Nutraceutica ed Obesit RELATORE DOTT GIORGIO SEVERGNINI U
Nutraceutica ed Obesità RELATORE: DOTT. GIORGIO SEVERGNINI U. O. MEDICINA GENERALE A. O. BOLOGNINI DI SERIATE DIRETTORE: DOTT. F. FURLAN BERGAMO 05 -06. 2010
Nutraceutico A nutraceutical is a food (or part of a food) that provides medical or health benefits, including the prevention and/or treatment of a disease" Stephen De. Felice, MD A nutraceutical is a product isolated or purified from foods that is generally sold in medicinal forms not usually associated with food. A nutraceutical is demonstrated to have a physiological benefit or provide protection against chronic disease. Food Directorate of Health Canada 25 - 02 - � 2
Scopo dell’intervento Terapia farmacologica dell’obesità: Ruolo della Nutraceutica Controllo della Sdr. metabolica Controllo del peso
Obesità e sovrappeso Definizioni Condizione caratterizzata da un’eccessiva presenza di tessuto adiposo in misura tale da indurre un aumento significativo di rischio per lo stato di salute (OMS). Squilibrio del bilancio energetico a causa della interazione di diversi fattori individuali. Ciò in base a complesse interazioni genetiche e ambientali.
Rapporti centro-periferia PYY 3 -36: Peptide YY 3 -36; OXM: Oxyntomodulin; GLP-1: Glucagon-Like Peptide-1; GIP: Gastric Inhibitory Polypeptide
Fame e sazietà La fame è lo stimolo interno che spinge una persona a cercare, selezionare e consumare il cibo; la regolazione della fame e dei comportamenti connessi avviene mediante due fattori: satiation spinge la persona a concludere il pasto satiety controlla l’intervallo tra un pasto e l’altro
Fame e sazietà Satiation determina la quantità di cibo ingerito a pasto, si caratterizza per: sensazione di pienezza di stomaco riduzione del senso di fame Satiety regola la distanza tra i pasti, si caratterizza per: controllo della reinsorgenza di fame senso di benessere in generale NB: l’uomo si alimenta con frequenza giornaliera e tempistica regolare, quindi aumentare la satiety = inizio del pasto con meno fame minore assunzione di cibo La ricerca farmacologica esplora entrambi: a lungo termine è meglio agire sulla satiety
Mediatori ipotalamici della fame e della sazietà Mediatori della fame Neuroni POMC (Pro-Opio-Melano-Cortin) Ag. RP (Agouti-Related-Protein) CART (Cocaine-Amphetamine-Regulated. Transcript) NPY (neuropeptide Y) Ormoni -MSH (Melanocyte Stimulating Hormonealpha) CRH (Corticotropin-Releasing. Hormone) benessere TRH (Thyrotropin-Releasing. Hormone) utilizzo energetico MCH (Melanin-Concentrating-Hormone) Orexina
Regolatori centrali e periferici I segnali (neuropeptidi, citochine, nutrienti e neurotrasmettitori) provenienti dal WAT, dall’apparato gastrointestinale e dal SNC vengono elaborati dall’ipotalamo e quindi integrati a livello corticale per tradursi in segnali che modulano i comportamenti di fame e sazietà. Nell'ipotalamo sono presenti i centri di fame e sazietà che si integrano con altre strutture nervose collegate (ipofisi, corteccia e sistema limbico) e ricevono segnali dal resto dell’organismo per via ematica e nervosa.
