Obesidad Tratamiento Farmacolgico La obesidad es una enfermedad

Obesidad: Tratamiento Farmacológico

“La obesidad es una enfermedad compleja porque surge de diversas interacciones de factores genéticos y ambientales”. Mcintyre A-M. J R Soc Health 1998; 118; 76– 84

Manejo a largo plazo de la obesidad n Un tratamiento eficaz a largo plazo requiere: Motivación del paciente para perder peso. n Satisfacción del paciente con la pérdida de peso. n Satisfacción del paciente con el tratamiento. Mejor logro con la combinación de: n Dieta baja en grasas. n Aumento de la actividad física. n Farmacoterapia con buena tolerabilidad. n n

Manejo de la Obesidad: objetivos n n n Promover la pérdida de peso. Mejorar los factores de riesgo. Mantenimiento del peso a largo plazo. Prevención de la recuperación de peso a largo plazo. Motivar hacia un estilo de vida activo. Mejorar la calidad de vida.

Manejo de la Obesidad: Conceptos Actuales n n n Dieta (plan de alimentación). Motivar actividad física. Modificación de hábitos. Apoyo psicológico y social. Farmacoterapia. Cirugía.

Introducción n n 1997: aumentó el optimismo sobre el tratamiento farmacológico de la obesidad Abril 1996: medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de obesidad, y existían otros dos medicamentos en proceso de aprobación.

Introducción n Este optimismo se derrumbó por tres eventos: Agosto 1996: mujer de 24 años desarrolló una forma inusual de enfermedad valvular cardiaca mientras recibía tratamiento con fenfluramina y fentermina. n El segundo evento fué el retiro temporal del orlistat. n El tercer evento fué el retardo del lanzamiento al mercado de la sibutramina. n

Introducción n Esta secuencia de problemas deja como conclusión: n Se necesita conocer más información acerca de las bases moleculares de la obesidad antes de desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento de la obesidad.

Historia de medicamentos en obesidad Año Medicamento 1893 Hormonas tiroideas 1934 Dinitrofenol 1937 Amfetaminas 1967 Digitálicos y diuréticos 1971 Aminorex Resultado Hipertiroidismo Catarata, neuropatía Adicción Muerte Hipertensión pulmonar 1978 Colágena-basado en dietas de muy Muerte bajas calorías 1997 Fenfluramina/fenfermina Insuficiencia valvular

Tratamiento farmacológico n Obesidad: n n Enfermedad crónica para la cuál ninguno de los medicamentos actuales provee una cura. El tratamiento actual incluye modificación en el estilo de vida, dietas bajas en calorías y el tratamiento farmacológico es generalmente considerado como una terapia adyuvante.

Tratamiento médico n Metas: n Reducir y mantener un peso adecuado. n Evitar ganancia de peso futura. n Ausencia de efectos colaterales. n Ser económicamente accesible.

Fármacos Ideales en Obesidad n n n Efecto en reducción de ingesta calórica con administración a largo plazo. Tolerancia clínica aceptable. Pocos efectos colaterales a largo plazo. Aumento del gasto energético. Reducción de grasa visceral. Mejoría de condiciones comórbidas.

n Criterios regulatorios para establecer la eficacia de medicamentos antiobesidad (FDA) Corto plazo n n n Tipo de trabajo: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo a rango de dosis, identificando la dosis más baja efectiva. Duración: Tres a seis meses. Inclusión: IMC >30 kg/m 2. Actividad: Similar dieta, ejercicio y estilo de vida. Endpoint: Pérdida de peso significativamente mayor que el placebo. Número de pacientes: Aproximadamente 200 incluyendo ambos sexos. Tolerabilidad. Mecanismo de acción. Farmacocinética. Estudios de toxicología. Interacciones con drogas.

n Criterios regulatorios para establecer la eficacia de medicamentos antiobesidad (FDA) Largo plazo n Tipo de trabajo: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo, n Duración: eficacia y seguridad. 1 año: doble ciego. 2 años: doble ciego. n n n Inclusión: IMC > 30 kg/m 2 o IMC >27 kg/m 2 con comorbilidades Endpoint: No. 1 Pérdida de peso significativamente mayor que el placebo y 5% mayor que el placebo y mantenimiento del peso. No. 2 Cambios significativos en la grasa corporal, mejoría de factor de riesgo cardiovascular, mejoría del perfil metabólico y mejoría de la calidad de vida. Número de pacientes : Femeninos y masculinos a completar 12 meses con 200 -500 para completar 2 años.

