Nuspojave lijekova interakcije lijekovi i trudnoa lijekovi i

Nuspojave lijekova, interakcije, lijekovi i trudnoća, lijekovi i dojenje, ovisnosti Mr. sc. Viola Macolić Šarinić, dr. med. Specijalist kliničke farmakologije Agencija za lijekove i medicinske proizvode Republike Hrvatske 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – što je to? • pharmakon (grč. ) = lijek • vigilia (lat. ) = budno paziti, stražariti 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – što je to? Znanost koja obuhvaća otkrivanje, procjenu, razumijevanje i prevenciju nuspojava kao i drugih reakcija izazvanih lijekovima. 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – što je to? • Umijeće i znanost praćenja kliničke sigurnosti lijeka u visoko uređenom okružju • Stalno praćenje sigurnosti lijeka nakon dolaska na tržište • Pretkliničko ispitivanje sigurnosti lijeka • Proces identificiranja i odgovora na probleme o sigurnosti lijeka • Kontinuirano praćenje sigurnosti lijeka tijekom čitavog njegovom životnog ciklusa 21. Ožujak 2006

Povijest • Kina 3000 godina prije Krista – Liste lijekova • opium • efedrin • Egipat 100 godina prije Krista – Zakon koji je pisan od strane liječnika – Svete knjige – Sankcije za onog koji se nije držao propisa 21. Ožujak 2006

Povijest • Grčka – Homer – Hipokrat • Inspektor lijekova u Ateni! • Europa u srednjem vijeku – Sicilija: • formalna edukacija liječnika • ljekarne kontrolirane od inspektora • sankcije za one koji se nisu držali zakona – vješanje! – Velika Britanija: • 1540 Statut o kontroli lijekova i inspekcije u ljekarnama 21. Ožujak 2006

Povijest • 1848. – prvi literaturni prikaz nuspojave (Lancet): – smrt pacijenta nakon aplikacije kloroforma zbog operacije uraslog nokta • 1906. - donesen zakon o hrani i lijekovima u SAD – farmaceutski pripravci trebaju biti čisti i slobodni od kontaminacije • 1936. u SAD: – 107 smrti zbog primjene dietilen glikola u sulfonamidskim preparatima 21. Ožujak 2006

Povijest • Talidomid – 1960. g. stavljen u promet u 46 zemalja: • npr. Zapadna Njemačka, Velika Britanija – OTC lijek – Hipnotik; sprečavanje mučnine kod trudnica – Učinkovit, brzog djelovanja, siguran? ! • nije bila dokazana teratogenost na gravidnim miševima i štakorima – Promocija: časopisi, pisma liječnicima i farmaceutima • U više od 50 časopisa, 200 000 pisma liječnicima i farmaceutima 21. Ožujak 2006

Povijest • Talidomid – 1960. prva pojava teško deformirane djece • 2 opisa slučaja – 1961. : • 477 slučajeva (inače rijetke) fokomelije • preporučeno povlačenje lijeka iz prometa • odgoda od mjesec dana ==> 50 - 100 novih slučajeva – Ukupno više od 4 000 slučajeva 21. Ožujak 2006

Povijest • Talidomid – incidencija malformacija 20 -30% – teratogen čak u samo jednoj dozi od 50 mg, najopasniji 28 -50 dan trudnoće – kasnije dokazana teratogenost na zamorcima i majmunima – 1990 -ih imunosupresiv, lijek protiv lepre 21. Ožujak 2006

Izravne posljedice talidomidske katastrofe • SAD – 1962. Amandman Zakona o hrani i lijekovima: prilikom registracije potrebno je priložiti dokaze o sigurnosti i učinkovitosti lijeka • Velika Britanija – 1963. osnovala povjerenstvo za sigurnost lijekova – 1964. Yellow card sheme – 1968. donesen Zakon o lijekovima gdje se traže podaci o učinkovitosti, sigurnosti i kvaliteti lijeka 21. Ožujak 2006

Izravne posljedice talidomidske katastrofe • EU – 1965. EC Direktiva 65/65 • SZO (WHO) – 1968. započet Program međunarodnog praćenja lijekova 21. Ožujak 2006

Primjeri povučenih lijekova s tržišta zbog sigurnosnih razloga Lijek Razlog povlačenja Godina registracije praktolol sljepoća 1970 1975 benoksaprofen otpadanje noktiju, toksično djelovanje na koštanu srž, nekroza jetre 1982 enkainid povećani mortalitet 1987 1991 temafloksacin hemolitička anemija 1992 terfenadin fatalne kardijalne aritmije 1985 1998 bromfenak teška hepatotoksičnost 1997 1998 21. Ožujak 2006 Godina povlačenja

Farmakovigilancija – zašto? Nuspojave lijekova treća najčešća bolest nakon kardiovaskularnih i onkoloških bolesti 21. Ožujak 2006

