Numerike aberacije hromozoma 1 1 2 2 3

Numeričke aberacije hromozoma

1 1 2 2 3 3 6 6 7 8 7 4 8 13 13 14 14 15 15 9 4 5 5 9 10 10 11 11 12 12 16 16 17 17 18 18 ili 19 19 20 20 46, XX ili 46, XY 21 21 22 22 X X X Y

A a A A a a S B b • JEDNAKE VELIČINE I POLOŽAJA CENTROMERE B B b b • POREKLOM OD OCA I MAJKE • ISTI GENSKI LOKUSI HOMOLOGI HROMOZOMI

A M S M A S

polni hromozomi

MITOZA MEJOZA 2 n 2 n replikacija 2 n 2 n M 1 n 2 n n M 2 2 n n n

ABERACIJE HROMOZOMA NUMERIČKE ABERACIJE odstupanja od normalnog broja hromozoma STRUKTURNE ABERACIJE promene u gradji hromozoma

1956. TJIO I LEVAN - UTVRDILI TAČAN BROJ HROMOZOMA ČOVEKA 1959. LEJEUNE I SAR. - PRVA ABERACIJA HROMOZOMA - DOWN SINDROM 1959. JACOBS I SAR. - TRIZOMIJA HROMOZOMA - 47, XXX 47, XXY (KLINEFELTER) 1959. FORD - MONOZOMIJA X – 45, X (TURNER SINDROM) 1962. PENROSE I DUNHALTY - ABERACIJE HROMOZOMA U SPONTANO ODBAČENIM PLODOVIMA 1934. ABERACIJE HROMOZOMA U ĆELIJAMA MALIGNIH TUMORA

Aberacije hromozoma su prisutne: • 0. 6% (1: 160) novorodjenčadi • 60% ranih spontanih pobačaja • 5% kasnih spontanih pobačaja • 4 -5% mrtvorodjene dece

NUMERIČKE ABERACIJE HROMOZOMA • POLIPLOIDIJE TRIPLOIDIJE (3 n) npr. 69, XXX TETRAPLOIDIJE (4 n) 92, XXYY • ANEUPLOIDIJE TRIZOMIJE (2 n + 1) 47, XXY 47, XX+21 MONOZOMIJE (2 n – 1) 45, X TETRAZOMIJE (2 n + 2) 48, XXXY PENTAZOMIJE (2 n + 3) 49, XXXXX

n n 2 n n 66 % 10 % 24 % TRIPLOIDIJA 3 n

Zaštita oocite od polispermije? “talas” kalcijuma kortikalna reakcija

triploidija 69, XXY

69, XXY

Zigot! n n 2 n replikacija endomitoza 4 n TETRAPLOI DIJA 2 n

Zigot! 2 n n n replikacija endomitoza 4 n 2 n TETRAPLOI DIJA

tetraploidija 92, XXYY

Normalna u ćelijama: jetre, placente POLIPLOIDIJA

I OOCITA ili I SPERMATOCITA DIPLOIDIJA DIZOMIJA 2 n 46, XX ili 46, XY I DEOBA razdvajaju se homologi hromozomi TELOFAZA I II DEOBA razdvajaju se sestrinske hromatide n 23, X ili 23, Y TELOFAZA II HAPLOIDIJA MONOZOMIJA

NERAZDVAJANJE HROMOZOMA U MEJOZI 2 n 46, XX ili 46, XY Greška u I deobi n+1 =24 dizomija n-1 =22 nulizomija

NERAZDVAJANJE HROMOZOMA U MEJOZI 2 n 46, XX ili 46, XY Greška u II deobi n =23 monozomija normalno n+1 =24 n-1 =22 dizomija nulizomija

oplodjenje ZIGOT GAMETI S + n n+1 2 n + 1 = 47 trizomija S + n-1 46 dizomija - normalan S + 2 n = 2 n – 1 = 45 n monozomija

Uzroci nerazdvajanja hromozoma? • Poremećaji: Øu sinapsiranju i raskidanju hijazmi Øfunkcije deobnog vretena Øu deobi centromere

Hromozomi muškarca: 50, 6 hijazmi Hromozomi žene: 70, 3 hijazme Prevremeno raskidanje hijazmi → univalenti!!!