Mediatori periferici Grelina (stomaco)→ stimola assunzione di cibo (alti livelli a digiuno e bassi dopo i pasti; gli obesi hanno risposta ridotta; gli antagonisti potrebbero essere utili per l’obesità) CCK–Cole. Cisto. Kinina (intestino prossimale) → prodotta sotto stimolo lipidico e proteico; induce satiation; induce tolleranza (non sfruttabile come antiobesità) PYY–Peptide-t. Yrosine; OXM–oxintomodulina; GLP-1–Glucagon-Like-Peptide 1(intestino distale) → prodotti in proporzione alle calorie del pasto; inducono satiation; gli obesi hanno risposta ridotta; attivi se somministrati (→ utili per l’obesità); GLP-1 utile per il diabete (agisce su insulina e pancreas) GIP–Glucose-dependent-Insulinotropic-Polypeptide (intestino prossimale) → coadiuva GLP 1 nel metabolismo glucidico; non ha effetti sazianti
Mediatori periferici PP – Pancreatic-Polypeptide (isole del Langherhans) → rilascia la cistifellea; induce satiation Amilina (secreta dal pancreas con l’insulina) → effetto satiation; agisce sul metabolismo glucidico (è stato sviluppato un suo analogo, pramlintide - Symlin® - per la terapia del diabete Leptina (prodotta dal WAT) → effetto satiety; aumenta dopo il pasto; segnale generale di alti depositi energetici; gli obesi hanno tolleranza alla sua azione; sensibilizza SNC e vago a rispondere ai mediatori intestinali; stimola l’apparato gastrointestinale a secernere più mediatori APO AIV – Apolipoproteina A-IV (prodotta dagli enterociti) → secreta in rapporto ai grassi assorbiti; serve a formare chilomicroni; effetto a livello ipotalamico sia di satiation che di satiety
Mediatori periferici enterici Tra i mediatori periferici enterici hanno destato particolare interesse le N-acil-etanolamine (prodotte dagli enterociti): Prodotte a partire da un acido grasso alimentare o di membrana e la fosfatidiletanolamina Produzione regolata dall’assenza/introduzione di cibo Regolano il meccanismo della fame e della satiety
N-Oleil-Fosfatidil-Etanolamina (NOPE) è un fosfolipide presente nelle membrane cellulari ha origine sia endogena che esogena è presente in diversi alimenti NAPE: N-acilfosfatidil etanolamina PLD: fosfolipasi D FAAH: Fatty Acid Amide Hydrolase NAAA: N-Acylethanolamine-Hydrolyzing Acid Amidase
Mediatori periferici (nutrienti) I trigliceridi (TG) rallentano lo svuotamento gastrico; una volta metabolizzati ad acidi grassi svolgono il loro effetto sugli enterociti e sulle cellule endocrine intestinali inducendo sazietà mediante liberazione di NOE, CCK o attivazione di PPAR-α; la presenza di TG a livello dell’ileo sembra indurre rallentamento della motilità gastrointestinale (ileal brake) e favorire la liberazione di GLP-1
Mediatori periferici enterici N-acil-etanolamine • Anandamide – N-arachidonoiletanolamina • mediatore della fame • agisce sui recettori cannabinoidi–CB 1 • N-oleiletanolamina (NOE) • Mediatore dell’effetto satiety • N-palmitoiletanolamina • effetto antinfiammatorio • N-stearoiletanolamina, ecc.
La NOPE viene sintetizzata, sotto precisi stimoli, dalle cellule epiteliali dell’intestino: • l’assunzione di cibo aumenta la produzione di NOPE • la NOPE prodotta viene subito idrolizzata da una specifica fosfolipasi D di membrana (NAPE-PLD), a formare NOE (N-oleiletanolamina- sinonimo OEA- oleiletanolamide) e acido fosfatidico (PA) • N. B. PA viene utilizzato per la produzione di lipidi di membrana che concorrono al mantenimento del grado di fluidità della membrana stessa
NOPE e NOE Evidenze sull’animale Un composto analogo, l’endocannabinoide anandamide (AEA), ad azione oressizzante, regola i suoi livelli nella mucosa intestinale in modo speculare alla NOE Livelli di AEA nel tessuto intestinale 10, 30 e 60 minuti dopo il pasto AEA (pmol/g tessuto) 150 * 100 50 0 FF FD 10 30 60 min FF: free-feeding (alimentazione libera); FD: food-deprivation and refeeding (digiuno e rialimentazione) nello stesso gruppo di animali
NOE – PPAR-α � In seguito alla produzione locale di NOE, o alla sua somministrazione esogena, vengono attivati i recettori nucleari PPAR-α che, con una serie di meccanismi non ancora del tutto chiariti, veicolano il segnale di sazietà dalla periferia al SNC, probabilmente attraverso il nervo vago.