Troškovi povezani s nuspojavama lijekova • U SAD 136 milijardi dolara godišnje – troškovi liječenja nuspojava lijekova • Više od ukupnog troška za liječenje kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa! 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? • Ozbiljne nuspojave uzrokuju: – 4, 7% hospitalizacija: • Norveška 11, 5%, • Francuska 13%, • Velika Britanija 16% – 6, 7% produženja hospitalizacija 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? • Nuspojave su dovele do hospitalizacije ili produženja hospitalizacije: – – – su u 95% farmakološki predvidljive se u 76% javljaju u osoba iznad 76 godina starosti su u 71% slučajeva mogle biti izbjegnute su u 17% posljedica interakcija izazivaju smrt u 2% bolesnika 4% bolničkih kreveta zauzeto s bolesnicima koji se liječe zbog nuspojava lijekova 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? • Nuspojave smanjuju prihod farmaceutskoj industriji: – Pad prodaje: • Gubitak povjerenja u lijek sa strane bolesnika • Povlačenje lijeka s tržišta • Negativni publicitet u medijima – Direktni troškovi: • Tužbe • Gubitak nošenja odobrenja za lijek 21. Ožujak 2006

Farmakovigilancija – zašto? • Dugotrajno praćenje zbog: – identifikacije ranije nepoznatih opasnosti i nuspojava – evaluacije koristi i rizika (odnos) – osiguranja optimalne informacije potrošačima (zdravstveni radnici, pacijenti) – poduzimanja radnji za promociju sigurnije upotrebe lijeka – nadziranja utjecaja radnji koje su provedene nakon identifikacije nuspojava 21. Ožujak 2006

Promjena uputa za lijek - ograničenje za acetilsalicilnu kiselinu Reyev sindrom - prijelaz ibuprofena u OTC za indikaciju bol/povišena temperatura 21. Ožujak 2006

Incidencija nekih dobro poznatih nuspojava Lijek Nuspojava Incidencija kloramfenikol aplastična anemija 1: 6 000 fenilbutazon aplastična anemija 1: 10 000 do 1: 20 000 oralni kontraceptivi duboka venska tromboza, pulmonalna embolija, infarkt miokarda 1: 10 000 do 1: 20 000 klindamicin pseudomembranozni kolitis 1: 1 000 do 1: 10 000 21. Ožujak 2006

Broj potrebnih izlaganja lijeku da se uoče nuspojave Incidencija nuspojave Pojavnost simptoma u općoj populaciji Minimum bolesnika koji trebaju biti izloženi lijeku 1 : 100 0 1 : 10 000 1 : 100 360 520 2 000 1 : 1 000 3 600 6 700 1 : 5 000 0 1 : 10 000 1 : 100 18 200 67 400 363 000 3 255 000 21. Ožujak 2006

Kliničke studije - ograničenja • Premalo bolesnika – Najviše 2000 do 3000 – Incidencija signifikatnih nuspojava je od 1: 1 000 do 1 : 50 000 • Prekratke – Najviše 1 do 3 godine – Ne mogu se identificirati nuspojave koje se pojavljuju nakon dužeg uzimanja 21. Ožujak 2006

Kliničke studije - ograničenja • Prejednostavne – Isključuju druge lijekove i druge bolesti • Ispitivanja se vrše u bolesnika srednjih godina – Isključuju se djeca i starije osobe • Isključiva indikacija 21. Ožujak 2006

SPONTANO PRIJAVLJIVANJE NUSPOJAVA nakon registracije lijeka 21. Ožujak 2006

Povijesni pregled praćenja nuspojava lijekova u Hrvatskoj • Nacionalni centar (Centar za lijekove, Zagreb) od 1974. do 1991. godine za čitavu Jugoslaviju • Član SZO u programu praćenja nuspojava lijekova (UMC, Uppsala) • 1991. Hrvatski nacionalni centar za praćenje nuspojava lijekova i medicinskih proizvoda • Od 1992. Republika Hrvatska punopravni član Programa SZO za praćenje nuspojava lijekova • Od 10. 3. 2005. Agencija za lijekove i medicinske proizvode (ALMP) preuzima praćenje nuspojava lijekova u RH 21. Ožujak 2006

Zakonska podloga • Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 121/03 i 177/04) • Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 29/05) 21. Ožujak 2006

Zakonska podloga • Pravilnik, Članak 8 – Svaki zdravstveni radnik obvezan je prijaviti Agenciji svaku nuspojavu ili sumnju na nuspojavu lijeka ili medicinskog proizvoda na obrascu za prijavljivanje štetnog događaja. – Podaci o identitetu prijavitelja štetnog događaja su tajni – O bilo kojem štetnom događaju koji nije prijavio proizvođač, Agencija je obvezna izvijestiti proizvođača u roku od 15 dana od primitka prijave 21. Ožujak 2006

Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Ksaverska cesta 4, Zagreb tel. 01/ 46 93 830; fax. 01/ 46 73 275 21. Ožujak 2006

www. almp. hr • Farmakovigilancija • Obrasci 21. Ožujak 2006

Medicinske sestre i prijavljivanje nuspojava • U Hrvatskoj bez tradicije prijavljivanja nuspojava od strane medicinskih sestara i tehničara • Svijet (primjeri): – – – Velika Britanija (1 od 7 sestara prijavljuje nuspojave) Kanada (7, 9 – 8, 5% od ukupno prijavljenih nuspojava) Nizozemska SAD Kina (22, 8% od ukupnog broja sestara) 21. Ožujak 2006

Pogreške o prijavljivanju nuspojava • Sve ozbiljne nuspojave su poznate u trenutku kada lijek dolazi na tržište • Teško je utvrditi da li je lijek odgovoran za simptome koji su se javili • Nuspojave se smiju prijaviti samo onda ako se u potpunosti sigurni da se radi o nuspojavi lijeka • Jedna prijava ne može “raditi razliku” 21. Ožujak 2006

Uloga medicinskih sestara i tehničara • Prijavljivanje nuspojava: – Bolnički pacijenti! – Izravan kontakt s bolesnikom • Edukacija! • Dostupnost obrazaca! 21. Ožujak 2006

Što prijaviti? • Sve sumnje na nuspojavu za sve lijekove! • Nije potrebno 100% biti siguran da se radi o nuspojavi! “Ako si u sumnji - obrazac ispuni!” 21. Ožujak 2006

Što prijaviti? • Posebna pažnja na: – Ozbiljne nuspojave – Nuspojave u starijih osoba • • Interakcije! Polipragmazija! Kronične bolesti! Kronično uzimanje lijekova! – Nuspojave u djece 21. Ožujak 2006

Kontinuirana edukacija • Radionice o ulozi liječnika i ljekarnika u prijavljivanju nuspojava lijekova i farmakovigilancijskom sustavu u Republici Hrvatskoj • Zagreb, Rijeka, Osijek, Zadar, Split, Bjelovar • Od rujna 2005. do sada više od 500 polaznika 21. Ožujak 2006

21. Ožujak 2006

21. Ožujak 2006

• Svaka prijavljena nuspojava boduje se s 0, 5 boda (HLK i HLJK) • Odgovor na svaku prijavljenu nuspojavu – trajna edukacija 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

Vrste nuspojava • Tipa A (Farmakološki učinak) • Tipa B (Individualne reakcije) • Tipa C (“Statističke reakcije”) 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa A Kao posljedica pretjeranog farmakološkog učinka primijenjenog lijeka 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa A • One su: • • česte (>1%) predvidive ovisne o dozi imaju nizak mortalitet 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa A • Primjeri: • • pretjerana sedacija konstipacija suha usta urinarna retencija hipoglikemija hipokalemija crvenilo lica 21. Ožujak 2006 (antihistaminici) (opijatni analgetici) (antikolinergici) (antidijabetici) (diuretici) (kalcijevi antagonisti)

Nuspojave tipa A • Zbog ovog tipa nuspojava potreban je oprez u: • • • liječenju djece liječenju starijih i starih osoba trudnoći dojenju renalnoj insuficijenciji hemodijalizi 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa B Neovisne o osnovnom farmakološkom učinku 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa B • One su: • • neočekivane nisu povezane s dozom lijeka mehanizam nije uvijek u potpunosti jasan događa se u vrijeme davanja lijeka niske učestalosti (<1%) visokog mortaliteta liječenje nuspojave - prekid lijeka 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa B • Vrsta reakcije: • • imunoalergijska reakcija pseudoalergijska reakcija metabolička intolerancija idiosinkrazije • 25% ukupno prijavljenih reakcija su reakcije preosjetljivosti 21. Ožujak 2006

Nuspojave tipa B • Primjeri: • • • 21. Ožujak 2006 anafilaksija osip aspirinska astma Stevens-Johnsonov sindrom krvne diskrazije hepatitis

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

Omjer korist / rizik • Što je bolest za koju se primjenjuje lijeka blaža i nuspojave lijeka smiju biti samo blage i vrlo rijetke Lijek Indikacija Nuspojava Komentar metamizol (Analgin) glavobolja agranulocitoza neprihvatljivo 5 -FU karcinom debelog cijeva leukopenija prihvatljivo 21. Ožujak 2006

Ozbiljne nuspojave – akutna stanja Pregled po organskim sustavima 21. Ožujak 2006

