Nya lkemedel vid AML sa Derolf 1 Disclosures

Nya läkemedel vid AML Åsa Derolf 1

Disclosures

Finns det något att berätta? Burnett et al Leukemia 2017, A comparison of clofarabine with ara-C, each in combination with daunorubicin as induction treatment in older patients with acute myeloid leukaemia 3

Äntligen! • Mylotarg gör come back • FLT 3 -hämmare • Hämmare av IDH 1 och IDH 2 • Glasdegib • Venetoclax – något för alla? • Immunterapier

One size doesn’t fit all 5

AML är en heterogen sjukdom Papaemmanuil et al NEJM 2016, Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. 6

Nya behandlingar ställer krav på snabb genetisk diagnostik Intensivbehandling ger bättre resultat genom tillägg av målinriktade behandlingar. Det som tidigare hade prognostisk betydelse har nu betydelse redan vid start av behandling för att välja rätt terapi • FLT 3 -ITD eller FLT 3 -TKD där tillägg av midostaurin bör övervägas. • Vid CBF-AML rekommenderas mylotarg första behandlingsdagen • Fler riktade terapier på gång

Mylotarg • Gemtuzumab ozogamicin - immunokonjugat mellan en CD 33 antikropp och ett cytostatikum, calicheamicin, vilket internaliseras vid bindning till cellytan. • CD 33 – vanligt förekommande på myeloida blaster, finns på myelomonocytioda progenitorer men inte hematopoetiska stamceller Rekommendation i vårdprogrammet: Gemtuzumab ozogamicin (GO) bör ges dag 1 i första induktionskuren hos patienter med nyupptäckt de novo AML av typen CBF-AML

Mylotarg – en knagglig resa • Mylotarg godkändes av FDA 2000 • 9 mg/m² dag 1 and 15 tillsammans med induktionsbehandling till “older patients with relapse who were not suitable for intensive treatment” • Godkännandet baserades på data från en icke-randomiserad fas 2 studie på 142 patienter • En förutsättning för godkännandet var nya studier – SWOG-studien • Dose-finding-studie publicerad 2003 visade att 3 mg/m² sannolikt var lika effektivt och utgjorde grunden för en senare MRC-studie

Mylotarg - SWOG DA 3+7 (daunorubicin 45 mg/m²) Nydiagnostiserad AML 18 -60 år n=595 Randomisering 1: 1 Mylotarg 6 mg/m² dag 4 DA 3+7 (daunorubicin 60 mg/m²) Petersdorf et al Blood 2013

Mylotarg – SWOG • SWOG-studien stängdes i förtid pga ökad tidig mortalitet i studiearmen • Men – den tidiga mortaliteten var ovanligt låg i kontrollarmen (1%) och mortaliteten i mylotargarmen (6%) låg i nivå med vad man kan förvänta sig vid induktionsbehandling • Eftersom SWOG-studien var en förutsättning för det godkännande FDA gjort, drogs detta tillbaka 2010

Mylotarg Nuvarande godkännande och rekommendation i nationella riktlinjer baseras på data från fem randomiserade studier där mylotarg givits i tillägg till standard induktionsbehandling (n=3325) År för genomförande MRC-AML 15 2002 -2006 SWOG S 0106 2004 -2009 NCRI AML 16 2006 -2010 GOELAMS AML 2006 2007 -2010 Medianålder, år (range) 50 (15 -71) 47 (18 -60) 67 (51 -84) 50. 5 (18 -60) Dosering GO 3 mg/m 2 dag 1 6 mg/m 2 dag 4 ALFA-0701 62 (50 -70) 3 mg/m 2 dag 1, 4 , 7 2008 -2010 Hills et al Lancet Oncology 2014

Resultat av meta-analys av de fem studierna • Mylotarg ökar inte andelen patienter som uppnår komplett remission • Minskar risken för återfall, vilket översätts i förlängd total överlevnad • Patienter med lågrisk cytogenetik hade mest nytta • Intermediärrisk viss nytta • Högrisk – ingen nytta • Den toxicitet som sågs i SWOG i form av hög 30 -dagars mortalitet, ses inte i övriga studier Hills et al Lancet Oncology 2014

Överlevnad i olika cytogenetiska riskgrupper Lågrisk Intermediärrisk Högrisk Hills et al Lancet Oncology 2014

Burnett et al Haematologica 2016

FLT 3 -hämmare • FLT 3 -ITD ses hos 25 -30% och FLT 3 -TKD hos 5 -10% av AML • Ej primärt drivande mutation • Monoterapi ger övergående svar av varierande kvalitet (hematologisk respons -> kompletta remissioner) • Kombinationsbehandling är genomförbart och har bättre effekt • Studerats som del av primärbehandling, vid recidiv, som underhåll (med eller utan allo) • Flera generationer med olika specificitet 19