Attivazione dei recettori PPAR-α Alcuni dati sull’uomo dimostrano una relazione inversamente proporziofra NOE ematica e BMI, così come ridotti livelli di NOE in soggetti diabetici e nelle donne in menopausa: questa osservazione giustifica il razionale per un uso della NOPE come integratore nella terapia per la riduzione del peso
NOE: attivazione dei recettori GPR 119 Possibile meccanismo d’azione dei recettori GPR 119 Intestino c. AMP ↑ secrezione di insulina glucosio dipendente ↑ ripienezza gastrica secrezione di glucagone miglioramento della resistenza insulinica protezione delle β-cellule rallentata progressione del diabete British Journal of Pharmacology, 2007, November, 1 -6 ↓ ↓ assunzione di cibo ↓ perdita di peso
Azione della NOE Ø Nel 2001 è stato pubblicato il primo lavoro “An anorexic lipid mediator regulated by feeding” De Fonseca et al. Il lavoro ha dimostrato l’azione saziante di NOE, somministrato in topi per via interperitoneale La somministrazione diretta nei ventricoli cerebrali non modifica il comportamento alimentare degli animali NOE SVOLGE UN’AZIONE PERIFERICA: DALL’INTESTINO AL SNC
NOE – studio sull’uomo Uno studio pubblicato nel 2004 su Journal of Lipid Research (food intake is inhibited by oral oleylethanolamide, di Nielsen et al. ) dimostra che l’efficacia della NOE è strettamente legata alla sua azione intestinale e che si può somministrare per via orale. La maggior parte della NOE viene catabolizzata velocemente nella mucosa gastrointestinale (resta lo 0, 5%del somministrato dopo 90 minuti), ma, dopo assunzione per os di dose doppia rispetto a quella somministrata per via intraperitoneale, la concentrazione risultava 11 volte superiore ai livelli fisiologici, giustificandone così l’utilizzo per os come integratore.
NOE: azione sulla sazietà • Lo studio di Nielsen dimostra, inoltre, che NOE riduce l’assunzione di cibo in modo dose-dipendente 100 Assunzione di cibo (% vs controllo) * # * 80 60 0 1 10 100 NOE (mg/kg) Nielsen et al. Food intake is inhibited by oral oleoylethanolamide. Journal of Lipid Research. 2004; 24: 1027 -29
NOE: azione sui lipidi (studio nel ratto) Grazie all’elevata affinità per i recettori PPAR-α fra i meccanismi che portano a una riduzione di peso c’è un aumento del catabolismo lipidico con riduzione di TG nella massa grassa e nel fegato. Il consumo di TG a livello epatico indica che questi sono utilizzati per produrre energia Livelli di NEFA (% del controllo) 200 150 100 p < 0, 01 0 0 2, 5 5, 0 7, 5 10 Contenuto in TAG (mg/mg di proteine) Livelli plasmatici di acidi grassi non esterificati Corrispondenti livelli di triacilglicerolo (TAG) nel tessuto adiposo, nel fegato, nei muscoli (NEFA) in rapporto alla NOE somministrata 150 0, 6 ** 75 0, 3 6 ** p < 0, 01 3 0 T. adiposo Dose (mg/kg) Oleoylethanolamide (OAE = NOE) stimulates lipolysis by activating the nuclear receptor PPAR-a”. The Journal of Biological Chemistry, 2004; 279 (27): 27849 -27854 Fegato Muscolo
NOE: incremento dell’attività della FAT/CD 36 NOE, tramite la stimolazione dei recettori PPAR- aumenta l’attività della proteina di membrana FAT/CD 36 (Fatty Acid Translocase). fondamentale per l’assorbimento degli acidi grassi a lunga catena L’aumento dell’attività di FAT/CD 36 avviene sia a livello intestinale che a livello degli adipociti, permettendo un migliore utilizzo degli acidi grassi a lunga catena In questo modo la NOE permette di controllare meglio la lipemia post-prandiale, alterata nei diabetici FA dalla dieta FA TAG CD 36 LPL FA Lume intestinale Enterocita Plasma FA CD 36 Tessuti periferici Livelli lipidici (mg/dl) 100 80 Controllo NOE p < 0, 05 * 60 * 40 20 0 Colesterolo Trigliceridi FA: Fatty Acid (acidi grassi); TAG: Tri. Acyl. Glycerols (trigliceridi) “Mechanism of OEA on fatty acid uptake in small intestine after food intake and body weight reduction”, AM J Physiol Regul Integr Comp Physiol, August (10) 2007