Srčani poremećaji • akutni infarkt miokarda – sumatriptan, nifedipin, amfetamini, COX 2 inhibitori • aritmije – digitalis, antiaritmici grupe I, neki antihistaminici ili cisaprid- produženje QT intervala • akutna srčana insuficijencija – beta blokatori, opći anestetici, antagonisti kalcijskih kanala 21. Ožujak 2006

Gastrointestinalni poremećaji • krvarenje iz gornjeg dijela probavnog trakta – NSAR, acetilsalicilna kiselina • akutni hepatitis i akutno zatajenje jetre – izoniazid, valproat, halotan, fenitoin, sulfonamidi, amoksicilin + klavulanska kiselina, propiltiouracil, amiodaron • proljev – penicilini, makrolidi, cefalosporini, tetraciklini, kinoloni, sulfonamidi 21. Ožujak 2006

Kožne nuspojave • Steven-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza – sulfasalazin, karbamazepin, fenitoin, sulfoslazin + trimetoprim, piroksikam, alopurinol, NSAR • Angioedem – Inhibitori konvertaze angiotenzina I 21. Ožujak 2006

Bubrežne nuspojave • smanjenje renalne perfuzije – diuretici, NSAR, ACE inhibitori • akutno tubularno oštećenje – aminoglikozidi, tetraciklini, karbamazepin • akutni intersticijski nefritis – penicilin, rifampicin, tiazidi • oštećenje bazalne membrane glomerula – • zlato, penicilamin, ACE inhibitori hematurija – ciklofosfamid: hemoragični cistitis 21. Ožujak 2006

Reakcije preosjetljivosti • • Angioedem Anafilaksija Bronhospazam Generalizirana urtikarija 21. Ožujak 2006

Nuspojave pojedinačnih lijekova / skupina lijekova 21. Ožujak 2006

ANTIDEPRESIVI 21. Ožujak 2006

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina - SSRI 21. Ožujak 2006 Generičko ime Tvorničko ime citalopram Starcitin escitalopram Cipralex fluvoksamin Fevarin fluoksetin Fluval, Portal, Prozac, sertalin Zoloft paroksetin Deprozel, Seroxat

SSRI • Nađena je pojačana sklonost suicidalnim mislima, i povećana suicidalnost u djece i adolescenata koji uzimaju ovu terapiju • Pojačana agresija, ljutnja u djece koja uzimaju SSRI u liječenju depresije • Prvo nađeno za paroksetin - učinak skupine? 21. Ožujak 2006

SSRI • Revizija SSRI-a završena: – SAD – FDA listopad 2004 – Europa – EMEA travanj 2005 • Promjena sažetka opisa svojstava lijeka za sve lijekove skupine • Agencija zatražila izmjenu SPC-a od svih nositelja odobrenja u listopadu 2005 21. Ožujak 2006

Koksibi 21. Ožujak 2006

COX-2 inhibitori • Povlačenje rofekoksiba (Vioxx) sa tržišta u rujnu 2004 zbog povećanog rizika kardiovaskularnih događaja: – Infarkt miokarda – Inzult • EMEA: – Revizija i ostalih koksiba na tržištu EU – Učinak razreda (Class effect? ) 21. Ožujak 2006

COX-2 inhibitori • Lijekovi koji su bili pod revizijom u EU: – celekoksib (Celebrex) – – valdekoksib parekoksib eterokoksib lumirakoksib 21. Ožujak 2006 nisu kod nas registrirani

COX-2 inhibitori • Preporuke: – Ovi lijekovi su apsolutno kontraindicirani u bolesnika s preboljenim infarktom miokarda ili CVI – Oprez kod bolesnika s hipertenzijom, hiperkolesteronemijom, dijabetesom i u pušača (relativna kontraindikacija) celekoksib (Celebrex) – Povjerenstvo za lijekove Agencije je 02. 03. 2005. prihvatio prijedlog izmjena u važećem tekstu upute o lijeku i Sm. PC-u 21. Ožujak 2006

Neselektivni NSAR 21. Ožujak 2006

Neselektivni NSAR • EMEA (Europska agencija za lijekove): - Završena revizija nuspojave neselektivnih NSAR (listopad 2005) - Provedena zbog: • zbog sumnje na povišen kardiovaskularni rizik u bolesnika koji trajno uzimaju ove lijekove • GI nuspojave • kožne nuspojave (Stevens-Johnsonov sindrom) 21. Ožujak 2006

Neselektivni NSAR • Lijekovi koji su bili pod revizijom (kod nas registrirani): diklofenak ibuprofen indometacin ketoprofen meloksikam naproksen 21. Ožujak 2006 Naklofen, Voltaren Bonifen, Brufen, Dalsy, Ibuprofen, Neofen) Indometacin Ketonal, Knavon Movalis Nalgesin, Naprosyn