Tratamiento médico n Mecanismos de acción n 2 categorías n n Disminuyen la ingesta de alimentos por reducción del apetito o incremento de la saciedad. Disminuyen la absorción de nutrientes.

Farmacoterapia de la obesidad Compuestos que actúan a nivel central n Simpaticomiméticos n. Fentermina. † (Ifa Reduccing, Terfamex) n. Mazindol. ( Ifa Lose, Solucaps, Diestest) n. Dietilpropión. (Tenuate, Tenuate Dospan) n Serotoninérgicos n. Fenfluramina† n. Dexfenfluramina† (Redux) n. Sibutramina. ( Raductil, Ectiva ) Compuestos que no actúan a nivel central n Inhibidores de la lipasa gastrointestinal Orlistat. ( Xenical)

Tratamiento farmacológico n En la actualidad existen 2 medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la obesidad n Orlistat n Sibutramina

Orlistat

El descubrimiento de orlistat n n Verano 1980: Muestra de tierra obtenida de Mallorca, España. Abril 1981: 1, 200 microorganismos se seleccionaron de 3, 165 caldos de fermentación con actividad inhibitoria de la lipasa pancréatica. Streptomyces toxytricini produce un compuesto (lipstatina) con la mayor actividad y estabilidad. Octubre 1982: Lipstatina aislada y purificada; estructura dilucidada. Abril 1993: Síntesis de orlistat: derivado hidrogenado más estable de la lipstatina.

Estructura de orlistat CHONH O O C 29 H 53 NO 5 O O Peso mol: 495. 74

Tratamiento farmacológico n Orlistat n n Producto bacteriano modificado que inhibe la lipasa intestinal y puede reducir la absorción de grasas aproximadamente un 30% en sujetos que comen al menos 30% de grasa en la dieta. Trabajos clínicos a 1 y 2 años han sido reportados con esta droga. Los pacientes tratados pierden 10% comparado con la pérdida de 5 a 6% en los grupos tratados con placebo. Este medicamentos ha sido aprobado en la mayoría de los países incluyendo Estados Unidos y México.

Orlistat n Farmacología n n Derivado hidrogenado de la lipstatina, que es producido por la bacteria Streptococcus toxytricini. Es altamente lipofílico y es un potente inhibidor de la mayoría de las lipasas.

Orlistat n Orlistat: n Acción : unión a la lipasa gastrointestinal en la luz del intestino, previniendo la hidrólisis de las grasas de la dieta (triglicéridos) a ácidos grasos libres absorbibles y de monoacilgliceroles. n Se excreta por heces un tercio de la grasa ingerida de los alimentos, reduciendo la ingesta de grasas y calorías. n Reduce la tasa de reganancia de peso durante su segundo año de uso (35. 2% / 62. 2% una diferencia de 2. 5 kg).

Interacciones Farmacológicas Fármacos comúnmente utilizados que no tienen interacción con orlistat n n n Atenolol Digoxina Furosemida Nifedipino Captopril n n n Fenitoína Warfarina Glibenclamida Anticonceptivos orales Alcohol

Orlistat n Dosis: n Nombre comercial: Xenical. n 120 mg: 3 veces/día. n Con los alimentos o durante la primera hora con los alimentos que contienen grasa. n Si se omite una comida no administrar dosis. n Multivitamínico diariamente (2 horas antes o después de la dosis de orlistat).

