Obecn farmakologick pojmy Klasifikace liv Mechanismy ink liv

Obecné farmakologické pojmy. Klasifikace léčiv. Mechanismy účinků léčiv. Základy farmakokinetiky. 1. Přednáška PS 2017 Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku předmětu Farmakologie na LF MU. Představuje podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam vlastních poznámek ve výuce. Společná výuka oborů Fyzioterapie, Optometrie, Radiologický asistent, Zdravotní laborant, Lékařská genetika.

Obecné farmakologické pojmy • definice farmakologie (obecná, speciální) • farmakoterapie (kauzální, substituční, symptomatická, patogenetická, placebo) • farmakologie vs. farmacie • farmakokinetika, farmakodynamika • farmakoekonomika, farmakovigilance, farmakogenetika, farmakoepidemiologie • léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka, pomocná látka • názvy léčiv: chemický, INN a generický, lékopisný, firemní

Farmakologie farmakon = lék Definice • věda o léčivech, která se zabývá interakcemi mezi látkami (xenobiotiky) a živým organismem na všech jeho úrovních Obecná farmakologie • studuje obecně platné zákonitosti interakcí látka x organizmus Speciální farmakologie • zabývá se jednotlivými skupinami léčiv a individuálními látkami

Farmakoterapie • = použití léčiv pro prevenci, terapii (léčení) nebo diagnostiku nemocí. kauzální substituční patogenetická symptomatická placebo

Farmakologie ≠ farmacie • Farmacie = lékárnictví: zdravotnický obor zabývající se výzkumem, lékárnictví výrobou, distribucí, skladováním, kontrolou a výdejem léčiv vč. poradenství pacientům • Farmaceutické vědy: farmakologie, farmakognozie, farmaceutická chemie, analýza a kontrola léčiv, farmaceutická technologie, sociální farmacie a lékárenství

Dvě větve farmakologie Farmakodynamika (dynamos = řec. síla) • Studuje mechanismy účinku jednotlivých látek • „Co dělá léčivo s organismem? “ • Z mechanismu účinku můžeme odvodit farmakologické účinky odvodit na makroúrovni, indikace a kontraindikace, nežádoucí účinky a např. i některé interakce Farmakokinetika (kinein = řec. pohybovat) • Studuje osud léčiva v organizmu = absorpci, distribuci, biotransformaci a exkreci • „Co dělá organismus s léčivem? “ • Ze znalostí farmakokinetiky můžeme odvodit praktické důsledky chování látky v organismu, např. správný způsob její aplikace, dávkování, některé interakce apod.

Farmakoekonomika • Porovnání nákladů a přínosů farmakoterapie

Farmakovigilance • dozor nad léčivými přípravky a jejich užíváním • zhodnocení poměru mezi riziky a přínosy léčivého přípravku • poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům • povinná hlášení a zprávy z klinických hodnocení, spontánní hlášení nežádoucích účinků, publikovaná světová medicínská literatura…

Farmakogenetika vliv geneticky podmíněných odchylek na farmakokinetiku a farmakodynamiku geneticky podmíněné odchylky jsou příčinou kvantitativně i kvalitativně odlišných reakcí na aplikaci LČ • farmakogenetika se zabývá vlivem jednotlivých genetických variant na účinek farmakogenetika podané látky • farmakogenomika zkoumá vztah účinku léku na úrovni celého genomu. farmakogenomika

Farmakoepidemiologie • sleduje „chování léčiv“ ve společnosti a epidemiologickými metodami zjišťuje rizika a prospěšnost terapie. • chemická podstata léčiva • interakce léčiva s organismem • faktory vnějšího prostředí: chování zdravotníka chování samotného pacienta - compliance chování společnosti k léku - marketing, konkurence, způsob úhrady

