Nuovi oppioidi opportunita e prospettive terapeutiche nel dolore

Nuovi oppioidi: opportunita’ e prospettive terapeutiche nel dolore oncologico Carla Ripamonti Fondazione IRCCS Istituto Tumori di Miloano

PREVALENZA DEL DOLORE NEOPLASTICO • Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi): 48% (range 38 -100%) • Prevalenza media in fase avanzata (27 studi): 74% (range 53 -100%) Hearn & Higginson, 2003

PREVALENZA IN FUNZIONE DELLA SEDE DEL TUMORE SEDE PRIMARIA INCIDENZA Orofaringe 55 -80 % 40 -100% Colon-retto 45 -95 % Utero, cervice e ovaio Prostata 55 -100% pancreas 70 -100% Tratto urinario 60 -100% Fegato e vie biliari 65 -100% Leucemia e linfoma 5 -75% Polmone 55 -90% Mammella 55 -100% Sarcomi e dolori primitivi ossei 75 -90% Loeser, 2002

CAUSE DEL DOLORE NEOPLASTICO CAUSA ESEMPIO Conseguenza diretta Coinvolgimento osseo, occlusione del tumore intestinale, compressione nervosa Conseguenza indiretta Infezioni, disturbi metabolici, occlusione venosa/linfatica Conseguenza della terapia Chirurgia, chemioterapia, radioterapia Nessuna relazione con il tumore Emicrania, neuropatia diabetica, sindromi miofasciali Loeser, 2002

SINDROMI ALGICHE E SITI ANATOMICI 2266 pazienti 4542 sindromi algiche anatomicamente distinte 30% dei pazienti 1 sede 39% dei pazienti 2 sedi 31% dei pazienti 3 sedi Loeser, 2002

INCIDENZA IN BASE AI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI • Dol. nocicettivo “puro” (somatico o viscerale) • Dol. neuropatico “puro” 47 % 8% • Dol. misto 42 % Caraceni, 1999

GRAVITÀ DEL DOLORE NEOPLASTICO • MODERATO: 40 -50 % • SEVERO: 25 -30 % Ripamonti, 2004

Combinazione di ossicodone cloridrato a rilascio rapido e paracetamolo a dosi fisse

I BENEFICI DELL’ASSOCIAZIONE PER IL CONTROLLO DEL DOLORE DA MODERATO A GRAVE Riduzione dell’incidenza di effetti avversi dei due principi attivi, somministrati a dosi equianalgesiche in monoterapia

IL CONTRIBUTO DELL’OSSICODONE Assorbimento intestinale quasi completo Maneggevolezza di conversione vs. morfina Ridotta necessità di aggiustamenti posologici anche nell’anziano Libertà posologica Scelta elettiva nei pazienti con insufficienza renale e a rischio di allucinazioni 87% di biodisponibilità per via orale nel paziente neoplastico Ossicodone vs. morfina 1: 1 Morfina vs. ossicodone 2: 1 Farmacocinetica scarsamente influenzata dall’età avanzata Assenza di “effetto tetto” Ridotta incidenza di allucinazioni e di variazioni individuali della “clearance” renale

IL CONTRIBUTO DEL PARACETAMOLO Modulazione della trasmissione antinocettiva La base sinergica analgesica Azione diretta sulle vie bulbospinali serotonino-dipendenti Riduzione della sensibilizzazione nocicettiva centrale Azione specifica sulle ciclossigenasi del sistema nervoso centrale e periferico Ridotto rischio di effetti tossici Assunzione totale di paracetamolo sotto la soglia giornaliera (4 g/die) dei possibili effetti indesiderati

Il paracetamolo è dotato di spiccate proprietà analgesiche ed antipiretiche, conosciute ed utilizzate da oltre un secolo, con un profilo di efficacia e tollerabilità tale d’averne fatto uno dei farmaci più utilizzati al mondo per il trattamento del dolore. L’eccellente profilo di efficacia e tollerabilità trova il proprio razionale scientifico nel peculiare meccanismo analgesico periferico e centrale.

Concentrazioni plasmatiche medie di ossicodone da solo e combinato in Depalgos® (Addendum al dossier registrativo, 2003)

Concentrazioni plasmatiche medie di paracetamolo da solo e combinato in Depalgos® (Addendum al dossier registrativo, 2003)

Ossicodone a rilascio controllato (RC) u. La dissoluzione della superficie permette la liberazione iniziale (38% della dose) v La diffusione e la dissoluzione permettono una liberazione prolungata (62% della dose) Mandema et al. 1996

Sistema di rilascio • • Quando le compresse vengono deglutite, entrano in contatto con i fluidi del tratto GI Esistono due meccanismi di liberazione di ossicodone: • Dissoluzione 40 • Diffusione Concentrazióne media (ng/m. L) 35 30 25 20 15 10 Curtis et al. 1999 5 0 0, 0 ore 2, 5 5, 7, 5 1 0 0 12, 15 17, 5 2 5 0 22, 5 25 27, 5 30 32, 5 35

