Obrana proti patogenm lebn ovlivnn imunitnho systmu Martin
Obrana proti patogenům, léčebné ovlivnění imunitního systému Martin Liška
Extracelulární mikroorganismy • Typicky baktérie nebo paraziti • Pro obranu proti extracelulárním mikrobům a jejich toxinům je důležitá specifická humorální imunitní odpověď
Humorální imunitní odpověď I • Rozpoznání antigenu specifickým Ig na povrchu naivního B-lymfocytu • Po navázání antigenu/ů dojde k přemostění Ig receptorů a k přenosu aktivačního signálu do nitra buňky; potřebný druhý signál poskytne štěpný produkt C 3 složky komplementu • Klonální expanze B-lymfocytu a sekrece malých množství Ig. M
Humorální imunitní odpověď II • V případě proteinových antigenů dochází k aktivaci antigen-specifických pomocných (CD 4+) T-lymfocytů prezentací příslušného antigenu • Pomocné T-lymfocyty exprimují na povrchu CD 40 L a secernují cytokiny → proliferace a diferenciace antigen-specifických Blymfocytů, izotypový přesmyk, afinitní maturace
Fáze humorální imunitní odpovědi
Efektorové funkce protilátek • Neutralizace mikrobů (včetně virů) a jejich toxinů • Opsonizace mikrobů (vazba na fagocyty přes Fcreceptory, zároveň stimulace mikrobicidních aktivit fagocytů) • ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) – mikrob opsonizovaný Ig. G ničen NK-buňky po navázání na IK přes Fc-receptor • Aktivace komplementu (klasická cesta)
Obrana proti extracelulárním patogenům (baktérie a jednobuněční parazité) Na obraně proti těmto mikrobům se podílí: a/ systém nespecifické (vrozené) imunity - monocyty/makrofágy, neutrofily, komplement, proteiny akutní fáze (např. CRP) b/ systém specifické (adaptivní) imunity - protilátky (opsonizace, neutralizace)
Obrana proti mnohobuněčným parazitům • Produkce Ig. E – obalují a opsonizují parazity • Aktivace eosinofilů – vážou se na Fc region Ig. E, obalujících mikroby, tím jsou aktivovány a uvolňují obsah svých granulí (např. MBP, ECP, EPO), který zabíjí parazity • Th 2 -lymfocyty podporují tento typ odpovědi
Intracelulární mikroorganismy • Iniciální imunitní odpověď: nespecifické imunitní mechanismy (pohlcení fagocyty) • Některé mikroorganismy přežívají i po svém pohlcení fagocyty uvnitř buněk (např. některé druhy baktérií, plísní, jednobuněčných parazitů, viry) – přežívají ve fagozómech, případně vstupují do cytoplazmy, mohou se množit • Eliminace těchto mikroorganismů je úkolem především pro specifické buněčné odpovědi (Tlymfocyty)
Zpracování a prezentace antigenu I. • Profesionální antigen prezentující buňky: makrofágy, dendritické buňky, B-lymfocyty (konstitučně exprimují HLA II. tř. ) a/ exogenní antigeny - např. bakteriální, parazitární, virové (pokud jsou pohlceny v IK nebo v rámci zpracování infikovaných buněk) - hydrolýza v endosomech na lineární peptidy → prezentace na povrchu buňky spolu s HLA II. tř. CD 4+ T-lymfocytům
Zpracování a prezentace antigenu II. b/ endogenní antigeny - např. autoantigeny, cizorodé antigeny z i. c. parazitů nebo nádorových antigenů - hydrolýza na peptidy → transport do ER→ v Golgiho aparátu asociace s HLA I. tř. → prezentace na povrchu buňky → prezentace CD 8+ T-lymfocytům
T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď I. • Prezentace peptidů naivním T-lymfocytům v periferních lymfoidních orgánech → rozpoznání antigenu naivními T-lymfocyty • T-lymfocyty zároveň dostanou další signály od mikroba nebo nespecifickou imunitní reakcí na něj → produkce cytokinů → klonální expanze → diferenciace → efektorové & paměťové buňky → po eliminaci infekce efektorové buňky umírají
T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď II. • TCR (T cell receptor) – antigen-specifický receptor T-lymfocytu - společně s koreceptory (CD 4 nebo CD 8) rozpoznává komplex antigen+HLA - po rozpoznání antigenu je vyslán signál do nitra buňky prostřednictvím molekul asociovaných s TCR a koreceptorů (CD 4 nebo CD 8)