Neselektivni NSAR • Preporuke: – Bolesnici koji su na terapiji NSAR trebaju nastaviti sa svojom terapijom – NSAR i dalje ostaju važni lijekovi u liječenju artritisa i liječenja drugih bolnih stanja – Potrebno je ujednačiti upute za bolesnike i SPC za sve NSAR– gastrointestinalne nuspojave – Agencija zatražila od nositelja odobrenja svih NSAR u RH da ujednače tekst po ključnom tekstu koji je predložila EMEA • Razgovarati s bolesnicima da ne uzimaju nepotrebno na svoju ruku visoke doze i dugotrajno ove lijekove! 21. Ožujak 2006

Atipični antipsihotici 21. Ožujak 2006

Olanzapin, risperidon • Hiperglikemija • Razvoj dijabetesa s komplikacijama kao što je dijabetička ketoacidoza, hiperosmolarna koma • Dobivanje na tjelesnoj težini • cerebrovaskularne nuspojave: CVI, TIA i povišeni mortalitet kod starijih bolesnika s demencijom • Agencija zatražila od nositelja odobrenja u RH da uvrste ključni tekst o ovoj nuspojavi u SPC 21. Ožujak 2006

Dugodjelujući inhalatorni beta 2 agonisti 21. Ožujak 2006

Salmeterol, formoterol • SMART studija (2003, SAD) - salmeterol • Nađena povećana smrtnost u pacijenata koji su koristili samo salmeterol bez inhalacionih kortikosterida • Pacijenti uz dugodjelujuće β 2 agoniste uvijek moraju uz sebe imati i inhalacione kortikosteroidne preparate! 21. Ožujak 2006

Lijekovi koji su zbog promjene sigurnosnog profila povučeni s tržišta RH Lijek Nuspojava Godina povlačenja terfenadin srčana aritmija 1998 astemizol srčana aritmija 1999 cerivastatin rabdomioliza 2001 cisaprid produženje QT intervala 2000 rofekoksib infarkt miokarda, CVI 2004 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

Interakcije nastaju • Prije nego što je lijek administriran • Farmakokinetske interakcije: – – Gastrointestinalni trakt Plazma Jetra Bubrezi • Farmakodinamske interakcije – Na mjestu djelovanja (ciljni organ) 21. Ožujak 2006

Interakcije prije davanja lijeka • Fenitoin precipitira u otopini 5% glukoze – postaje netopljiva sol • Amfotericin precipitira u fiziološkoj otopini – oštećenja mokraćnog mjehura ako se koristi u ispiranju – akutni abdomen! • Gentamicin je kemijski nekompatibilan s većinom beta laktamskih antibiotika što dovodi do gubitka učinka lijeka 21. Ožujak 2006

Interakcije u gastrointestinalnom traktu • Sukralfat, neki mliječni produkti, antacidi, oralni preprati željeza • Blokira apsorpciju kinolona, tetraciklina i azitromicina • Omeprazol, lanzoprazol, H 2 -antagonisti • Smanjuju apsorpciju ketokonazola (promjena p. H želuca!) • Kolestiramin • Veže varfarin, tiroidne hormone i digoksin 21. Ožujak 2006

Raspodjela (plazma) • Kompetetivni mehanizam veze na bjelančevinama plazme: – NSAR varfarin • Kod bolesnika s akutnom bolesti ili malnutricijom smanjenje serumskih albumina može voditi povećanoj frakciji slobodnog (aktivnog) lijeka u plazmi • Vrlo rijetko klinički signifikantno 21. Ožujak 2006

Metabolizam • Jetreni metabolizam: – Citokrom P 450 – Flavin mono-okigenaza (FMO 3) • Faze metabolizma: – Faza I • Oksidacija/redukcija/hidroliza – Faza II • Konjugacija 21. Ožujak 2006

Citokrom P 450 • 3 izoforme koje mogu genetski nedostajati: • Najvažnije izoforme za metabolizam lijekova: • CYP 2 C 9 • CYP 2 C 19 • CYP 2 D 6 • • • PM 7% populacije • EM • URM 21. Ožujak 2006 CYP 1 A 2 CYP 3 A CYP 2 C 9 CYP 2 C 19 CYP 2 D 6

CYP 3 A • Metabolizira: – – – Većinu kalcijskih antagonista Većinu benzodiazepina Većinu statina ciklosporin Većinu nesedirajućih antihistaminika cisaprid • Prisutan u GI traktu i jetri 21. Ožujak 2006

CYP 3 A • Inhibitori: – – ketokonazol itrakonazol flukonazol cimetidin (relativno slabo inhibira) – klaritromicin (makrolidi, osim azitromicina) – eritromicin – sok od grejpfruta 21. Ožujak 2006 • • • Induktori: karbamazepin rifampicin ritonavir Gospina trava