Sistema di rilascio Le compresse di ossicodone a RC devono essere deglutite intere e non devono essere triturate o masticate. Ciò distrugge il meccanismo della liberazione prolungata, e può condurre ad un rapido assorbimento o ad un sovradosaggio di OSSICODONE

Farmacocinetica T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0, 4 h. (24 min) (monofasico) Le compresse di ossicodone RC hanno un andamento bifasico: Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6, 2 ore Mandema et al. 1996

Farmacocinetica • Biodisponibilità di ossicodone RC vs soluzione orale IR Concentrazione media (ng/m. L) 40 Ossicodone a rilascio immediato 20 mg Oxy. Contin® 10 mg (2 compresse) 35 30 25 20 15 10 5 0 0, 0 ore 2, 5 5, 0 7, 5 10 12, 5 15 17, 5 20 22, 5 25 27, 5 30 32, 5 35 Mandema et al.

Farmacocinetica Livelli plasmatici stabili Steady state La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilità nel giro di 24 h. Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore Levy et al. 2001

Farmacocinetica • I livelli plasmatici permangono relativamente costanti durante tutto l’intervallo fra le somministrazioni Confronto dei livelli plasmatici con una dose unica di ossicodone RC 10 mg in condizioni stabili Concentrazione plasmática (ng/m. L) 100 Condizioni stabili Dose unica 10 1 0 * Scala ingrandita 2 4. 5 7 Ore 9. 5 12 Reder et al. 1996

Farmacocinetica Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica L’assorbimento di ossicodone dalle compresse di ossicodone RC non è condizionato dagli alimenti Benzinger et al. 1996

Il Dolore Episodico Intenso - DEI

Dolore da cancro DOLORE DI BASE o CRONICO o PERSISTENTE durata 12 hr / die terapia analgesica ATC (dosi fisse a orari fissi) DOLORE EPISODICO INTENSO o BREAKTHROUGH PAIN-BTP episodi transitori di esacerbazione del dolore terapia analgesica “rescue” al bisogno

Che cosa è il BTP? Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R. K. Portenoy, 1990

Dolore Episodico Intenso Prevalenza in pazienti oncologici (studi pubblicati, pazienti sia ricoverati che ambulatoriali) AUTORE ANNO PREVALENZA Portenoy 1990 65% Banning 1991 Bruera AUTORE ANNO PREVALENZA Caraceni 1999 65% 93% Portenoy 1999 51% 1992 20% Zeppetella 2000 89% Mercadante 1992 31% Swanwick 2001 93% Ashby 1992 95% Nabal 2001 60% Grond 1996 59% Fortner 2002 63% Fine 1998 86% Gomez-Batiste 2002 41% Petzke 1999 40% Hwang 2003 70%

Dolore Cronico - Trattamento Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication Controllo costante del dolore nte e t s i s r e lore P Do Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

Dolore Episodico Intenso - Trattamento Dose fissa a orari fissi DEI – non controllato nte e t s i s r ore Pe Dol Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici Over Medication Terapia analgesica di base - ATC DEI nte e t s i s r ore Pe Dol Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

DEI - Trattamento corretto Terapia di base e terapia al bisogno Trattamento “al bisogno” Terapia analgesica di base - ATC tente s i s r e lore P Do Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

Fentanil citrato orale transmucosale OTFC

ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY 25% absorbed transmucosally (no first pass) 75% swallowed 50% first pass or not absorbed 25% absorbed total availability 50%

Buprenorfina n Agonista parziale sui recettori m e antagonista sui recettori k n 25 -30 più potente della morfina n La durata dell’analgesia è di 6 -9 ore per via sublinguale n Somministrabile per via transdermica n La depressione respiratoria causata dalla buprenorfina non risponde al naloxone ma necessita di farmaci stimolanti il respiro (Doxapram: non in commercio in Italia)

BUPRENORFINA TTS Oppioide forte agonista parziale o agonista/antagonista Ha effetto tetto ad alte dosi Il sovradosaggio non è antagonizzato dal Naloxone Lunga durata d’azione 6 -9 ore

Sistema a Matrice ü Il farmaco è inglobato nella matrice polimerica üRilascio controllato del principio attivo üconcentrazione plasmatica stabile üindipendente dall’assorbimento gastro-intestinale

Buprenorfina cerotto : i dosaggi Buprenorfina cerotto 35 μg/ora 52. 5 μg/ora 70 μg/ora Dose di carico (mg) 20 30 40 Area contenente il principio attivo (cm 2) 25 37 50 Velocità di rilascio del principio attivo 35 52. 5 70 Dose giornaliera di Buprenorfina (mg) 0. 8 1. 2 1. 6

Buprenorfina cerotto : farmacocinetica ü Concentrazione Minima efficace (MEC) di buprenorfina (dolore da moderato a grave): ~100 pg/ml • Tempo necessario per raggiungere la MEC: 24 h con bupre 35 µg/ora 12 h con bupre 70 µg/ora ü Emivita: ~30 ore (25 -36) ü Eliminazione: 1/3 renale – 2/3 epatica ü Steady-state raggiunto dopo applicazione del