Objawy reumatologiczne w lizosomalnych chorobach spichrzeniowych Lidia Rutkowska

Objawy reumatologiczne w lizosomalnych chorobach spichrzeniowych Lidia Rutkowska – Sak Instytut Reumatologii, Warszawa

Lizosomy (organelle wewnątrzkomórkowe) – Są prawie we wszystkich komórkach poza erytrocytami – Wchodzą w skład aparatu wakuolarnego komórki – Zawierają glikoproteinowe enzymy głównie hydrolityczne, błonę z systemem transportowym oraz pompę protonową – Transportują i trawią endocytowane substancje wielocząsteczkowe

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Przyczyny: – Wrodzone zaburzenia syntezy lub fałdowania enzymów, ich aktywacji lub przemieszczania – Wrodzone zaburzenia białek błonowych

Lizosomalne choroby spichrzeniowe – Zaburzenie w większości kwaśnej hydrolizy endogennych substancji wewnątrzkomórkowych i gromadzenie się substratu – Gromadzenie nierozłożonego substratu wewnątrz lizosomu i poza lizosomami – Uszkodzenie innych enzymów i wytwarzanie np. cytokin i chemokin

Lizosomalne choroby spichrzeniowe – Poznanych ponad 40 – Dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny poza 3 -ma (sprzężone z płcią) – Stopień nasilenia fenotypu choroby jest ściśle związany z resztkową aktywnością enzymatyczną (powyżej tzw. progowej)

Lizosomalne choroby spichrzeniowe LSD Choroba Sandhoffa 2% Gm 1 Gangliozydoza 2% Mukolipidoza II/III 2% Choroba Niemanna Picka A/B 3% Choroba Maroteaux-Lamy 3% 14% Choroba Gauchera 9% MPS I Choroba Niemanna Picka C 4% 8% Metachromatyczna Choroba Sanfilippo B 4% leukodystrofia Choroba Tay-Sachs 4% Cystynoza 4% Choroba Morquio 5% Choroba Pompego 5% 7% Choroba Sanfilippo A 7%Choroba Fabry’ego Choroba Krabbe’go 5% Choroba Huntera 6% (For Australia 1980 -1996; Meikle et al. , 1999)

Lizosomalne choroby spichrzeniowe – Mukopolisacharydozy (I – IX) – Glikoproteinozy – Sfingolipidozy – Inne lipidozy – Glikogenozy spichrzeniowe – Mnogie niedobory enzymatyczne – Zaburzenia transportu lizosomalnego – Inne choroby wywołane defektami białek lizosomów

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Obraz kliniczny zależy od dominującej grupy zajętych komórek – Zajęcie tkanek pochodzenia mezenchymalnego (np. MPS) – Zajęcie układu siateczkowo-śródbłonkowego (np. sfingolipidozy) – Nieimmunologiczny, zwłaszcza nawracający obrzęk płodu – Postaci mieszane

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Leczenie: – Przeszczep szpiku – Enzymatyczna terapia zastępcza – Lecznicze zmniejszenie produkcji substratu – Leczenie czaperonami

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Gauchera – typ I (III typy choroby) Tzw. postać przewlekła lub dorosłych – 99% chorych 1: 50 000 – 60 000 żywych urodzeń

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera – typ I – Objawy narządowe (wątroba, śledziona, węzły chłonne, serce, płuca) – Objawy skórne i oczne – Objawy ze strony układu ruchu - bóle kości i stawów (biodra, kolana, barki) - wędrujące zapalenie wielostawowe, z wysiękami (nacieki podchrzęstne), zahamowanie wzrostu - złamania kości długich

Gaucher Cells Bone Virchow Robin Space Osteoclasts Spleen Bone Marrow X Bone marrow Brain ? Lungs Hematopoietic stem cell Alveolar Macrophages Platelet Liver Kuppfer Cells