Medicamentos que reducen la absorción de nutrientes n n Orlistat: Efectos colaterales: flatulencia, urgencia fecal, incontinencia fecal, esteatorrea, incremento en la frecuencia de defecación, disminuye la absorción de vitaminas solubles en grasa. Usualmente son leves a moderados. n Generalmente disminuyen en frecuencia a lo largo del tratamiento. Contraindicaciones: n Síndrome de malabsorción crónica. n Colestasis. n n

Orlistat n Trabajos clínicos n Corto plazo 44 pacientes randomizados a 12 semanas: pérdida de 4. 3 kg comparado con 2. 1 kg con placebo. n 188 pacientes randomizados de una a tres dosis de orlistat o placebo: pérdida de peso de 2. 98 kg comparado con 3. 61 kg en el grupo que recibió 10 mg de orlistat tres veces por día, 3. 69 kg en el grupo que recibió 60 mg tres veces por día y 4. 74 kg en el grupo que recibió 120 mg tres veces por día. n

Orlistat n Trabajos clínicos n Largo plazo Primer año: dieta con déficit de 500 a 600 kcal por día y 120 mg de orlistat durante las tres comidas. La pérdida de peso fue de 5. 5% en el grupo placebo y 8. 5% en el grupo que recibió orlistat. n Segundo año: el porcentaje de pacientes que perdieron más del 5% fueron del 23% al 49. 2% en el grupo tratado con placebo y 49% a 68. 5% en aquéllos tratados con orlistat. n

Orlistat n Trabajos clínicos n Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego: se comparó orlistat con placebo. n Colesterol total y LDL se redujo en un 414% y 5 -10% respectivamente. n Existe una disminución de la glucosa en ayuno y una disminución de la presión arterial. n Estos efectos pueden ser explicados por la pérdida de peso.

Orlistat n Estudios clínicos n Estudio a 1 año en pacientes diabéticos n Los pacientes tratados con orlistat perdieron 6. 2% y los pacientes tratados con grupo placebo fue de 4. 3%. n Se redujo la dosis del medicamento antidiabético.

Orlistat: perfil de tolerabilidad (Año 1) Placebo (n=340) Sistemas corporales Gastrointestinal Mecanismo de resistencia Musculoesquelético Respiratorio Sistema Nervioso central/periférico Organismo como un todo Piel/apéndices Reproductivo (femenino) Urinario Psiquiátrico Incidencia* (%) Orlistat (n=343) Abandonos (%) Incidencia* Abandonos (%) 52. 1 35. 9 29. 1 22. 1 0. 6 0 0. 3 0 78. 4 44. 9 31. 8 30. 6 3. 5 0. 3 27. 9 15. 6 12. 9 10. 9 4. 7 6. 2 0 0 0. 3 1. 2 26. 5 16. 3 10. 8 10. 2 8. 2 6. 4 0. 6 0. 3 0 0. 6 0 0. 3 *No relacionado o remota, posible o probablemente relacionado con el tratamiento (incidencia 5%) Población para seguridad BM 119 C

Eventos GI observados (Año 1) Placebo (n=340) Incidencia* (%) Heces grasas/oleosas Aumento en la defecación Manchas oleosas Urgencia fecal Flatulencia Incontinencia fecal Flatulencia con descarga Evacuación oleosa Heces líquidas 5. 0 7. 4 1. 2 3. 5 2. 6 0. 0 0. 6 11. 8 Orlistat (n=343) Abandonos (%) Incidencia* (%) 0. 3 0 0 0 0 30. 9 20. 4 17. 5 9. 6 7. 0 6. 4 14. 9 Abandonos (%) 0. 3 1. 2 0. 0 1. 5 0. 0 0. 3 *No relacionados o remota, posible o probablemente relacionados con el tratamiento (incidencia 5%) Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167 172 Población para seguridad BM 119 C

Pérdida de peso en el programa de prevención de diabetes Pérdida de peso (kg) 4 2 Placebo 0 -2 Metformin -4 Estilo de vida -6 -8 0. 0 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 2. 5 3. 0 3. 5 4. 0 Año DPP. N Engl J Med. 2002; 346: 393 -403

Medicamentos que reducen la absorción de nutrientes n Orlistat: n Costo n 120 mg dlls n 3. 56 (90 cápsulas) : 106. 47 dlls/día

