Objectifs de la prsentation Prvalence comorbidits et psychose

Objectifs de la présentation • Prévalence comorbidités et psychose • Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques. • Prévalence et impact des interactions médicamenteuses sur résultats thérapeutiques. • Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.

Impacts de la schizophrénie • Parmi 8 principales causes d’invalidité chez 15 à 45 ans • Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants • Taux élevé de rechute (a/a taux élevé d’inobservance) Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005 Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.

Impacts de la schizophrénie (suite) • de 10 à 25 ans l’espérance de vie – principales causes: suicide, maladies cardiovasculaires • Prévalence accrue de facteurs de risque cardio-vasculaire – – Tabagisme Pauvreté Mauvaise nutrition Moindre recours aux soins médicaux

Facteurs influençant les résultats SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE OBSERVANCE ABUS DE SUBSTANCES PSYCHOACTIVES Résultats CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES DU PATIENT COMORBIDITÉS PSYCHIATRIQUES RECHUTE COMORBIDITÉS MÉDICALES Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Les dimensions multiples des maladies mentales Troubles Diabète liés à la douleur MCV Obésité Céphalées Cormorbidités: La règle et non l’exception… Maladie mentale Troubles de la personnalité Abus de substances Troubles alimentaires TDAH Troubles Contrôle desanxieux impulsions Adapté de Mc. Intyre – Mc. Intyre RS et al. , Human Psychopharm 2004.

Impact des comorbidités chez patients atteints de SZ • des coûts pour le système de santé • de qualité de vie et fonctionnement des pts • de taux de mortalité et longévité par rapport à population générale – X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans – Surtout a/a maladies cardiovasculaires et pulmonaires Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Défis liés à la gestion des comorbidités • Troubles psychiatriques sont probablement facteurs de risque pour certaines maladies. • Comorbidités souvent ni identifiées ni traitées. Contribution accrue des équipes de psychiatrie pour gestion de diverses conditions médicales. Nécessité des soins partagés

Prévalence des comorbidités médicales Comorbidité Tabagisme Schizophrénie Population générale Jusqu’à 85 % 23 % Maladie cardiovasculaire Jusqu’à 50 % 22 % Diabète Jusqu’à 15 % 8 % De 3 à 6 % 0, 3 % Hépatite C Jusqu’à 19, 9 % Jusqu’à 1, 8 % Maladie hépatique Jusqu’à 9, 3 % 0, 2 % VIH Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ Facteurs de risque Prévalence estimée modifiable Risque relatif Obésité 1 45 -55 % 1, 5 -2 × Tabagisme 50 -80 % 2 -3 × Diabète 10 -14 % 2 × Hypertension > 18 % ____ Dyslipidémie ____ Jusqu’à 5 × 1 Davidson et al. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35: 196 -202. 2 Allison DS et al. J Clin Psychiatry 1999; 60: 215 -220. 3 Dixon L et al. J Nerv Ment Dis 1999; 187: 496 -502. 4 Herran A et al. Schizophr Res 2000; 41: 373 -381. 5 Allebeck P et al. Schizophr Bull 1989; 15: 81 -89.

Suivi de la santé globale et SZ • Fréquence élevée de conditions médicales ni diagnostiquées ni traitées. • Facteurs de risque: – Antipsychotiques eux-mêmes; – Prévalence élevée du tabagisme; – Utilisation concomitante d’alcool et d’autres substances psychoactives; – Mauvaise hygiène de vie. Lignes directrices canadiennes, 2005.

Comorbidités psychiatriques et SZ Pourcentage des patients Comorbidité à vie Tout trouble anxieux SSPT Trouble Anxiété panique sociale TOC Tout Abus de TLUSP d’alcool drogue Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych 2001. Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.

Comorbidités médicales + Comorbidités psychiatriques = POLYPHARMACIE

Équilibre entre les enjeux thérapeutiques EFFICIENCE DU RX Efficacité Innocuité Acceptabilité (satisfaction + observance) Réduire des symptômes Éviter effets indésirables PATIENTS RÉMISSION DES SYMPTÔMES RÉTABLISSEMENT DU FONCTIONNEMENT

Implications cliniques de la polypharmacie • risque d’effets indésirables • efficacité (ex: par induction enzymatique) • observance ( ex: régimes posologiques complexes) • qualité de vie • risque de mort subite Imprévisibilité Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Prévalence de la polypharmacie chez les patients prenant des ASG Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant l’objet de demandes de remboursement au cours d’un même mois N= 81, 792 Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de l’Ontario, juillet 2007.