Hepatosplenomegaly Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera typ I c. d. –Badania dodatkowe: W krwi obwodowej: – Niedokrwistość – Trombocytopenia – ↑ OB W surowicy: – ↑ aktywność fosfatazy kwaśnej – ↑ aktywność enzymu konwertującego angiotensynę – ↑ ferrytyna

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera typ I c. d. W leukocytach: – ↓zawartości β-glukocerebrozydazy W bioptatach narządów (węzły, śledziona, wątroba) – Rozrost układu siateczkowo-śródbłonkowego – Komórki Gauchera W badaniach obrazowych: – Kompresyjne złamania kręgów – Jałowa martwica głowy kości udowej, ramiennej i bliższej nasady kości piszczelowej – Osteopenia – Rozlane zajęcie szpiku

Bone Marrow MRI T 1 Weighted Spin Echo Sequence Bone marrow: healthy Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Bone marrow: GD

Femoral Head Osteolysis and Necrosis Modelling Disorder Source: Kinderradiologie (Dept. of Pediatric Radiology), Universitäts-Kinderklinik Mainz

Radiography vs. MRI • Radiography: Modelling disorder only, Erlenmeyer flask deformity B. MRI: Pronounced bone marrow involvement Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

MRI: Severity of Bone Involvement Normal Moderate Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Mild Severe

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera typ I c. d. Leczenie: – Zwalczanie bólu – Zwalczanie zakażeń – Bisfosfoniany – Endoprotezy – Enzymatyczna terapia zastępcza (imiglucerase)

Bone Marrow Infiltration During Cerezyme Therapy 4/97 6/00 60 U Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

25 lat leczenia

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Fabry'ego Wiek młodzieńczy 1: 40 000 żywych urodzeń – Objawy narządowe: układ nerwowy (parestezje, zła tolerancja ciepła, gorączki), serce (wady, zaburzenia rytmu), nerki (zespół nerczycowy, niewydolność), trzustka – Objawy skórne (angiokeratoma) i oczne (zaćma, choroby rogówki), zawroty głowy – Objawy ze strony narządu ruchu - napadowe bóle rąk, stóp, nadgarstków, kostek

Findings & Symptoms

Dermatologic Findings Angiokeratomas Source: Prof. Desnick, Ph. D, MD, USA, and Genzyme

Eye Abnormalities Cornea verticillata Source: Prof. Desnick, Ph. D, MD, USA, and Genzyme Conjunctival vascular anomalies

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Fabry'ego c. d. Badania dodatkowe: – Przyspieszone OB – Niedokrwistość – ↓ stężenie Fe w surowicy – ↓ aktywność enzymu alfa-galaktozydazy – Komórki z globotriaosylceramidami Leczenie: – Enzymatyczna terapia zastępcza (agalzydaza α i agalzydaza β)

Pathophysiology: Progression in FD Kidneys Pain / acroparesthesias 0 10 20 30 40 yrs General symptoms Quality of life

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Farbera Dzieciństwo: – Objawy narządowe (nacieki w płucach, chrypka) – Objawy skórne (guzki podskórne) – Objawy ze strony układu ruchu - zapalenie stawów palców, nadgarstków, łokci, kolan - przykurcze w tych stawach

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Farbera c. d. Badania dodatkowe: W granulocytach: – ↓ stężenie kwaśnej ceramidazy W bioptatach narządów: – Skupiska ceramidu Leczenie: – Objawowe

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Przeciwne bieguny choroby Choroba Hurler (MPS I H) Postaci pośrednie Choroba Scheie'a (MPS I S) 1 na 80 000 – 120 000 żywych urodzeń