T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď III. • APC v reakci na mikroby nebo cytokiny (produkované v rámci vrozených imunitních reakcí) exprimují kostimulátory, které poskytují T-lymfocytům „druhý signál, “ nutný k jejich aktivaci • Aktivované makrofágy zabíjejí pohlcené mikroby reaktivními kyslíkovými radikály, NO a lysozomálními enzymy
T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď IV. • Naivní (pomocné) CD 4+ T-lymfocyty → efektorové buňky (aktivace makrofágů k zabíjení pohlcených mikrobů, B-lymfocytů k produkci protilátek a dalších buněk ) - Th 1 -lymfocyty: produkce IFN-g, aktivace fagocytů, stimulace produkce opsonizujících a komplement vážících protilátek; podporují obranu proti i. c. mikrobům
T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď V. - Th 2 -lymfocyty: produkce IL 4 a IL-5, stimulace produkce Ig. E, aktivace eosinofilů (= obrana proti mnohobuněčným parazitům); potlačují obranné reakce proti i. c. mikrobům
Funkce Th 1 - a Th 2 -lymfocytů
T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď VI. • Naivní (cytotoxické) CD 8+ T-lymfocyty → Efektorové buňky (zabíjení cílových buněk, aktivace makrofágů) - diferenciace v CTL – jejich funkcí je zabíjení buněk produkujících cytoplazmatické mikrobiální antigeny - zabíjení buněk hlavně indukcí fragmentace DNA a apoptózy
Aktivace T-lymfocytů
Mechanismy rezistence intracelulárních mikrobů • • • Inhibice fúze fagolysozómů Únik z fagozómů Inhibice kompletace komplexu peptid-HLA Produkce inhibičních cytokinů Tvorba falešných cytokinových receptorů, které fungují jako „návnada“
Obrana proti intracelulárním patogenům (bakterie a jednobuněční parazité) a plísním • Intracelulární bakterie (Mycobacteria, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila), Paraziti (Cryptococcus neoformans, Plasmodium falciparum), Plísně (Leishmania, Trypanosoma cruzei) • Naprosto nezbytná je účast specifické buněčné odpovědi
Obrana proti virům I. • Viry mohou díky vazbě na některé receptory vstupovat do cytoplazmy buněk, které často nedisponují mechanismy, jimiž by je zničily • Některé viry se mohou integrovat do genomu hostitelské buňky, která pak produkuje virové proteiny (např. Retroviry)
Obrana proti virům II. Na obraně proti virům se podílí: a/ systém nespecifické (vrozené) imunity - monocyty/makrofágy, NK-buňky, interferony (IFN -g → aktivace makrofágů, IFN-a → protivirový účinek, aktivace NK-bb. ) b/ systém specifické (adaptivní) imunity - T-lymfocyty, protilátky (např. neutralizace viru)
Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému • Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí • Podle účinku rozlišujeme imunomodulátory: - imunostimulační - imunosupresivní - s komplexním účinkem
Imunostimulancia • Stimulují imunitní systém • Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem • Cytokiny – IL-2 (léčba nádorů), faktory stimulující kolonie (např. léčba těžkých granulocytopenií)
Imunosupresiva • Užívá se u autoimunitních, příp. alergických onemocnění, v transplantologii • Kortikosteroidy – protizánětlivý, imunosupresivní účinek • Cytostatika, antimetabolity (cyklofosfamid, metotrexat, cyklosporin A) – lymfocytotoxický účinek • Monoklonální protilátky – anti-CD 3
Imunomodulátory s komplexním účinkem • Bakteriální lyzáty (Broncho-Vaxom, Ribomunyl) • Transferfaktor • Antihistaminika – zjm. III. generace
Substituce • Typicky substituční léčba intravenózními Ig (IVIG) při primární či sekundární hypo- či agamaglobulinémii • Substituce celoživotní • IVIG 200 -300 mg/kg každé 3 týdny
Aktivní a pasivní imunizace - a/ aktivní imunizace vakcinami vyrobenými z mrtvých nebo oslabených mikrobů vzniká dlouhotrvající imunita aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční, orální profalyktická
Aktivní imunizace • • DTP (diftérie, pertusse, tetanus) H. influenzae N. meningitidis Pneumokoky BCG MMR (spalničky, příušnice, zarděnky) Poliomyelitis Hepatitis A, B
Aktivní a pasivní imunizace II b/ pasivní imunizace - poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu - profylaktická i terapeutická
- Slides: 31