Associations pharmacologiques avec ASG Prévalence (%) de l’administration en concomitance avec des ASG Classes de médicaments Antidépresseurs 51 Cardiotropes 31 Anticonvulsivants 25 Analgésiques/antipyrétiques 25 Anxiolytiques 23 Inhibiteurs de la pompe à protons 20 Diurétiques 19 Hypolipémiants 18 Référence : Brogan inc. , patients inscrits au Programme de médicaments de l’Ontario (PMO), sept. 2006

Polypharmacie psychotrope • Fréquente • Nombre moyen d’ordonnances de psychotropes : 2, 6 • > 30 % des patients reçoivent 4 Rx psychotropes. • Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs. • AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2

Défis liés à la gestion de la polypharmacie • Complexité vs gestion des Rx autres que psychiatriques • Combinaisons d’antipsychotiques fréquentes • Combinaisons fréquentes avec autres Intérêt des stratégies psychotropes (stabilisateurs d’humeur, ISRS) pour ↓ risques • Impact de substances d’abus (par ex, tabac) d’interactions • Variation dans le temps de polypharmacie: posologie, types de Rx combinés

Pharmacocinétique vs pharmacodynamique Dose de médicament Concentration plasmatique Excrétion du médicament et de ses métabolites Concentration tissulaire Métabolites Effets pharmacologiques Effets comportementaux La variabilité est le principal déterminant du lien dose-effet chez les patients.

Constante globale d’élimination (Ke) Demi-vie plasmatique (t½) Clairance totale (Clt) Volume de distribution

BIODISPONIBILITÉ

Métabolite(s) actif (s)

INTERACTIONS PAR COMPÉTITION INTERACTIONS PAR INDUCTION INTERACTIONS PAR INHIBITION

Interaction pharmacodynamique • L’orchestre symphonique de Québec: interaction dynamique de l’harmonie de chacun des instruments sous la direction de …

Question Quiz • Nommer un médicament qui exerce une interaction pharmacodynamique en présence d’un ASG: – Sur le gain de poids – Sur les difficultés cognitives – Sur les dysfonctions sexuelles – Sur la sédation – Sur les REP

Vrai ou Faux • La paroxétine et la rispéridone interagissent au plan pharmacodynamique et pharmacocinétique pour ↑ REP et dysfonctions sexuelles. • La consommation de speed constitue une interaction pharmacodynamique avec un ASG. • Toutes les interactions dynamiques sont à proscrire.

Question quiz • Donner un exemple d’interaction pharmacodynamique recherchée en présence d’un ASG?

Affinités de liaison aux récepteurs d’après les valeurs Ki Récepteur Clozapine Olanzapine Palipéridone Quétiapine Rispéridone Ziprasidone + +++ ++ ++++ Histamine (H 1) +++ ++ ++ Adrénergique +++ +++ +++ – – Dopamine (D 2) Sérotonine (5 HT 2 A) (α 1) Muscarinique (M 1) Les symboles font référence à l’unité de liaison (1/Ki). ++++ (< 1 n. M); +++ (1 -10 n. M); ++ (10 -100 n. M); + (100 -1 000 n. M); – (minime ou aucune) Adapté de http: //pdsp. med. unc. edu/pdsp. php Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005; 20: 15 -27

Les interactions pharmacocinétiques • Et si on remettait les pendules à l’heure…

Interactions pharmacocinétiques Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes métaboliques hépatiques – système du cytochrome P -450, est susceptible de nuire à l’action des antipsychotiques. Lignes directrices canadiennes, 2005.

Considérations particulières • Enfants • Personnes âgées – Polypharmacie – Comorbidité • Femmes – Influence hormonale – Grossesse, allaitement, périménopause • Adolescents – Puberté – Comorbidité

Vrai ou Faux Vrai Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP 450. Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP 450 tel que CBZ. La quétiapine est influencée par la fumée du tabac. L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse. Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours graves Faux

Vrai ou Faux Vrai Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP 450. Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP 450 tel que CBZ. Faux √ √ La quétiapine est influencée par la fumée du tabac. √ L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse. Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours dramatiques. √ √

Enzymes du cytochrome P-450 • CYP 3 A 4 • CYP 2 D 6 jouent un rôle dans le métabolisme • CYP 1 A 2 • CYP 3 A 4 est l’isoenzyme la plus importante. – Elle métabolise environ 50 % des médicaments. – Elle compte également pour environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450. Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007.