Základní terminologie • Léčivo, léčivá látka – látka přírodní, semisyntetická nebo syntetická s farmakologickým, imunologickým nebo metabolismus ovlivňujícím účinkem, která je určena k terapii, prevenci, diagnostice chorob nebo k ovlivnění fyziologických funkcí organismu • Pomocná látka – bez vlastního léčebného účinku, umožňuje nebo usnadňuje výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci léčivých přípravků • Léčivý přípravek – LL a PL upravené do lékové formy v náležitém obalu a s označením • Lék – LP podaný nebo vydaný pacientovi Lék

Základní terminologie Proléčivo (prodrug) – farmakologicky neaktivní látka, ze které (prodrug) teprve v organismu vzniká farmakologicky aktivní metabolit • cyklofosfamid, enalapril, valaciklovir… Droga – konzervované celé léčivé rostliny, jejich části nebo Droga produkty jejich metabolismu, příp. živočišné produkty • Absinthii herba = nať pelyňku • Crataegi folium cum flore = list a květ hlohu × návyková látka

Mezinárodní nechráněný název (INN) – přiděluje WHO, není součástí patentové ochrany, používán v odborné literatuře, na obalech LP (jazyky: ENG, LAT, FR, RU, ESP, ARAB, CHIN) -azepam benzodiazepiny (diazepam, oxazepam…) -azepam -kain lokální anestetika (prokain, lidokain…) -kain -olol β-blokátory (atenolol, betaxolol…) -olol -pril ACE inhibitory (enalapril, kaptopril. . . ) -tinib inhibitory tyrosinkináz (sunitinib, imatinib…) -tinib -vastatin inhibitory HMG-Co. A-reduktázy (simvastatin…) -vastatin -vir antivirotika (aciklovir, ritonavir…) cef- cefalosporiny (cefazolin, cefuroxim…)

Klasifikace léčiv • HVLP, IPLP • ATC systém – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace (Brevíř) • Léčivo oficinální (lékopis), neoficinální, obsolentní • Složení léčivého přípravku: • • remedium cardinale remedium adjuvans remedium corrigens remedium constituens (vehiculum, basis)

Mechanizmy účinků léčiv A) Nespecifický mechanizmus účinku: vychází z fyzikálně-chemických vlastností látky B) Specifický mechanizmus účinku: interakce s makromolekulami organismu 1. Nereceptorový (vazba na jinou molekulu než receptor, např. transportér, protonovou pumpu, enzym, apod. ) 2. Receptorový (vazba na receptor spojená s ovlivněním postreceptorových dějů) • Typy receptorů: ionotropní, metabotropní = spřažené s G-proteinem, receptory s enzymovou aktivitou, receptory regulující genovou transkripci • Typy ligandů (agonista, parciální agonista, antagonista: kompetitivní, nekompetitivní) • Vlastnosti ligandů (afinita k receptoru, vnitřní aktivita)

Základy farmakokinetiky • zabývá se studiem osudu léčiva v organismu, zaměřeným na časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biologických tekutinách a tkáních • farmakokinetické děje: ABSORPCE DISTRIBUCE METABOLIZMUS EXKRECE A D M E invaze eliminace „ADME“ +- vztah těchto dějů k farmakologickému (tj. terapeutickému event. toxickému) účinku léčiv „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“

Absorbce • absorpční konstanta ka – udává rychlost absorpce • biologická dostupnost F – udává, kolik % podané dávky se dostane do krve • Cmax = max. koncentrace v plazmě po jednorázovém podání i. v. c • Tmax – udává dobu do dosažení Cmax i. m. p. o. s. c. T [min]

Biologická dostupnost • AUC = D/ Cl = C 0 / Ke = D/ ke. Vd

Distribuce http: //icp. org. nz/icp_t 3. html • dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost distribuce - závisí na: vazbě průniku přes biomembránu průtoku krve orgánem distribuční rovnováha - okamžik, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních • distribuční objem Vd – ukazuje schopnost léčiva pronikat do tkání - čím je větší, tím více se léčivo koncentruje v periferní tkáni a méně je v krvi

