OCUKLARDA TROMBOZ Yrd Do Dr Suat Bier Yeditepe

ÇOCUKLARDA TROMBOZ Yrd. Doç. Dr. Suat Biçer Yeditepe üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD

Risk faktörleri �Konjenital �Kazanılmış �Anatomik �Santral venöz kateter �Travma �Enfeksiyon �Kronik medikal durumlar �İlaçlar �Kanser �Konjenital kalp hastalıkları �Prematürite

Konjenital protrombotik durumlar: �Antikoagülan eksiklikleri: - AT-III, - protein C, - protein S, - plazminojen �Endotel hasarı: - Homosisteinemi �Proteolize direnç: - Faktör V Leiden �Prokoagülanların yüksek düzeyleri: - Protrombin 20210 mutasyonu - Yüksek Faktör VIII düzeyleri

Kazanılmış prokoagülan durumlar: �Kan akımı obstruksiyonu: - Damar içi kanüller - Gebelik - Polisitemi/Dehidratasyon �İmmobilizasyon �Hasar: - Travma - Cerrahi - Egzersiz �İnflamasyon: - İnflamatuar barsak hastalığı - Vaskülit - Enfeksiyon - Behçet sendromu �Hiperkoagülabilite: - Gebelik - Malignite - Antifosfolipid sendromu - Nefrotik sendrom - Oral kontraseptifler - L-Asparaginaz - Yüksek Faktör VIII düzeyleri

Diğer seyrek görülen prokoagülan durumlar: �Konjenital: - Disfibrinojenemi �Kazanılmış: - Paroksismal nokturnal hemoglobinüri - Trombositemi - Damar greftleri

CLASSIFICATION AND DISORDERS INHERITANCE CLINICAL FEATURES DEFICIENCY OR QUALITATIVE ABNORMALITIES OF INHIBITORS OF ACTIVATED COAGULATION FACTORS Venous thromboembolism (usual and unusual AT deficiency AD sites), heparin resistance TM deficiency AD Venous thromboembolism Protein C deficiency AD Venous thromboembolism Protein S deficiency AD Venous and arterial thromboembolism APC resistance AD Venous and arterial thromboembolism IMPAIRED CLOT LYSIS Dysfibrinogenemia AD Plasminogen deficiency More venous thrombosis than arterial thrombosis AD, AR Venous thromboembolism TPA deficiency AD Venous thromboembolism Excess PAI-1 activity AD Venous thromboembolism and arterial thrombosis METABOLIC DEFECT Hyperhomocysteinemia Not known Venous thromboembolism and premature atherosclerotic vascular disease ABNORMALITY OF COAGULATION ZYMOGEN OR COFACTOR Prothrombin mutation AD Venous thromboembolism Elevated factor VIII levels Not known Venous thromboembolism Elevated factor IX levels Not known Venous thromboembolism Elevated factor XI levels Not known Venous thromboembolism

Antifosfolipid antikor sendromu: �Tekrarlayan fetal kayıplar ve/veya trombozlar �Venöz ve arteryel tromboz � 12 hafta boyunca devam eden klinik ve laboratuar bozuklukları �Rekürrens riski yüksek- Uzun süreli antikoagülasyon �Geçici lupus antikoagülanı: Sağlıklı çocuklarda viral enfeksiyonlar sonrası, uzamış a. PTT, tromboz için risk faktörü değil.

Anatomik bozukluklar: �Konjenital �Erken yaşta trombozlar �V. Cava İnferior atrezisi Akut/kronik alt ekstremite DVT �May-Thurner sendromu: Sol iliak venin üstüne gelen sağ iliak arter tarafından basıya uğraması Sol iliofemoral tromboz �Torasik çıkış obstruksiyonu (Paget-Schroetter sendromu): Egzersizle ilişkili aksiller-subklavian ven trombozu

Klinik Bulgular Ekstremite DVT: �Akut DVT: Ekstremitede şişlik, ağrı, renk değişimi �Santral venöz kateter öyküsü

Pulmoner emboli: �Nefes darlığı, plöretik göğüs ağrısı, öksürük, hemoptizi, ateş, hipotaansiyon, sağ kalp yetersizliği �Tanı oranı yüksek, genelde otopsi tanıları �Küçük bebeklerde semptomların belirsizliği, tanınamaması, yanlış tanınması…….