CYP-450 et ASG Médicament 1 A 2 2 C 9 2 C 19 2 D 6 3 A 4 Clozapine Rispéridone Olanzapine Quétiapine Ziprasidone Palipéridone Substrat http: //medicine. iupui. edu/flockhart/table. htm Inhibiteur Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System Monographie canadienne de la ziprasidone

Palipéridone 9 -hydroxy-rispéridone • Indiquée pour le traitement de la schizophrénie • Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de 1 600 patients dans 23 pays. • Elle ne devrait pas causer d’importantes interactions cliniques avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450. • Principalement excrétée par les reins. • Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction : – – – de l’âge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie); du sexe; de l’atteinte hépatique; de la race; du tabagisme; du phénotype métabolique.

Étude de cas • Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un diagnostic de schizophrénie en 1991. • Il vit avec l’illusion qu’un film sur lui a été diffusé à l’émission d’Oprah. • Il a été traité pendant 10 ans par le décanoate de fluphénazine. • Son traitement a été remplacé par la rispéridone orale pendant trois ans. © Chue, 2007.

Étude de cas (suite) • Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté qu’il était agité pendant la nuit. • Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir, et état stable pendant les deux années suivantes jusqu’au traitement par clarithromycine prescrit par son médecin de famille : – Hospitalisation avec état agité. © Chue, 2007.

Étude de cas (suite) • La quétiapine est métabolisée par le CYP-450 3 A 4. • La clarithromycine est un inhibiteur du cytochrome 3 A 4 et peut augmenter de > 70 % le taux sérique de quétiapine. • La toxicité de la quétiapine est associée à une tachycardie sinusale, à une prolongation de l’espace Q-T, à de la somnolence et à de l’agitation. Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; 60: 775 -795; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006; 28(2): 185 -9; Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002; 44(3): 163 -4.

Augmentation de 20 % des concentrations plasmatiques de quétiapine Clarithromycine CYP 3 A 4 Élimination Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2

CYP-450 et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) Médicament 1 A 2 2 C 9 2 C 19 2 D 6 3 A 4 Fluvoxamine Fluoxétine Sertraline Paroxétine Citalopram Substrat Inhibiteur http: //medicine. jupui. edu/flockhart/table. htm Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System

Rispéridone Paroxétine Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal CYP 2 D 6 Élimination Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2

Diminution de 30 % des concentrations plasmatiques d’olanzapine Élimination Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Effets sur le foie Jusqu’à 70 % 34 % Jusqu’à 20 % Jusqu’à 85 % Jusqu’à 20 % Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Substrat Enzymes du cytochrome P-450 CYP 2 D 6 (principale) Rispéridone CYP 3 A 4 - (secondaire) Olanzapine Quétiapine fluvoxamine, nortriptyline kétoconazole, éthanol, paroxétine, fluoxétine, fluvoxamine thioridazine, CYP 3 A 4 (principale) phénytoïne, CYP 2 D 6 (secondaire) rifampicine érythromycine, kétoconazole, cimétidine, fluoxétine, jus de pamplemousse CYP 3 A 4 CYP 2 D 6 (secondaire) Palipéridone carbamazépine, rifampicine Inhibiteurs carbamazépine, CYP 1 A 2 (principale) tabagisme, CYP 2 D 6 (secondaire) oméprazole CYP 1 A 2 (principale) Clozapine Inducteurs S/O carbamazépine, tabagisme, oméprazole, rifampine S/O sertraline, caféine, érythromycine caféine, fluvoxamine, ciprofloxacine, norfloxacine, fluoxétine, nortriptiline, érythromycine S/O Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2

Palipéridone 9 -hydroxy-rispéridone • Technologie OROS – taux plasmatiques sanguins uniformes. • Affinité élevée envers les récepteurs D 2, 5 HT 2 A, alpha 1 - et alpha 2 -adrénergiques.

Question Quiz • Un jeune homme prend rispéridone 3 mg HS. Il vous décrit le phénomène suivant: avant de s’endormir, il en a pour une heure à bouger ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et craint d’être étourdi s’il devait se relever. Il a tenté de prendre sa médication le matin mais il s’endort trop. Croyez-vous que palipéridone pourrait le rendre plus confortable?

Question Quiz • Quels conseils devraient accompagner la prescription de palipéridone chez ce jeune homme?

Courbes d’occupation des récepteurs D 2 dérivées à l’état d’équilibre Karlsson P et al. , affiche

Fluctuation d’occupation des récepteurs D 2 avec une administration répétée simulée LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 % LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 % Karlsson P et al. , affiche

Palipéridone LP : Mécanisme OROS®

Affinité de liaison – Sommaire • La palipéridone LP à 3 -9 mg/jour atteint 65 à 80 % d’occupation des récepteurs D 2 chez les adultes. • La variabilité d’occupation des récepteurs D 2 est significativement moindre avec la palipéridone LP qu’avec la palipéridone LI.