CYP 2 D 6 • Metabolizira: – kodein morfin – Beta blokatori – Triciklički antidepresivi • Inhibiraju ga: – – fluoksetin haloperidol paroksetin kinidin 21. Ožujak 2006

CYP 2 C 9 • Metabolizira: – Većinu NSAR i COX 2 inhibitore – varfarin (Marivarin) – fenitoin • Inhibira ga: – flukonazol (Diflukan) 21. Ožujak 2006

www. drug-interactions. com 21. Ožujak 2006

Interakcije lijek - hrana • Tetraciklini i mliječni produkti (jogurt) – GI interakcija – smanjna apsorpcija tetraciklina • Varfarin i hrana koja sadrži K vitamin – varfarin antagonist K vitamina (špinat, brokoli, kupus) • Grejpfruit sok – Inhibira CYP 3 A (Glivec) 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

~ 50% trudnoća neplanirano • nepotrebni pobačaj ili nepropisivanje indiciranog lijeka zbog nedovoljnog znanja o teratogenom djelovanju lijekova u trudnoći 21. Ožujak 2006

TALIDOMID 21. Ožujak 2006

– incidencija malformacija 20 -30% – teratogen čak u samo jednoj dozi od 50 mg, najopasniji 28 -50 dan trudnoće – kasnije dokazana teratogenost na zamorcima i majmunima 21. Ožujak 2006

• Značajan broj trudnica uzima lijekove • Djelovanje lijeka treba promatrati i s pozicije majke i s pozicije djeteta • Farmakokinetika lijeka promijenjena • Farmakodinamika lijeka na plod? 21. Ožujak 2006

• Većina lijekova prolazi placentarnu barijeru, što ovisi o: – Liposolubilnosti lijeka – Stupnju ionizacije – Veličini molekule: • molekularna težina do 500 – dobro prolazi • molekularna težina od 501 do 1000 – teže • molekularna težina iznad 1000 – vrlo teško 21. Ožujak 2006

• Placenta je i organ u kojem se metaboliziraju lijekovi • Prolaz lijekova kroz placentu se danas koristi i u svrhu liječenja ploda (kortikosteriodi – sazrijevanje pluća npr. ) 21. Ožujak 2006

• Strah od teratogenog djelovanja lijeka • Da bi se lijek definirao kao teratogen morao bi: – Izazvati karakterističnu deformaciju sa znakovima selektivnosti za određeno tkivo ili organ – Ispoljavati učinak u određenom stadiju razvoja ploda – Pokazivati upravno proporcionalni odnos doze i učestalosti teratogenog učinka 21. Ožujak 2006

• Broj stvarno teratogenih lijekova manji je od 50 • Česta greška u trudnoći da se ne primjeni lijek u liječenju trudnice zbog straha od mogućeg oštećenja ploda • Za većinu lijekova vrijedi pravilo da je šteta od neliječene bolesti trudnice veća od opasnosti od teratogenog učinka! 21. Ožujak 2006

• Teratogeni učinak najizraženiji u prvom tromjesječju trudnoće • Učinak “sve ili ništa” (do 31. dana trudnoće) • Poslije 81. dana trudnoće formiranje organa završeno – može utjecati na rast organa – ali ne i na malformacije. 21. Ožujak 2006

Klasifikacija lijekova u trudnoći (FDA) • • • A – “najbolji” B – “dobri” C – “oprez” D – “opasni” X – “dokazan teratogeni učinak” 21. Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi • Svi antimikrobni lijekovi prolaze kroz placentarnu barijeru • Zbog promijenjene farmakokinetike lijekova u trudnica koncentracija ampicilina manja u trudnica – bez podataka o kliničkom značenju • Uglavnom nema preporuke za povećanje uobičajene doze animikrobnih lijekova u trudnoći 21. Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi • Prevencija i adekvatno liječenje infekcija u trudnoći važno! • U trudnoći su antimikrobni lijekovi jedni od najčešće propisivanih i primjenjivanih (uz vitamine i minerale) 21. Ožujak 2006

Antimikrobna terapija • Beta laktamski antimikrobni lijekovi – Penicilini – kategorija B – Cefalosporini – kategorija B • Makrolidi – Eritromicin, azitromicin – kategorija B (bez nakova akumulacije!) – Klaritromicin – kategorija C 21. Ožujak 2006

Antimikrobna terapija • Tetraciklini – Doksiciklin, oksitetraciklin – kategorija D – Infekcije mikoplazmama, klamidije – Ometanje razvoja kostiju, diskoloracija zubiju (2. i 3. trimestar) • Sulfonamidi i trimetoprim – Kategorija C/D – Ne davati u trećem trimestru – kerniketerus! 21. Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi • Imidazoli – metronidazol – kategorija B • Kinoloni – Kategorija C – Općenito se ne preporučuje u trudnoći (artropatije, fisure i erozije zglobova) – Nema dobro kontroliranih studija u trudnica – Malo podataka! 21. Ožujak 2006