Azioni della NOPE-NOE Conclusioni azione saziante attivazione recettori PPAR- con stimolazione del nervo vago azione ipolipemizzante attivazione recettori PPAR- attivazione del FAT/CD 36 azione ipoglicemizzante attivazione recettori GPR 119
Epigallocatechingallato, EGCG È una catechina del tè, particolarmente abbondante nel tè verde, ha: azione ipolipemizzante azione sul dispendio energetico azione antiossidante Epigallocatechingallato, EGCG
Effetti e meccanismi d’azione di NOPE e EGCG NOE EGCG Effetto Meccanismo Aumento del senso di sazietà attivazione recettori PPAR-α intestinali aumento della termogenesi Aumento del catabolismo lipidico attivazione recettori PPAR-α adiposi attivazione FAT/CD 36 intestinale e adiposa attivazione UCP 2 e UCP 3 epatiche Aumento del controllo glicemico attivazione recettori GPR 119 aumento della sensibilità insulinica Aumento dell’integrità vasale aumento della liberazione endoteliale di NO (ossido nitrico) riduzione dell’ossidazione delle LDL
EGCG L’azione ipolipemizzant e di EGCG è dovuta a diversi meccanismi d’azione: • EGCG rende più difficile la dispersione delle micelle di grasso a livello intestinale e quindi ne favorisce la coesione, ritardando l’azione delle lipasi intestinali, e limitando quindi l’assorbimento dei lipidi • EGCG inibisce l’azione della fosfolipasi A 2 pancreatica. • EGCG protegge la NOPE dalle lipasi consentendole di arrivare alle cellule intestinali ed essere trasformata in NOE migliorandone la biodisponibilità
NOPE + EGCG: studio nell’uomo Disegno dello studio Studio randomizzato in doppio cieco 138 pazienti con 25<BMI<35 (106 donne e 32 uomini) durata: 60 giorni gruppo 1 dieta ipocalorica personalizzata (-800 Kcal/die) più NOPE + EGCG: due cps/die*, prima dei pasti principali gruppo 2 dieta ipocalorica personalizzata (-800 Kcal/die) più placebo due cps/die, prima dei pasti principali * Ogni capsula contiene 60 mg di EGCG e 85 mg di NOPE
NOPE + EGCG: studio nell’uomo Risultati I pazienti del gruppo trattato con l’integratore hanno avuto un’adesione al trattamento dietetico del 94%, significativamente superiore al gruppo placebo: L’obiettivo primario è stato pienamente raggiunto NOPE + EGCG n° iniziale di pz n° di drop out % di adesione al trattamento 71 4 94 21% Placebo 67 18 73
NOPE + EGCG: studio nell’uomo Risultati Controllo metabolico glucidico • I pazienti trattati con l’integratore hanno migliorato in maniera statisticamente significativa (p <0, 0001), i parametri relativi al controllo glucidico rispetto a placebo Insulinemia NOPESIL® 5 Indice HOMA QUICKI Placebo 2, 85 0 -0, 01 -0, 1 0 0, 025 0, 020 -0, 2 -5 -0, 3 0, 015 -10 -0, 4 0, 010 -15 -20 *p < 0, 001 -18, 5* Variazione dell’insulinemia (pmol/l) rispetto al basale -0, 5 -0, 6 -0, 7 *p < 0, 001 -0, 59* Variazione indice HOMA rispetto al basale HOMA= insulinemia a digiuno [μU/ml] x glicemia [mmol/l] 22, 5 0, 02* *p = 0, 007 0, 01 0, 005 0 Variazione punteggio QUICKI rispetto al basale QUIKI= _________1_____________ log (glicemia [mg/dl]) + log (insulinemia [ μU/ml])
NOPE + EGCG: studio nell’uomo Variazione indici antropometrici peso (Kg) girovita (cm) peso* (kg) p< 0, 01 NOPE + EGCG - 3, 28 - 3, 45 - 3, 1 placebo -2, 67 - 2, 34 -1, 87 * ITT = intention to treat
NOPE + EGCG: studio nell’uomo Risultati L’utilizzo dell’integratore agisce positivamente sull’umore, sul comportamento alimentare e sul senso di sazietà Placebo BDI BES Test di Haber - 4, 21 - 6, 41 1, 42 -1, 36 -1, 24 0, 63 BDI, indicatore di depressione (p<0, 005); BES indicatore di propensione alle abbuffate compulsive (p <0, 0001) – dati espressi come differenza media rispetto al basale; Haber test: sazietà media nei due mesi di studio (p<0, 005)
Nutraceutici per il Trattamento dell’Ipertensione e la dislipidemia Orthosiphon, Estratto di Lievito rosso, Berberina, Acido Folico e Coenzima Q 10. Policosanolo,
Struttura chimica della Berberina