Sommaire des essais sur la schizophrénie Étude n Durée (sem. ) Posologie (mg/jour) Kane et al. 628 6 Fixe : 6, 9, 12 Marder et al. 444 6 Fixe : 6, 12 Davidson et al. 605 6 Fixe : 3, 9, 15 1 326 6 Fixe : 3, 6, 9, 12, 15 114 6 Flexible : 3 -12 205 40 Flexible : 3 -15 1 083 52 Flexible : 3 -15 Meltzer et al. (données regroupées de 3 études contrôlées par placebo) Tzimos et al. (sujets âgés atteints de schizophrénie) Kramer et al. (prévention des rechutes) Eerdekens et al. (données regroupées de 3 études de prolongation ouvertes) Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR 2007. Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.

Méthodologie des études d’homologation Période de traitement de six semaines à double insu SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo Randomisation SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de l’examen) Sélection Jour – 7 Hospitalisation obligatoire Jour 14 Jour 43 § Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie. § Critère d’évaluation principal de l’efficacité : variation par rapport au début du critère du score total PANSS.

Sommaire sur l’efficacité • Dans tous les essais d’homologation, la palipéridone à libération prolongée était supérieure au placebo d’après l’échelle PANSS (p ≤ 0, 006) pour toutes les doses testées. – L’intervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à 12 mg une fois par jour. • La palipéridone LP était supérieure au placebo d’après l’échelle (PSP) de performance personnelle et sociale, quelles que soient les doses.

Taux d’abandons liés aux effets indésirables 45 % de patients 35 25 15 10 5 % 2 % 5 0 6 % n = 355 Placebo Études regroupées, n = 1 682 n = 127 3 mg n = 235 6 mg 4 % n = 246 9 mg 5 % n = 242 12 mg Palipéridone LP Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006; 9(Suppl 1): S 225.

Incidence des effets indésirables survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%) EI Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg n = 355 n = 127 n = 235 n = 246 n = 242 n = 113 Céphalées 42 (12) 14 (11) 29 (12) 34 (14) 35 (14) 20 (18) Akathisie 14 (4) 5 (4) 7 (3) 20 (8) 23 (10) 11 (10) SEP 8 (2) 6 (5) 5 (2) 17 (7) 18 (7) 9 (8) Somnolence 12 (3) 6 (5) 8 (3) 17 (7) 11 (5) 7 (6) Étourdissements 14 (4) 7 (6) 11 (5) 11 (4) 12 (5) 7 (6) Sédation 13 (4) 1 (1) 12 (5) 8 (3) 15 (6) 2 (2) Insomnie 51 (14) 14 (11) 29 (12) 35 (14) 26 (11) 14 (12) Anxiété 29 (8) 12 (9) 16 (7) 14 (6) 11 (5) 9 (8) Agitation 28 (8) 7 (6) 17 (7) 13 (5) 3 (3) Troubles psychotiques 16 (5) 5 (4) 6 (3) 7 (3) 4 (2) 4 (4) Nausées 19 (5) 8 (6) 9 (4) 10 (4) 2 (2) Vomissements 17 (5) 2 (2) 6 (3) 9 (4) 12 (5) 8 (7) Constipation 20 (6) 7 (6) 8 (3) 7 (3) 4 (4) Dyspepsie 14 (4) 3 (2) 6 (3) 5 (2) 12 (5) 6 (5) Meltzer et al. ICOSR 200 85% des patients reçoivent 3 – 6 mg* * US prescription data on file

Incidence des effets indésirables cardiaques survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%) Groupes sous palipéridone LP Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 15 mg n = 355 n = 127 n = 235 n = 246 n = 242 n = 113 Tachycardie 10 (3) 3 (2) 17 (7) 18 (7) 2 (2) Tachycardie sinusale 15 (4) 11 (9) 9 (4) 10 (4) 17 (7) 8 (7) Allongement de l’intervalle Q-Tc 9 (3) 4 (3) 9 (4) 7 (3) 12 (5) 4 (4) Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1, 6 % vs 1, 4 %). Meltzer et al. ICOSR 2007.

Effets indésirables possiblement liés à la prolactine • Des effets possiblement liées à la prolactine ont été rapportées : – chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo et la palipéridone LP à 3 -12 mg/jour; – chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à 15 mg/jour. – Ces données proviennent de rapports spontanés d’effets indésirables. Meltzer et al. ICOSR 200

Palipéridone • Traitement de la schizophrénie – Indication reconnue – Efficacité démontrée – Sécurité accrue • ↓ potentiel d’interactions • Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique • Technologie OROS – Confort accru • Demande d’inscription sur liste RAMQ en cours – Décision à venir en juin 2008