Antimikrobni lijekovi • Derivati nitrofurantoina – Nitrofurantoin – kategorija B – Moguća pojava hemolitičke anemije u djece ako se lijek daje neposredno prije poroda (? ) 21. Ožujak 2006

Antiastmatici salbutamol salmeterol Ventolin Serevent C C salmeterol+flutikazon salbutamol+ipratropij Seretide Combivent C C beklometazon flutikazon budezonid Becotide Flixotide Tafen C C C ipratropij Atrovent C aminofilin teofilin Aminophyllin, Retafilin Teolin, Teotard, Uni-Dur C C montelukast Singulair, Singulair junior B 21. Ožujak 2006

Antikoagulantni lijekovi • Duboka venska tromboza ozbiljna komplikacija trudnoće, poroda i babinja • Standardni heparin – Molekulska težina od 12 000 do 35 000, negativni naboj – ne prelazi placentu niti ulazi u mlijeko – Kategorija B 21. Ožujak 2006

Antikoagulantni lijekovi • Niskomolekularni heparin – Molekulska težina od 4 000 do 6 500 – Kategorija B – Kod nas: dalteparin, enoksaparin, frksiparin, reviparin 21. Ožujak 2006

Antikoagulantni lijekovi • Varfarin – Kategorija X ! – Djelovanje: fetalni varfarinski sindrom (nazalna hipoplazija, mokrooftalmija, sljepoća), defekti CNS-a, spontani pobačaji, mrtvorođenost, prijevremeni porod, krvarenje majke i fetusa – Rizik malformacija 30% – Ne davati za vrijeme dojenja – krvarenje u djeteta 21. Ožujak 2006

Analgetici • Opijati – Kategorija B/C (prolongirano i u visokoj dozi D) – Liječenje srednje jake do jake akutne boli visceralnog porijekla – Indikacije za davanje opijata u trudnoće vrlo rijetka (pankreatitis, tromboembolijski incidenti, traume. . . ) – Depresivni učinak na disanje novorođenčeta ako se daju neposredno prije poroda, sindrom sutezanja 21. Ožujak 2006

Analgetici • Acetilsalicilna kiselina – Kategorija C/D – Kontraindiciran u III trimestru – inhibira djelovanje prostaglandina na srce ploda – (ductus Botali persistens isl. ) – Povećava intrakranijalni rizik krvarenja nedonošćadi 21. Ožujak 2006

Analgetici • Metamizol – Nije registriran u SAD – nema kategoriju – Svrstava se u NSAR – vrijedi isto kao za ASK – Agranulocitoza! • Paracetamol – Kategorija B – Bez inhibicije prostaglandina 21. Ožujak 2006

Analgetici • NSAR – I. i II. trimestar kategoriju B – III trimestar kategoriju D 21. Ožujak 2006

Analgetici Migrena • Dihidroergotamin – Kategorija X ! – Zbog vazokonstrikcije djeluje i na krvne žile posteljice – apsolutna kontraindikacija za vrijeme trudnoće! – Pobačaj! – Izlučuje se u mlijeku – ne davati za vrijeme dojenja! 21. Ožujak 2006

Antidijabetici • Inzulin – Kategorija A – Zbog veličine ne prelazi placentarnu barijeru 21. Ožujak 2006

Antiepileptici • Prevalencija epilepsije 4 -10/10 000 stanovnika što obuhvaća 25% žena koje mogu zatrudnjeti! • 0, 5 do 1% trudnica ima epilepsiju • Malformacije moguće u 4 -6% djece majki koje uzimaju antiepileptike • Prilagodba terapije prije trudnoće • Obavezno uzimanje folne kiseline (defekt neuralne cijevi!) • Najviše studirani lijekovi u trudnoći 21. Ožujak 2006

Antihipertenzivi • Alfa blokatori /kategorija B/ – Urapidil – Metildopa /Alomet/ • Beta blokatori /kategorija B/ – Atenolol – Metoprolol • Blokatori kacijevih kanala /kategorija C/ – nifedipin 21. Ožujak 2006

Antihipertenzivi • Vazodilatatori /kategorija C/ – hidralazin • Diuretici – Furosemid – Hipertenzija u trudnoći D inače C 21. Ožujak 2006

Rtg zračenja • Kontraindicirani su: – CT – iradijacijske terapije 21. Ožujak 2006

Citostatska terapija • Terapijski abortusi većinom nisu indicirani • U prvom trimestru abortus zbog kemoterapije i iradijacijskog liječenja • II i III trimestar adjuvantna kemoterapija, nekada i potpuna kemoterapija • iradijacijska zračenja do 50 Gy (palijacija) • FDA kategorija D (osim metotreksat X) 21. Ožujak 2006