Sibutramina

Medicamentos supresores del apetito n Incrementan la disponibilidad de neurotransmisores anorexigénicos n Norepinefrina n Serotonina n Dopamina

Medicamentos supresores del apetito n Agentes noradrenérgicos: n Fentermine n Dietilpropión n Fendimetrazine n Benzfetamine Aprobadas por la FDA sólo para uso < 12 semanas n Efectos colaterales n Insomnio, boca seca, constipación, euforia, palpitaciones, hipertensión, enfermedad valvular cardiaca (fentermine + fenfluramine)

Medicamentos supresores del apetito n Agentes serotoninérgicos n Incrementan la secreción de serotonina, inhibiendo su recaptura o ambas. n Fenfluramine n Dexfenfluramine n Retirados del mercado en EUA desde 1997 por asociación con enfermedad valvular cardiaca e hipertensión pulmonar. n Inhibidores de recaptura de serotonina selectivos: n Fluoxetina n Sertralina

Sibutramina Inhibidor de la recaptura de Serotonina y Noradrenalina, indicado para el Tratamiento del Sobrepeso y la Obesidad y el Mantenimiento de la Pérdida de Peso, cuando esté indicado médicamente, como parte de un Manejo Integral.

Mecanismo de Acción: Sibutramina bloquea la recaptura de Serotonina y Noradrenalina Ca tab olis mo MAO S Recaptura Serotonina. Liberación S Ca tab olis mo MAO Recaptura Liberación Noradrenalina S = Sibutramina = Noradrenalina, S S = Serotonina Adaptado de Ryan D. Obesity Res. 1995; 3 (suppl 4): 553 S-559 S.

Sibutramina: Farmacocinética Es transformada en dos metabolitos activos por un mecanismo de primer paso hepático. n Las vidas medias de los metabolitos activos son adecuadas para la dosificación de una vez al día. Datos de archivo, Monografía, Knoll Pharmaceuticals. n

Sibutramina: Farmacocinética El estado estable de los metabolitos activos (concentración constante en plasma) se logra de 3 a 4 días con una dosis una vez al día. n Los metabolitos tienen una cinética linear: no hay cambios de la cinética con respecto a la obesidad, ingesta de alimentos, edad, o sexo. Datos de archivo, Monografía, Knoll Pharmaceuticals. n

Sibutramina: Farmacocinética n n n Los metabolitos se excretan en orina como glucurónidos inactivos. La Sibutramina y sus metabolitos son metabolizados por las enzimas del citocromo P 450 3 A 4. La Sibutramina se absorbe bien del tracto gastrointestinal (>85%). Datos de archivo, Monografía, Knoll Pharmaceuticals.

Potencial de Abuso de Sibutramina en Comparación con Anfetaminas Subescala de a Anfetamina a 1 hr 30 20 20 placebo 30 Sibutramina d-Anfetamina Cole JO. J Clin Psycopharmacol 1998; 18: 231 -236

Sibutramina Dosis: 5 -15 mg 1 vez/día n Inicio 10 mg/ día e incrementar dosis a las 4 semanas. n No ha sido relacionada con el desarrollo de enfermedad valvular cardiaca. n Período de seguimiento de 6 meses: n Sibutramina + dieta reducida en calorías n Pérdida de peso de 5 -8% del peso corporal preintervención, comparado con 1 -4% en pacientes quiénes reciben placebo. n

Seguridad de Sibutramina n n Más de 7000 pacientes han sido expuestos durante los estudios clínicos. La mayoría de los efectos adversos y cambios en los signos vitales son predecibles, basándonos en la farmacología conocida. n Los cambios en la presión arterial en pacientes con hipertensión preexistente controlada no son mayores que en pacientes normotensos. Bien Tolerada. No hay casos de enfermedad cardíaca o pulmonar, o neurotoxicidad en los estudios clínicos. No hay evidencia de potencial de abuso. hay. Knoll evidencia Datos. No de archivo, Pharmaceuticals. de n