tipovi niti deobnog vretena asteri hromozomske polarne

Uzroci nerazdvajanja hromozoma • Najčešće su greške u mejozi I kod majke! • Genetički uzroci nerazdvajanja – Porodični slučajevi aneuploidija

Aktivnost oogeneze profaza premejotička interfaza leptoten zigoten I pahiten ovulacija metafaza I anafaza I diktioten - mirovanje telofaza I diploten dijakineza oplodjenje metafaza II anafaza II

1. PRIMARNO NERAZDVAJANJE NORMALNA OOCITA ili SPERMATOCITA MEJOZA G R E Š K A ABERANTNI GAMETI 2. SEKUNDARNO NERAZDVAJANJE ABERANTNA OOCITA ili SPERMATOCITA MEJOZA ABERANTNI GAMETI NORMALNA 3. POSTZIGOTNO NERAZDVAJANJE ZIGOT MITOZA G R E Š K A ABERANTNE BLASTOMERE

SEKUNDARNO NERAZDVAJANJE 47, XYY (I spermatocita) mejoza II 23, X 24, YY teorijska verovatnoća: 50%

SEKUNDARNO NERAZDVAJANJE 47, XYY (I spermatocita) mejoza I ili mejoza II 24, XY teorijska verovatnoća: 50% 24, XY 23, Y

SEKUNDARNO NERAZDVAJANJE 47, XYY (I spermatocita) mejoza I ili mejoza II 23, X 24, YY 24, XY teorijska verovatnoća: 50% 24, XY 23, Y

POSTZIGOTNO NERAZDVAJANJE ZIGOT MITOZA GREŠKA neodvajanje hromatida 2 BLASTOMERE 46, XX NORMALNO 47, XXX / 45, X MOZAIK

GREŠKA U DRUGOJ DEOBI BRAZDANJA (MITOZA) ZIGOT 2 BLASTOMERE 4 BLASTOMERE REPLIKACIJA 46, XX / 47, XXX / 45, X

roditelji Nerazdvajanje u I mejotičkoj deobi TRIZOMIČNI ZIGOT Tokom brazdanja izgubljen jedan hromozom dete UNIPARENTALNA DIZOMIJA

roditelji Nerazdvajanje u II mejotičkoj deobi TRIZOMIČNI ZIGOT Tokom brazdanja izgubljen jedan hromozom dete UNIPARENTALNA IZODIZOMIJA

UČESTALOST RAZLIČITIH HROMOZOMSKIH ABERACIJA U SPONTANO ODBAČENIM PLODOVIMA TIP ABERACIJE UČESTALOST (%) 52% TRIZOMIJE Hromozoma 16 15% 13, 18, 21 9% XXX, XXY, XYY 1% ostale 45, X triploidije 27% 100% 18% 17% tetraploidije 6% druge aberacije 7%

UČESTALOST ABERACIJA HROMOZOMA U NOVORODJENČADI DOWN SINDROM - trizomija 21 EDWARDS SINDROM - trizomija 18 PATAU SINDROM - trizomija 13 KLINEFELTER SINDROM TURNER SINDROM TRIZOMIJA X - XXX YY SINDROM - XYY X XXY 1/700 1/6000 1/12000 1/1000 1/2500 1/1000 ukupno ~ 1/160 Sve hromozomske aberacije

Cp. G ostrvca

47, XY + 21

DOWN SINDROM Kariotip! UČESTALOST 1 : 700 ŽIVORODJENE DECE (20%) SPONTANO SE ODBACUJE (60%) MRTVORODJENI (20%) KLINIČKA SLIKA MONGOLOIDNE OČI OKRUGLO I PLJOSNATO LICE MENTALNA RETARDACIJA IQ < 50 SRČANE MANE 60% BRAZDA 4 PRSTA 50% HIPOTONIJA KLINODAKTILIJA prosta trizomija – 80% nerazdvajanje kod majke 95% PROSTA TRIZOMIJA 1% MOZAIČNI OBLIK 4% TRANSLOKACIONI OBLIK 21 q 22