Metabolizmus - biotransformace • 1. fáze: enzymy cytochromu P 450, hydrolázy, reduktázy • 2. fáze: konjugace s acetátem, sulfátem, glukuronovou kys. , žluč. kyselinami, glutathionem látky se stávají rozpustné ve vodě Metabolit - účinný („více/méně“) → bioaktivace (prodrug) - neúčinný → biodegradace - toxický (změněné biologické vlastnosti)

Induktory CYP 450 • • • dexametazon fenobarbital rifampicin fenytoin třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba)

Inhibitory CYP 450 • • • antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) chinin, chinidin chloramfenikol, erytromycin, klaritromycin ketokonazol, itrakonazol grapefruitová šťáva

Exkrece ledvinami játry plícemi sliny, pot, kůže, mateřské mléko. . .

Ledviny - hlavní exkreční cesta • MW < 60. 000 D (MW albuminu = 68. 000 D) • glomerulární filtrace • tubulární sekrece • organické kyseliny • • furosemid thiazidová diuretika peniciliny glukuronidy • organické báze • morfin • tubulární reabsorpce • diazepam alkalizace hydrogenuhličitan sodný acidifikace chlorid amonný kyselina askorbová

Glomerulární kapilára Proximální tubulus p. H < 7 p. H > 7 HA → H++A- ↔ HA H++A- → HA B++OH- → BOH B ++OH- ↔ BOH http: //icp. org. nz/icp_t 11. html BOH → B++OH-

Exkrece játry • Látka prostupuje 2 membránami hepatocytu – basolaterální, apikální (kanalikulární) • Metabolity LČ se vylučují hlavně pasivní difuzí, dále aktivním transportem (glukuronidy, žlučové kyseliny, peniciliny, tetracykliny atd. ) • Metabolity ve střevě mohou podléhat enzymatické hydrolýze (bakteriální enzymy) uvolnění lipofilní molekuly opětovné vstřebávání = ENTEROHEPATÁLNÍ OBĚH

Eliminace = biotransformace + exkrece Kinetika eliminace podle 1. řádu • rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě • lineární kinetika • Většina léčiv Kinetika eliminace podle 0. řádu • rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění • nelineární kinetika • Saturační kinetika (ethanol) http: //icp. org. nz/icp_t 9. htm l? html. Cond=1

Kinetika eliminace 0 -tého a 1. řádu nelineární 10 8 6 lineární konc. 2 10 8 2 6 2 4 2 1 2 3 4 5 v = ke čas 5 2. 5 1. 25 1 2 3 4 5 v = ke * cpl čas

eliminační konstanta – rychlost eliminace biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4 -5 biologických poločasů clearance = objem plazmy, která se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l. h-1]

Dávkování léčiv jednorázové podání léčiva kontinuální podávání léčiva opakované podání léčiva

Jednorázové podání C [mg/ml] Cmaxter • Závislost TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ plazmatické koncentrace na čase po extravaskul Cminter lag time invaze T [min] Tmax eliminace árním podání

Kontinuální podávání • nitrožilně, transdermálně, implantát (mg/min) • ustálený stav - plato (Css)- rychlost eliminace se vyrovná rychlosti přívodu - plazmatické koncentrace se ustálí • léčivo se navázalo na všechna vazebná místa (tj. ukončena distribuce) • konstantní rychlost přívodu už pouze doplňuje množství, které je za stejný čas z organizmu vyloučeno

Kontinuální podávání

Opakované podávání intra- (opakované i. v. injekce) i extravaskulární (např. per os). rychlost přívodu [mg/min] = Cl x Css

Opakované podávání •

Opakované podávání

Základní farmakokinetické parametry (+ výpočty) • • cmax = dosažená max. koncentrace v plazmě tmax = doba k dosažení cmax ka = absorpční konstanta ke = eliminační konstanta • t 1/2 = biologický poločas • Vd = distribuční objem • Cl = clearance • AUC = plocha pod křivkou