Serebral sinovenöz tromboz: �Semptomlar belirsiz, sinsi şekilde, saatler-günler içinde ortaya çıkabilir. �Yenidoğan: Konvülziyonlar �Çocuk: Baş ağrısı, kusma, konvülziyonlar, fokal belirtiler (papilla ödemi, N. Abducens paralizisi) �Tekrarlayan sinüzit, mastoidit gibi prokoagülan patolojiler.

Renal ven trombozu: �Yenidoğanda en sık görülen spontan venöz tromboembolik durum. �Hematüri, palpabl abdominal kitle, trombositopeni. �Diabetik anne bebeklerinde risk artmış. �%25 bilateral

Periferik arteryel tromboz: �Kateterler. Yenidoğanda umblikal kateterler, kardiyak defektli çocuklarda kardiyak kateterizasyon �Nabızları alınamayan ya da zayıf alınan, rengi soluk, soğuk, mavimsi-mor renkte ekstremite.

İnme (stroke): �İskemik inme: Hemiparezi, bilinç kaybı, konvülziyonlar. - İntrakranyal arterleri etkileyen patolojiler (orak hücre hastalığı, vaskülopati, travmatik arteryel hasar) - Arteryel dolaşıma geçen venöz trombus (plasental trombus, konjenital kalp hastalıkları, patent foramen ovale)

TANI: �Venöz TE: Doppler USG �Pulmoner emboli: Toraks spiral BT �Proksimal trombozlar: BT ve MR venografi �Serebral sinovenöz tromboz, akut iskemik inme: Beyin MRG ve venografi ya da difüzyon ağırlıklı görüntüleme.

Laboratuvar: �Tam kan sayımı �PT, a. PTT �D-dimer: Fibrinolizi ölçer. Fibrin plazminle yıkıldığında ortaya çıkan parçacıklardır. �Renal ve hepatik fonksiyon testleri �Lupus antikoagülanı: Antikardiyolipin ve anti-β 2 glikoprotein antikor düzeyleri �Normal değerler yaşlara göre değişir.

Tedavi: �Antikoagülasyon �Tromboliz �Cerrahi �Gözlem

Antikoagülasyon: �Amaçlar: - Emboli riskinin azaltılması, - Pıhtı yayılımının durdurulması, - Rekürrensin önlenmesi. - Prematüre yenidoğanda ve kritik hasta çocuklarda kanama riski yüksek!

Antikoagülan İlaçlar: �Heparin �Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) �Anti-trombinin etkisi katalizlenir.

Trombolitik tedavi: �Plazminojen aktivatör �Trombus rezolüsyonunun hızlandırılması �Kanama riski

Cerrahi tedavi: �Trombolizin kontrendike olduğu ve hayatı ya da ekstremiteyi tehdit eden trombuslarda

Akut iskemik inme: �Tedavi etiyolojiye ve infarktın büyüklüğüne bağlı �Orak hücre hastalığı: Kronik eritrosit transfüzyonu

Antitrombotik ilaçlar THROMBOLYTIC THERAPY UNFRACTIONATED HEPARIN* WARFARIN LMW HEPARIN (ENOXAPARIN) Indication Recent onset of life- or Thrombus of limb-threatening indeterminate age thrombus Long-term oral anticoagulation Thrombus of indeterminate age Dose 75 U/kg/bolus, 20 -28* r. TPA 0. 1 -0. 2 mg/kg/hr U/kg/hr by continuous IV infusion IV 0. 1 -0. 2 mg/kg/day 1. 0 -1. 5* mg/kg q 12 hr PO SC ↑ dose q 2 days by ↑ dose by 5 -10% q 6 hr until Increase dose for lack 20 -30% until Adjustment ↑ or ↓ by 10 -20% adequate level or PTT is of clinical effect appropriate, stable achieved INR Course 6 -12 hr 5 -14 days Weeks to months 5 days-6 mo PTT 2½ times control; Monitors/go “Lytic state”: FDP or DINR 2. 0 -3. 0 thrombin time infinity; al dimer (TPA) heparin level 0. 3 -0. 7 U/m. L LMW heparin level 4 hr after 4 th dose = 0. 5 -1. 0 U/m. L Activation of Mechanism plasminogen to plasmin Impairs vitamin K Accelerates AT-III– –dependent inactivation of carboxylation of thrombin, FXa FII, FVII, FIX, FX, proteins C and S Accelerates AT-III– dependent inactivation of FXa and thrombin Risk of bleeding Low Medium to high Low

Aspirin: �Antiplatelet � 80 mg/gün

Komplikasyonlar: �Rekürren tromboz �Post trombotik sendrom: Venöz hipertansiyon

Standart heparin �Antitrombin III artışı Pıhtılaşma faktörlerinin nötralizasyonu (Faktör Xa ve trombin) �Yarı ömrü 60 dk (erişkin), 30 dk (yenidoğan) �Plasentayı geeçmez. �Yarı ömrü doza bağımlı. �Trombotik hastalıklarda yarı ömür kısa, siroz ve üremide uzun.