Varierande grad av selektivitet hos FLT 3 hämmare i olika generationer

Midostaurin 50 mg/placebo gavs 2 ggr dagligen dag 8 -21 under induktionsoch konsolideringsbehandlingarna (RATIFY) Rekommenderas i Nationella riktlinjerna till Patienter <70 år som del av induktionsbehandling. Ges med DA 3+5 Underhållsbehandling rekommenderas inte Stone et al NEJM 2017 21

Gilteritinib vs midostaurin

Gilteritinib vs midostaurin

HOVON 156 AML n= 768, planerad rekrytering 3 år

Gilteritinib Godkänt av FDA och har fått en ”positive opinion” av EMA vid refraktär och recidiverande AML baserat på ADMIRAL-studien R/R AML n=371 Medianålder 62 år (19 -85) FLT 3 -ITD och FLT 3 TKD Gilteritinib Randomisering 2: 1 LDAC (14, 7%) MEA (25, 7%) Investigators choice AZA (22, 9%) FLAG-IDA (36, 7%)

Gilteritinib (n=247) Standardbehandling (n=124) P-värde Total överlevnad, median (månader) 9, 3 5, 6 0, 0007 1 -årsöverlevnad (%) 37, 1 16, 7 CR/CRh (%) 34, 0 15, 3 0, 0001 CR (%) 21, 1 10, 5 0, 0106 Perl et al, Oral presentation EHA 2019

Quizartinib Studier pågår – kombinationer med standardbehandling, AZA, venetoclax mm Qu. ANTUM-R har inte lett till godkännande av FDA eller EMA R/R AML n=367 Medianålder 56 år (44 -66) FLT 3 -ITD men inte FLT 3 -TKD Quiztatirnib Randomisering 2: 1 LDAC (23%) Investigators choice MEA (32, 7%) FLAG-Ida (43, 4%)

Quizartinib Quisartinib (n=247) Standardbehandling (n=124) P-värde Total överlevnad, median (månader) 6, 2 4, 7 0, 02 1 -årsöverlevnad (%) 27 20 CRc (%) 47 27 Cortes et al, Lancet Oncology 2019

Gilteritinib som underhållsbehandling A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the FLT 3 Inhibitor Gilteritinib (ASP 2215) Administered as Maintenance Therapy Following Induction/Consolidation Therapy for Subjects with FLT 3/ITD AML in First Complete Remission Gilteritinib kontinuerligt i upp till 2 år AML i CR 1 FLT 3 -ITD n=354 Randomisering 2: 1 Placebo kontinuerligt i upp till 2 år

Hämmare av IDH 1 och IDH 2 • Ca 10% av AML har muterad IDH 1 el IDH 2, vanligare vid normal cytogenetik • Muterad IDH 1 & 2 leder till hypermetylering av histoner och DNA samt förändringar i kromatinet -> differentieringen av hematopoetiska celler blockeras • sk epigenetic modulators • IDH 1 – ivosidenib • IDH 2 – enasidenib • Oral behandling • Kan inducera komplett remission vid monoterapi • Båda godkända av FDA till patienter > 75 år eller vid recidiv • Differentieringssyndrom

Hämmare av IDH 1 och IDH 2 Godkännande av FDA baseras på icke-randomiserade fas 1 -2 studier Patienter med recidiv eller refraktär sjukdom Monoterapi Enasidenib* 100 mg (n=214) Ivosidenib** (n=125) Medianålder, år 70 (19 -100) 67 (18 -87) CR, % 19, 6 21, 5 Responsduration, median, mån 5, 6 (3, 8 -7, 4) 6, 5 (4, 6 -9, 3) Total överlevnad, median (mån) 8, 8 (7, 7 -9, 6) 8, 8 (6, 7 -10, 2) *Stein et al Blood 2017/2019 **Di. Nardo et al , NEJM 2018

IDH 1 - och IDH-2 hämmare med kombinationsbehandling – HOVON 150 AML A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of ivosidenib or enasidenib in combination with induction therapy and consolidation therapy followed by maintenance therapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome with excess blasts-2, with an IDH 1 or IDH 2 mutation, eligible for intensive chemotherapy