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Hurler – Scheie'a c. d. – wzrost (od karłowatości po normalny) – rysy twarzy (maszkaronizm → gargoilizm lub norma – upośledzony rozwój umysłowy z mikrocefalią lub prawidłowy rozwój – zmętnienie rogówki lub bez objawów ocznych – objawy kardiologiczne (wady) lub nie – hepatosplenomegalia lub nie – mnogie dysostozy lub norma – dysplazja stawu biodrowego lub norma – przykurcze palców rąk lub ruchomość prawidłowa – skrócenie ścięgna Achillesa lub norma – zespół cieśni nadgarstka lub nie

Dysostosis multiplex (in 3 Brothers) Lordosis and Vertebral Deformities Eldest brother Middle brother Source: Drs. J. Seidel, S. Peter, Kliniken für Kinder- und Jugendmedizin, Gera and Saalfeld, Germany Youngest brother

Pathophysiology: Progression of MPS I-Scheie Overt facial dysmorphisms 0 10 20 30 … yrs Quality of life

Pathophysiology: Progression of MPS I-Hurler Facial dysmorphisms Corneal clouding Cardiac involvement Skeletal manifestations CNS Life expectancy 0 5 10 15 20 years General symptoms Quality of life

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Hurler – Scheie'a c. d. Badania dodatkowe – Obrazowe (zgodnie z obj. klinicznymi) – Wzmożone wydalanie glikozaminoglikanów (GAG) z moczem – ↑ aktywności α-iduronidazy w leukocytach Leczenie: – Przeszczep szpiku – Enzymatyczna terapia zastępcza (laronidaza)

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Maroteaux – Lamy'ego (MPS VI) Około 600 chorych na świecie Postaci ciężkie – wczesne dzieciństwo – Niskorosłość – Dysostozy – Zniekształcenia kręgosłupa i kończyn

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Maroteaux – Lamy'ego c. d. Postaci łagodne – dorośli – Wzrost prawidłowy – Gorsza tolerancja wysiłku – Ograniczenie ruchomości stawów zwłaszcza barkowych, biodrowych – Niedobór masy ciała – Atrofia mięśni – Zmiany w sercu – Zmiany w płucach

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Maroteaux – Lamy'ego c. d. Badania dodatkowe: – ↓ aktywność arylosulfatazy w suchej kropli krwi, leukocytach lub bioptacie skóry – ↑ wydalanie GAG w moczu Leczenie: – Przeszczep szpiku – Enzymatyczna terapia zastępcza (galsulfaza)

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Pompego 1: 40 000 do 1: 300 000 żywych urodzeń – Postać dziecięca (najcięższa) – hypotonia mięśniowa, niewydolność serca osłabienie – Postać młodzieńcza (łagodniejsza)Postępujące mięśni, niewydolność – Postać dorosłych (łagodna) oddechowa

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Pompego c. d. Badania dodatkowe: – Podwyższone stężenie CPK, ASPAT, ALAT – Zmiany czynnościowe w EMG – RTG, ECHO serca, EKG - ↓ wydolność m. serca Leczenie: – Objawowe – Enzymatyczna terapia zastępcza (α- glukozydaza)

Rola reumatologów w LSD Powyższe przewlekłe i postępujące choroby mogą naśladować inne choroby, takie jak: reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów oraz np. „bóle wzrostowe” W sytuacji dostępności leczenia, wczesna diagnoza jest kluczem dla zapobiegania nieodwracalnym zmianom

Diagnoza LSD wymaga szczegółowych testów! W większości przypadków rutynowe badania krwi i moczu nie pozwolą na zdiagnozowanie LSD Biopsje mogą być pomocne do zidentyfikowania niektórych przypadków LSD Ostateczna diagnoza LSD zazwyczaj obejmuje badanie czynności enzymów lizosomalnych (w leukocytach lub fibroblastach) i/lub analizę DNA

Diagnostyka Określenie aktywności danego enzymu: 1. Krew pobrana na heparynę 2. Sucha kropla krwi – Pompe 3. Fibroblasty Dodatkowo Mocz – wydalanie GAG (MPS I) Surowica – poziom chitotriozydazy (choroba Gauchera)

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