Berberina La berberina è un preparato vegetale naturale estratto dalla corteccia di Berberis aristata, un arbusto spinoso originario dell’Himalaya e del Nepal appartenente alla famiglia delle Berberidaceae. Le attività farmacologiche della Berberina possono interessare il trattamento delle malattie metaboliche associate a elevato rischio cardiovascolare, quali l’iperlipidemia mista, l’insulinoresistenza, la sindrome metabolica e il diabete di tipo 2. � 42
Meccanismo d’azione della Berberina Aumenta m. RNA per i recettori LDL Aumentano i recettori LDL Aumenta captazione epatica Kong W et al. Nat Med. 2004; 10: 1344 -1351 Diminuisce il colesterolo nel plasma � 43
Meccanismo d’azione della Berberina sui Trigliceridi Inibisce la biosintesi dei TG mediante attivazione della fosfochinasi (AMPK) inattiva l’Acetil-Coenzima. A-Carbossilasi (enzima chiave nella regolazione della sintesi dei trigliceridi) riduzione della sintesi epatica dei trigliceridi Brusq J-M et al. J Lipid Res. 2006; Epub riduzione dei trigliceridi plasmatici � 44
Meccanismo d’azione antipertensiva di Co. Q 10 e Berberina Sito d’azione antiossidante del Co. Q 10 Sito d’azione della Berberina � 45
Policosanolo Miscela di alcoli primari estratti dalla canna da zucchero. L’alcol più abbondante è l’ 1 -octacosanolo. Il policosanolo riduce la biosintesi del colesterolo, mediante inibizione della sintesi dell’enzima 3 -idrossi-3 -metilglutaril Co. A (HMG-Co. A) reduttasi. Si riduce la sintesi del mevalonato, da cui origina il colesterolo endogeno. � 46 Menendez R et al Biol Res, 1994; Menendez R et al Biol Res, 1996; Menendez R et al Arch Med Res, 2001
Meccanismo d’azione sul colesterolo di Berberina + Lievito rosso + Policosanolo Lievito rosso Policosanoli HMG - Co. A HMG – Co. A Reduttasi Mevalonato Colesterolo Berberina m. RNA LDLR LD L � 47 Kong W. et al Nature Medicine 2004 10 (12) 1344 -1351
Orthosiphon stamineus Pianta medicinale proveniente dal sudest asiatico, detta tè di giava, dalle cui foglie si estraggono: 1. diterpeni, 2. triterpeni, 3. saponine, 4. flavonoidi, 5. derivati dell’acido cinnamico e cromeni. La sinensetina (flavone) è il componente ad attività diuretica. � 48
I flavonoidi dell’estratto di O. stamineus sono ligandi attivi del recettore adenosina A 1 a dosi micro molari. Gli antagonisti dei recettori dell’adenosina A 1 inducono diuresi ed escrezione di sodio: -direttamente mediante inibizione del riassorbimento del sodio nei tubuli prossimali -indirettamente promuovendo la dilatazione delle arteriole afferenti. � 49
Orthosiphon stamineus Sinensetina: attività antipertensiva Recettori adenosina 1 Vallon� V et 50 al. Physiol Rev 2006; 86: 901 -940
Evidenze cliniche Profilo pressorio nel monitoraggio ambulatoriale della Pressione Arteriosa nelle 24 ore 155 145 135 125 115 SBP BASALE SBP PL 105 DBP BASALE 95 DBP PL 85 115 SBP BASALE SBP AP 105 DBP BASALE 95 DBP AP 85 75 75 65 H 8 H 12 H 16 H 20 H 24 H 4 65 H 8 H 12 H 16 H 20 F, Trimarco B. _ Atti Congresso SINUT – Milano 11 -13 Febbraio 2010 H 24 H 4 � 51
Evidenze cliniche Effetto sui valori pressori rilevati con Monitoraggio Ambulatorio della Pressione Arteriosa delle 24 ore Periodo diurno Periodo notturno 0 -1 mm. Hg -2 DELTA_PAS -3 DELTA_PAD -4 -5 -6 Dopo 4 settimane di trattamento F, Trimarco B. _ Atti Congresso SINUT – Milano 11 -13 Febbraio 2010 � 52
Evidenze cliniche Differenza di Pressione arteriosa sistolica vs basale (mm. Hg) Correlazione tra pressione arteriosa sistolica basale e riduzione pressoria dopo 4 settimane di trattamento Armolipid Prev + Caantagonisti ACEinibitori Pressione arteriosa sistolica basale (mm. Hg) Cicero AFGClinical Nutrition � 2010 53
Evidenze cliniche Basale 2 settimane 6 settimane P* Colesterolo tot (mg/d. L) 227, 9 ± 21, 7 224, 3 ± 23, 3 199, 6 ± 32, 2 0, 014 Colesterolo LDL (mg/d. L) 162, 1 ± 25, 0 148, 3 ± 28, 9 128, 1 ± 27, 6 0, 005 Colesterolo HDL (mg/d. L) Trigliceridi (mg/d. L) 37, 5 ± 6, 5 38, 1 ± 6, 5 44, 9 ± 9, 1 0, 001 143, 1 ± 42, 9 140, 5 ± 63, 5 108, 9 ± 46, 2 0, 001 *6 settimane vs 2 settimane Rozza F, Trimarco B. High Blood Press Cardiovasc Prev. 16: 1 -6, 2009 � 54
Grazie per l’attenzione!
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