HOVON 150 AML n= 968, planerad rekrytering 4 år

Glasdegib • Hedgehog-inhibitor • Hedgehog del av signalssystem som reglerar cell differentiation och self-renewal under embryonal utveckling och är normal inte aktiv i vuxen vävnad • Aberrant aktivitet kan tex uppstå som en följd av mutationer eller pga påverkan från celler i mikromiljön kring en tumor. • Oral behandling • Godkänt av FDA i kombination med LDAC för patienter över 75 år som inte är aktuella för intensivbehandling BRIGHT AML 1003 (n=132) 2: 1 randomisering LDAC+Glasdegib (n=88) LDAC (n=44) HR Total överlevnad, median (mån. ) 8, 3 4, 3 0, 46 (95% CI 0, 30 -0, 71) Cortes et al, Leukemia 2019

Glasdegib • BRIGHT - A Randomized, Double blind, Multi center, Placebo Controlled Study EVALUATING Intensive Chemotherapy With or Without Glasdegib or Azacitidine With or Without Glasdegib in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Induktionsbehandling (7+3) Primärbehandling med induktion n=400 Randomisering 1: 1 Konsolidering (HDAC) Glasdegib kontinuerligt upp till 2 år Konsolidering (HDAC) Placebo kontinuerligt upp till 2 år Induktionsbehandling (7+3)

Glasdegib • BRIGHT - A Randomized, Double blind, Multi center, Placebo Controlled Study EVALUATING Intensive Chemotherapy With or Without Glasdegib or Azacitidine With or Without Glasdegib in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Azacytidine Primärbehandling med hypometylerare n=320 Randomisering 1: 1 Glasdegib Azacytidine Placebo Behandling med AZA +/- Glasdegib fortgår fram till sjukdomsprogress, återfall, oacceptabel toxicitet, död eller patientens önskemål att avbryta beh

Venetoklax • bcl-2 -hämmare • Godkänd i Sverige för KLL i definierade situationer • bcl-2 har stor betydelse för överlevnad hos leukemiska blaster as it is a key regulator of the mitochondrial apoptotic pathway • Godkänd av FDA även vid AML hos patienter > 75 år i kombination med hypometylerare eller lågdos cytosar • Effekt vid AML som monoterapi, synergistisk effekt med azacytidine i prekliniska modeller.

Venetoklax Azacytidine/decitabine Venetoklax 400 mg (n=60) Patienter >75 år/ >65 år med komorbiditet Primärbehandling n=145 doseskalering Azacytidine/decitabine Venetoklax 800 mg (n=74) Azacytidine/decitabine Venetoklax 1200 mg (n=11) Inga patienter fick tumörlyssyndrom Långvariga penier kan ses Di. Nardo et al Blood 2019

Di. Nardo et al Blood 2019

Immunterapi vid AML • Allogen stamcellstransplantation • Utmaning med immunterapi • Heterogent anitgenuttryck • Myeloida precursorer kan inte slås ut på samma sätt som lymfoida • Räcker inte att bara ha antikropp mot ett antigen

A Phase 1 First-in-Human Study of AMG 330, an Anti-CD 33 Bispecific T-Cell Engager (Bi. TE®) Antibody Construct, in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Ravandi et al, ASH 2018

NK-cellsterapi vid AML • NK-celler verkar via flera mekanismer (initierar apoptos, makrofagaktivering, antikropp-beroende cellmedierad cytotoxicitet – ADCC) • NK-celler känner igen celler som saknar MHC klass I-komplex, vilket tumörceller ofta gör – del av vårt försvar mot cancer • Allogena NK-celler kan bidra till Gv. HD vid HSCT

NK-celler vid AML Refraktär högrisk MDS, MDS/AML och AML 18 -70 år n=16 Konditionering med fludarabine/cyklofosfamid + TLI IL 2–aktiverade haploidentiska NK-celler. Björklund et al, Clinical Cancer Research 2018

Study design and overview of clinical outcomes. Andreas T. Björklund et al. Clin Cancer Res 2018; 24: 18341844 © 2018 by American Association for Cancer Research

First-in-Human CLL 1 -CD 33 Compound CAR T Cell Therapy Induces Complete Remission in Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia: Update on Phase 1 Clinical Trial CLL 1 uttrycks av leukemiska stamceller CD 33 uttrycks av leukemiceller Resultat redovisade för enstaka patienter Uppnått MRD-negativ remission hos cytostatikarefraktära patienter Liu et al, ASH 2018

Nya behandlingar vid AML • Många nya behandlingar införda eller på väg att bli godkända vid AML • Några av dem riktade, andra är generella • Flera av de nya preparaten studeras i kombination med varandra – närmar vi oss en ”myelomsituation”? • En bit kvar när det gäller immunterapin