Standart heparinin kontrendikasyonları: Yakın zamanda MSS kanaması Ulaşılamayan yerlerdeki kanamalar Malign hipertansiyon Bakteriyel endokardit Yakın zamanda geçirilmiş göz, beyin, spinal kord cerrahisi - Birlikte uygulanacak olan bölgesel ya da lomber anestezi - - Koagülasyon defekti ya da kanama bozukluğu olan hastalar (rölatif kontrendikasyon)

�Antidotu: Protamin sülfat �Heparinin klirensi hızlı İlacı kesmek çoğunlukla yeterli �Protamin sülfatın 1 mg’ı 90 -110ünite heparini nötralize eder. �Protamin antikoagülandır, pıhtılaşma zamanını uzatabilir.

Düşük molekül ağırlıklı heparin: �Enoxaparin � 0. 5 mg/kg, 12 saatte bir, SC

Warfarin �Kumarin: K vitaminine bağlı faktörlerin (F II, VII, IX, X, protein C, protein S) fonksiyonel düzeylerini azaltır. �En kısa ömürlü olanı: F VII, diğerleri F IX, X, II. �PT ile monitörize edilir. INR �Tromboz tedavisinde INR: 2. 0 -3. 0 olmalıdır. �Mekanik kalp kapağı olanlarda ve homozigot protein C eksikliği olanlarda INR 3. 0 -4. 0 olmalıdır. �Kanama �Warfarin etkisinde artma: Antibiyotikler, salisilatlar, anabolik steroidler, kloral hidrat, laksatifler, allopurinol, vitamin E, metilfenidat. �Warfarin etkisinde azalma: Barbitüratlar, vitamin K, oral kontraseptifler, fenitoin.

�Günlük warfarin dozuna eşit K vitamini (po, sc, ıv) �Koagülopatideki düzelme 6 -8 saat içinde başlar, 24 -48 saatte tamamlanır. �Hayati tehdit oluşturan kanama: TDP (15 ml/kg)

Kontrendikasyonlar: �Gebelik, özellikle 1. trimester (Teratojenik)

Trombolitik tedavi: �r-TPA: Plazminojen aktivasyonu Pıhtıların eritilmesi �Taze pıhtıların (<3 -5 gün) eritilmesi � 0. 1 mg/kg/saat �Tedavi izlemi: D-dimer, fibrin yıkım ürünleri (FDP)

Bibliography � Andrew M, Paes B, Milner R, et al: Development of the human coagulation system in the full-term infant. Blood 1987; 70: 165 -172. � Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al: Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64 -67. � Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJM, et al: Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2008; 299: 1306 -1314. � Foy P, Moll S: Thrombophilia: 2009 update. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2009; 11: 114 -128. � Kreuz W, Stoll M, Junker R, et al: Familial elevated factor VIII in children with symptomatic venous thrombosis and post-thrombotic syndrome: results of a multicenter study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1901 -1906. � The Medical Letter: Recombinant human antithrombin (ATryn). Med Lett 2009; 51: 83 -84. � Middeldorp S, van Hylckama Vlieg A: Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? . Br J Haematol 2008; 143: 321 -335. � Monagle P, Barnes C, Ignjatovic V, et al: Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories. Thromb Haemost 2006; 95: 362 -372. � Raffini L: Thrombophilia in children: who to test, how, when, and why? . Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008. 228 -235. � Revel-Vilk SG: Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease. Thromb Res 2006; 118: 59 -65. � Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, et al: Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G 20210 A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation. JAMA 2009; 301: 2472 -2484. � Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al: X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med 2009; 361: 1671 -1675. � Thornburg CD, Dixon N, Paulyson-Nunez K, et al: Thrombophilia screening in asymptomatic children. Thromb Res 2008; 121: 597 -604.