O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ICB USP 20 de abril de 2006 Mario F P Peres Professor de Neurologia FM ABC Professor da Pós-graduação Neurologia / Neurociências UNIFESP Pesquisador do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Enxaqueca Melatonina e Cefaléias Fisiopatologia Melatonina e Melatonina Enxaqueca

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Primárias • Enxaqueca • Cefaléia do tipo tensional • Cefaléia em Salvas • Cefaléia Crônica diária • Hemicrania Continua • Pseudotumor cerebral

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Secundárias • Cefaléia postraumática • Cefaléia secundária a infecções (meningite, abscesso cerebral) • tumores cerebrais • aneurismas, malformações vasculares, AVC • alterações metabólicas, substâncias • hipertensão arterial

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS A enxaqueca é reconhecida recentemente como uma doença neurológica crônica e debilitante, extremamente comum, que se manifesta pela cefaléia e um conjunto de sintomas associados de maneira recorrente

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Características A. 5 crises B. Duração de 4 a 72 hs C. Pelo menos 2 dos 4 seguintes 1. Pulsátil 2. Moderada a forte intensidade 3. Unilateral 4. Piora com esforço D. Foto e fonofobia + Nausea ou vomitos

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Fases PRODROMO AURA CEFALÉIA RESOLUCÃO

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Tipos enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura, enxaqueca hemiplégica esporádica e familiar, enxaqueca basilar, oftalmoplégica, retiniana, “status” enxaquecoso, infarto enxaquecoso, enxaqueca crônica, enxaqueca cíclica.

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia 6 -8% dos homens e 14 a 20% das mulheres Mais comum na idade produtiva (20 -50 anos) aprox. 25 milhões de Brasileiros têm Enxaqueca 10

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia Mais comum na raça branca>negra>oriental Quanto mais baixa renda mais frequente Apenas 50% dos casos são diagnosticados nos EU Mais de 80% das pessoas com incapacidade

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Impacto Uma das causas mais comuns de absenteísmo perda média de 5 dias por ano 1 milhão de dias perdidos na escola 150 milhões de dias perdidos de trabalho Custo direto e indireto US$ 13 bilhões

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Função da DOR - Ganho evolutivo - Mecanismo de defesa do organismo - Sinaliza potencial lesão para que ocorra retirada do estímulo - Adaptação do indivíduo com meio ambiente

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Sistema DOR Fatores desencadeantes Susceptibilidade individual Meio externo Meio interno

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS TRATAMENTO PREVENTIVO OBJETIVOS Minimizar fatores desencadeantes Diminuir susceptibilidade Tratar comorbidades

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA genética excitabilidade cortical depressão alastrante Canal de Ca disfunção hipotalâmica glutamato óxido nítrico GABA Melatonina sensitização central Neuropeptídeos deficiência de vias aminérgicas desbalanço do complexo cervico-trigemino-vascular

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA GENÉTICA CANAL de CÁLCIO

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA DEPRESSÃO ALASTRANTE – ARISTIDES LEÃO 20

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Hiperatividade da neurotransmissão excitatória Canais de Na+, Ca++, glutamato Baixa atividade da neurotransmissão inibitória GABA

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA DISFUNÇÃO VASCULAR

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR + HIPOTÁLAMO

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA LIBERAÇ O DE NEUROPEPTÍDEOS, NEUROTRANSMISSORES CGRP Bradicinina Neuropeptídeo Y VIP NO Orexina Melatonina Serotonina Dopamina GABA Noradrenalina Glutamato

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA SENSITIZAÇÃO CENTRAL

O PAPEL DA MELATONINA FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Glândula Pineal e Melatonina

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Pineal (latim: pineas): pinho

O PAPEL DA MELATONINA PINEAL - EHISTOLOGIA NA ENXAQUECA OUTRAS CEFALÉIAS 30

OO PAPELDA DA MELATONINA NA COMORBIDADES NAENXAQUECA EE OUTRAS CEFALÉIAS HIAE – IEP - IC MELATONINA Melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) Lerner et al em 1958. indoleamina maior produto secretório da glândula pineal

A glândula pineal é um transdutor foto-neuro-endócrino.