Sibutramina: Incidencia de Eventos Adversos (>5%)* en Estudios Clínicos con Pacientes Obesos Porcentaje de Pacientes Evento Adverso Boca Seca Anorexia Constipación Insomnio Mareo Náusea Ansiedad Placebo (n=1627) 4 2 6 4 4 3 3 *Estadísticamente significativo comparado con placebo (P<0. 05). Datos de archivo, Knoll Pharmaceuticals. Sibutramina (n=3044) 18 10 13 11 7 6 5

Sibutramina: Bajas de los Estudios debidas a Eventos Adversos (EA) Porcentaje de Pacientes Evento Adverso Hipertensión 1 Insomnio 1 Depresión 1 Mareo 1 % Total de Pacientes dados de Baja por Todos los EA en todas las dosis 2 1. Inserto de Meridia, Knoll Pharmaceutical Company; 1997. 2. Lean ME. Int J Obesity. 1997; 21(suppl 1): S 30 -S 36 Placebo (n=1614) Sibutramina (n=3054) 6. 3 8. 9 0. 7 0. 2 1. 1 0. 8 0. 6

SBMX 001 (Primera Fase): Eventos Adversos Más Comunes Sibutramina Boca Seca 14 Aumento de PA 5 Taquicardia 5 Constipación 5 Insomnio 2 Infección de Vías Urinarias 1 Cefalea 1 Hipersomnia 1 Placebo 10 11 1 2 1 1

Eventos Adversos La mayoría de los eventos adversos aparecen durante los primeros dos meses de tratamiento, son generalmente tolerables y van disminuyendo en intesidad gradualmente. datos de SB 6091 y SBMX 001

Sibutramina n Costo n 5 mg ( 30 cápsulas) : 81. 55 dlls n 10 mg (30 cápsulas) : 81. 55 dlls n 15 mg (30 cápsulas) : 105. 45 dlls n 2. 98 dlls-3. 68 dlls/día n Nombre comercial: Ectiva, Raductil

Suplementos de la dieta y preparaciones herbales n n No probada seguridad y eficacia por la FDA n Chitosán n Picolinato de cromo n Acido linoleico conjugado n Alcaloides de efedra (combinado con cafeína) n Garcinia cambogia Efectos colaterales n HTA n Arritmias cardiacas n ACV n IAM n Muerte súbita

Tratamiento de niños y adolescentes LA SEGURIDAD DE ORLISTAT Y SIBUTRAMINA NO HA SIDO CONCLUYENTE.

Medicamentos para pérdida de peso en investigación n Bupropión (Wellbutrin) n Inhibe la recaptura de norepinefrina, serotonina y dopamina. n Contraindicaco en pacientes con crisis convulsivas. Topiramato (Topamax) n Antiepiléptico n Efectos colaterales: Litiasis renal, parestesias, fatiga, somnolencia. Metformin n Aprobado por la FDA para Diabetes n Mejora la sensibilidad a la insulina e inhibe la producción hepática de glucosa n Efectos colaterales: náusea, flatulencia, diarrea.

Medicamentos para pérdida de peso en investigación n Leptina n n n Hormona secretada por los adipocitos. Refleja el contenido de lípidos corporal total. El tratamiento de niñas con deficiencia de leptina produjo una reducción de peso corporal de 16. 4 kg y cambios en la composición corporal.

Conclusiones n n La obesidad es una enfermedad crónica que requiere tratamiento a largo plazo cuando el riesgo es suficientemente alto. Se requieren datos de seguridad y eficacia a largo plazo.

Conclusiones n n En los últimos años existió una rápida expansión sobre el entendimiento biológico de la obesidad. Se ha ampliado la información sobre el papel del tracto gastrointestinal y señales aferentes vagales, controles en el sistema simpático y parasimpático y finalmente el importante papel central de la célula grasa, la leptina como regulación a largo plazo del almacén de grasa corporal.

Conclusiones n En base a estos conocimientos existe un gran potencial para nuevos enfoques e innovadoras estrategias para el tratamiento de la obesidad.

Dicen que el futuro no solo pasa. . . Nosotros lo hemos creado. Factores Contribuyente: n n n Genética. Consumo de Comida Rápida. Cambios en el estilo de vida