Vitamini • Vitamin A /kategorija A, visoke doze X/ • Sintetski derivati retinola (izotretionin) kao i lokalni pripravak tretinoina, teratogeni i kontraindicirani tijekom trudnoće i do 3 godine nakon prestanka uzimanja lijeka! 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

Klasifikacija lijekova u dojenju (WHO) • A - Kompatibilni s dojenjem. • B - Kompatibilni s dojenjem. Monitoriranje dojenčeta – praćenje nuspojava. • C - Izbjegavati ako je moguće. Monitoriranje dojenčeta praćenje nuspojava. • D - Izbjegavati ako je moguće. Mogu smanjiti laktaciju. • X - Izbjegavati. 21. Ožujak 2006

Lokalni anestetici • Bupivakain • Lidokain Kompatibilni s dojenjem 21. Ožujak 2006

Ne-opioidni analgetik • Acetilsalicilna kiselina (Aspirin, Andol) Kompatibilni s dojenjem u povremenim dozama Izbjegavati dugotrajnu terapiju Hemoliza, produženo vrijeme krvarenja i metabolička acidoza u dojenčeta! 21. Ožujak 2006

Opioidni analgetici • kodein • morfin Kompatibilni s dojenjem u povremenim dozama Izbjegavati dugotrajnu terapiju Apneja, bradikardija i cijanoza u dojenčeta! 21. Ožujak 2006

Antibiotici • • • amoksicilin penicilini amoksicilin+klavulanska kiselina ceftazidim eritromicin Kompatibilni s dojenjem 21. Ožujak 2006

Antibiotici • • ciprofloksacin doksiciklin metronidazol klindamicin Izbjegavati ako je moguće. 21. Ožujak 2006

Antibiotici • Genatmicin Kompatibilni s dojenjem Monitorirati dojenče zbog mogućeg proljeva 21. Ožujak 2006

Antihipertenzivi • hidroklorotiazid • metildopa • nifedipin Kompatibilni s dojenjem 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006

• Alkohol • Lijekovi – Benzodiazepini – Opiodini analgetici • Droge – Marihuana – Heroin – Kokain • Pušenje 21. Ožujak 2006

Alkohol • Muškarac koji pije više od 5 standardnih alkoholnih pića dnevno • Žena koja pije više od 4 standardnih alkoholnih pića dnevno pola litre pive, 2 dcl vina 21. Ožujak 2006

Lijekovi u liječenju alkoholizma • disulfiram (Antabus) – Istovremeno uzimanje alkohola: crvenilo, znojenje, mučnina, tahikardija • naltrekson • akamprosat (Campral) – Smanjuje simptome apstinencije (nesanica, anksioznost, nemir) 21. Ožujak 2006

Lijekovi • Benzodiazepini: – diazepam – flunitrazepam • • Barbiturati Kodein Fentanil Morfin 21. Ožujak 2006

Droge • Kanabinoidi: – Marihuana – Hašiš • • Euforija Usporeno razmišljanje Usporeno vrijeme reakcije Smanjena koordinacija • Kašalj, česte respiratorne infekcije, zaboravljanje, tahikardija, strahovi, anksioznost, panične atake, tolerancija, ovisnost 21. Ožujak 2006

Droge • Opioidi: – heroin – opium • Euforija • Smnjeni osjećaj boli • Mučnina, konstipacija, konfuzija, sedacija, respiratorna depresija, arest, tolerancija, ovisnost, nesvijest, koma 21. Ožujak 2006

Droge • Halucinogeni – LSD – Meskalin • Promjena percepcije okoline • “Flashback” • Povišena temperatura, tahikardija, hipertenzija, gubitak apetita, nesanica, slabost, tremor, trajno oštećenje CNS-a 21. Ožujak 2006

Droge • Stimulansi – Amfetamin – Kokain – MDMA • Osjećaj povećanja energije • Ubrzani metabolizam • Nesanica • Tahikardija, smanjeni apetit, gubitak na tjelesnoj težini, nervoza, delirij, anksioznost, agresivno ponašanje, tolerancija, ovisnost 21. Ožujak 2006

Nikotin • Ovisnost! • Akumulira se u organizmu – izloženost – 24 sata! • Ranija menopauza u žena koje puše • Pušenje u trudnoći: raniji porod, djeca s manjom porođajnom težinom, djeca češće oboljevaju od astme i bronhitisa u ranom djetinjstvu • Rak pluća, KOBP! 21. Ožujak 2006

Pregled predavanja • • Farmakovigilancija – uvod Vrsta nuspojava lijekova Primjeri interakcija lijekova Lijekovi u trudnoći Lijekovi u dojenju Ovisnosti • Pitanja i diskusija 21. Ožujak 2006