Majmunska brazda

UČESTALOST DOWN SINDROMA U ZAVISNOSTI OD STAROSTI MAJKE GODINE MAJKE NOVORODJENČAD 20 1/1500 25 1/1350 30 1/900 35 37 amniocenteza horionske resice 1/380 39 1/240 1/150 41 1/85 43 1/50 45 1/28

48, XX + 18 EDWARDS SINDROM

EDWARDS SINDROM UČESTALOST Kariotip 47, XX + 18 1 : 6000 ŽIVORODJENE DECE SPONTANO SE ODBACUJE (95%) KLINIČKA SLIKA mala telesna težina multiple anomalije malformacije srca, bubrega. . 30% umire u prvom mesecu života 10% preživljava prvu godinu života PROSTA TRIZOMIJA MOZAIČNI I TRANSLOKACIONI OBLIK RETKI U 95% slučajeva: nerazdvajanj. E hromozoma 18 kod majke u mejozi I

položaj prstiju izbačene pete

47, XY + 13 PATAU SINDROM

PATAU SINDROM Kariotip UČESTALOST 1 : 12000 ŽIVORODJENE DECE 47, XX + 13 47, XY + 13 ILI KLINIČKA SLIKA MIKROFTALMIJA RASCEP USNE I NEPCA MULTIPLE ANOMALIJE SRČANE MANE POLIDAKTILIJA 50% 10% umire u prvom mesecu života preživi prvu godinu 75% PROSTA TRIZOMIJA 5% MOZAIČNI OBLIK 20% TRANSLOKACIONI OBLIK

47, XXY KLINEFELTER SINDROM

KLINEFELTER SINDROM 47, XXY UČESTALOST 1 : 1000 dečaka Kliničke karakteristike mali testisi (hipogonadizam) testosterona ginekomastija (40%) nizak nivo INFERTILITET (sterilitet) visoki izduženi ekstremiteti 15% su mozaici – 46, XY/47, XXY ETIOLOGIJA Ekstra “ X “ hromozom: 47% poreklom od majke nerazdvajanje u I ili II mejozi 53% poreklom od oca nerazdvajanje u I deobi

48, XXXY Tetrazomija polnih hromozoma

Barova tela 49, XXXXY Pentazomija polnih hromozoma

45, X TURNER SINDROM

YY SINDROM 47, XYY UČESTALOST 1 : 1000 dečaka Kliničke karakteristike visoki, normalnih proporcija 15% su mozaici – 46, XY/47, XXY fertilni – sekundarno nerazdvajanje problemi u ponašanju ETIOLOGIJA Nerazdvajanje hromozoma Y u mejozi II oca 47, XYY

TRIZOMIJA X 47, XXX UČESTALOST 1 : 1000 devojčica Kliničke karakteristike Normalnog izgleda nešto višeg rasta fertilne – sekundarno nerazdvajanje ETIOLOGIJA Nerazdvajanje hromozoma X: - kod majke u mejozi I (65%) mejozi II (24%) -kod oca u mejozi II (8%) - Postzigotno (3%) 2 Barova tela

48, XXXX

INDIKACIJE ZA ANALIZU KARIOTIPA 1. STANJE ILI SUMNJA NA STANJE USLOVLJENO HROMOZOMSKIM ABERACIJAMA 2. VIŠESTRUKE KONGENITALNE ANOMALIJE, NAROČITO KADA SU UDRUŽENE SA ZAOSTAJANJEM U RASTU I/ILI MENTALNOM RETARDACIJOM 3. POREMEĆAJI U DIFERENCIJACIJI POLA (NEODREDJENE SPOLJNE GENITALIJE, HIPOGONADIZAM, PRIMARNA AMENOREJA, INFERTILITET) 4. MENTALNA RETARDACIJA NEPOZNATOG UZROKA 5. HEMATOLOŠKI MALIGNITETI I BOLESTI UDRUŽENE SA NESTABILNOŠĆU HROMOZOMA 6. VIŠE SPONTANIH POBAČAJA (U PRIBLIŽNO 3% PAROVA KOJI IMAJU 2 ILI VIŠE SPONTANIH JEDAN OD PARTNERA JE NOSILAC BALANSIRANE TRANSLOKACIJE)

HVALA NA PAŽNJI!