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA A melatonina é metabolizada no fígado, passa a 6 -sulfatoximelatonina (6 -SM), excretada na urina como o maior metabólito da melatonina. Há correlação importante da 6 -SM urinária com o perfil noturno de melatonina plasmática

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA PAPEL BIOLÓGICO sincronização dos eventos biológicos do meio interno com o externo, papel modulatório em diversos sistemas e sítios de ação. receptores MT 1 e MT 2 agente cronobiótico, avanço ou retardo do ritmo biológico,

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA PAPEL BIOLÓGICO Eficácia : jet lag, idosos com insônia, síndrome de pernas inquietas, síndrome comportamental do sono REM, síndrome do retardo de fase de sono, transtorno bipolar com insônia, fibromialgia

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA PAPEL BIOLÓGICO Efeito oncostático, interação com o sistema imune, gonadotrófico, efeito antioxidante, modulação do sistema dopaminérico, serotoninérgico, potencialização da analgesia opióide e nt GABA, implicação na produção de óxido nítrico e controle neurovascular

O PAPEL DA MELATONINA FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Melatonina Um sistema sincronizador que adapte os meios interno e externo é um dos componentes-chave do sistema nervoso para manter a vida Enxaqueca- Dça adaptativa 40

O PAPEL DA MELATONINA FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Aspectos cronobiológicos e clínicos Dosagens em cefaléias Mecanismos de ação Terapêutica

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias e ritmos biológicos Ritmo Circadiano (cefaléia hípnica, cefaléia em salvas, enxaqueca), circanual (enxaqueca cíclica, cefaléia em salvas), mensal (menstrual)

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS 93 pacientes (46, 5%) relataram crises após mudarem seu horário de sono. Enxaqueca crônica > episódica. p<0, 05. 28 pacientes (14%) relataram trabalho em turno trocado. 86% com piora da cefaléia. 86 pacientes (43%) relataram frequentes viagens cruzando fusos horários. 79% com piora

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS Cefaléia após trabalho em turno trocado correlacionou com fadiga e queixas de memória. Cefaléia após viagem cruzando fusos horários correlacionoou com queixas de concentração e memória.

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS Horário de dormir (22: 46 hs +- 01: 20 hs) atrasado significante da fase de sono (22: 22 hs +- 01: 17) p<0, 001, 108 pacientes (54%) mudaram fase de sono -02: 30 hs to + 05: 00 hs. (75, 69%) atrasaram, 33 (31%) avançaram shift > 02: 00 hs em 12, 5%.

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CLÍNICOS Dor unilateral em pacientes pinealectomizados / cistos de pineal SAFS que usaram melatonina – resposta completa da dor Jet lag / trabalhadores de turno trocado - cefaléia Dormir muito / pouco – desencadeante em 53%

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA DOSAGENS Claustrat et al. 1989 E Plasma Níveis menores Murialdo et al. 1994 EM Urinária Níveis menores durante as crises Brun et al. 1995 EM Urinária Níveis menores Peres et al. 2001 EC Plasma Pico retardado, níveis menores na insônia Claustrat et al. 1997 SE Plasma Infusão EV: alívio da dor

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA DOSAGENS avanço do pico de Melatonina níveis menores em insônia disfunção cronobiológica desregulação hipotalâmica

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA DOSAGENS - pico de prolactina diminuido Aumento do tônus dopaminérgico - Aumento do cortisol Hipertensão Hipercortisolemia Uso de corticóide

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA MECANISMOS ü Antinflamatório; ü ü ü ü Anti-oxidante; Inibição da síntese de óxido nítrico; Inibição da liberação de dopamina; Estabilização de membrana celular; Estrutura química similar a indometacina; Potencialização GABAérgica Analgesia opióide; Modulação serotoninérgica. 50

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA HEMICRANIA CONTINUA Com variação sazonal Peres MFP, Stiles MA, Oshinsky M, Rozen TD REMITTING FORM OF HEMICRANIA CONTINUA WITH SEASONAL PATTERN (circannual variation) Headache. 2001 Jun; 41(6): 592 -4.

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA MECANISMOS CAP + MEL CAP

n° de células c-fos / NTC 60 50 40 30 20 10 0 VEI SH PX PX+CAP MEL+CAP

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIA EM SALVAS - May 1998 Lancet – PET núcleo supraquiasmático

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIA EM SALVAS - Leone 1996 – estudo duplo-cego controlado placebo melatonina superior a placebo cefaleia em salvas episodica. Melatonina diminuida em pacientes vs controles Peres & Rozen 2001 - Melatonina CC cronica Blau & Engel 1999 Lancet cef salvas e aumento de temperatura Peres et al 2000 Lancet – temperatura / melatonina / cef salvas

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS TERAPÊUTICA

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS TERAPÊUTICA

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FUTURO Melatonina na prevenção da enxaqueca / cef salvas Variação circanual cef salvas Brasil, EUA, europa Cefaléias em shift work, jet lag Cistos e tumores de pineal Dosagem de 6 -sulfatoxi-melatonina em cefaléia hípnica, HC e enxaqueca crônica

O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FUTURO MODELOS EXPERIMENTAIS Epilepsia Atividade física Ciclo estral Privação de sono

GRUPO DE PESQUISA Marcelo Masruha Savio Vieira Luiz Paulo de Queiroz Juliane Mercante Vera Guendler Felipe Corchs Fabiano Tanuri Eliova Zukerman Regina Mayumi Cely Oliveira