara 4 kür yüksek doz CPM, VCR ve CDDP verildikten sonra hepsi ASCT oldular �Tüm hastalar için 5 yıl EFS ve OS %68 ve %73 bulundu �SR hastalarda %60+%19, YR hastalarda %58+%19 Chintagumpala M, Hassall T. Neuro Onkol 2009 11(1): 33 -40

yeni tedavi şekilleri �Sorafenib (nexavar)oral multikinaz inhibitorü Raf ve reseptör tirozin kinazı inhibe eder. �Raf_MEK-MAPK sinyal yolu üzerinden veya ondan bağımsız olarak tümör büyümesi ve angiogenezi inhibe eder ve apoptozu uyarır �İnsan MB hücre dizilerinde çoğalmayı baskılar ve apoptozu uyarır, aynı zamanda farede MB gelişmesini engeller �MB’daki etkisini STAT 3 sinyalinin inhibisyonu ve siklin D/E ve mcl-1 proteinlerinin down-regülasyonu ile yapar �Pediatrik MB da bu etkilerinden dolayı kullanılabilir Yang F, Van Meter TE. Mol Cancer Ther 2008; 7(11): 3519 -26

yeni tedavi şekilleri �Yalnız pediatrik MB da HLA class 1 üzerinden antijen işleme işlevinde birden fazla yerde bozukluk olduğu gösterildi �Bir grup araştırmacı HER-2 ye özgün T hücrelerinin adoptif transferinin MB tedavisinde ümit vadeden bir immünoterapötik yaklaşım olduğunu gösterdiler �Gelecekte otolog tümöre özgü sitotoksik T lenfositlerinin geliştirilerek MB da T hücre immünoterapisi yapmak mümkün gözüküyor Ahmed N, Ratnayake M. Cancer Res 2007, 67: 5957 -64

yeni tedavi şekilleri �Huber ve arkadaşları primer MB’ olgularında tümörlerin %93’ünün 4 farklı angiogenik faktör ürettiğini gösterdiler. VEGF 165 ve PDGF_a %100 olguda saptandı. Hubert H, Eggert A. Eur J Cancer 2001; 54: 514 -526 �Son günlerde VEGF reseptör ailesinin spesifik bir inhibitörü olan AZD 2171 adlı molekül preklinik zenograft modellerinde erişkin insan malinitelerinde etkili olduğu gösterildikten sonra pediatrik beyin tümörü konsorsiyumu tarafında bu ilaç MB da faz bir düzeyinde tedavide denenmektedir Maris JM, Courtright J. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 581 -87

yeni tedavi şekilleri �OSI-774 (Erlotinib) ERBB 1 ve ERBB 2 yi birlikte inhibe eden bir moleküldür �MB da in vivo ve in vitro ERBB 2 sinyalini inhibe eder ve ERBB 2 ye bağlı prometastatik gen upregülasyonunu engelleyerek MB hücrelerinin invazivliğini azaltır �COG ve US Pediatrik Beyin Tümörü Konsorsiyumu ERBB 1 ve ERBB 2 aktivitesini inhibe eden ilaçları faz I ve faz II çalışmalarda denemektedir Hernan R, Fasheh R, Calabrese C. Cancer Res 2003; 63: 140 -48

yeni tedavi şekilleri �SMO proteinine bağlanıp inaktive ederek SHH yoluna etki eden Cyclopamin MB da in vitro olarak SHH’ye bağlı gen ekspresyonunu inhibe eder ve hücre siklusunu durdurur, murine tümör allograftlarında tümörü geriletir ve yeni çıkartılmış MB hücrelerinde hızlı bir ölüme neden olur Romer J, Curran T. Cancer Res 2005; 65: 4975 -78 Berman DM, Karhadkar SS. Science 2002; 297: 1559 -61 �Hh Antag adlı diğer bir SHH yolu inhibitörü de MB tedavisinde preklinik çalışmalara girmiştir Sasai K, Romer JT. Cancer Res 206; 66: 4215 -22

yeni tedavi şekilleri �Transkripsiyonel olarak Wnt yolu tarafından regüle edilen NRSF/REST’in (neural silencing element) MB hücre dizilerinde yüksek miktarda eksprese olduğu ve hücre büyümesinin spesifik moleküler bloke edici ilaçlarla engellendiği gösterilmiştir. �Dkk-3 ve FRPler Wnt sinyal antagonistleridir ve bu yolun doğal inhibitörleri olarak kanser tedavisinde kullanılabilirler Lou J, Chen J, Deng ZL. Lab Invest 2007; 87: 97 -103

yeni tedavi şekilleri �Revers transkriptaz inhibitörü olan Nevirapin ve Efavirenz adlı ilaçlar ın melanoma ve prostat kanseri hücrelerinin çoğalmasını, morfolojik farklılaşmasını azaltıp gen ekspresyonlarını yeniden programladığını gören araştırmacılar MB hücreleri üzerinde de aynı etkiyi yaratabilecek ve lipofilik olduklarından KBB’ni de rahatlıkla aşabilecek revers transkriptaz inhibtörleri üzerinde çalışmaktadırlar Sciamanna I, Landriscina M. Oncogene 2005; 24: 3923 -31