Nuevos frmacos para el tratamiento del dolor Dr

Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Dr. Javier de Castro S. Oncología Médica Valencia, 17 de diciembre de 2009

Abordaje Analgésico en Cáncer Paso 3 Paso 2 Paso 1 Paracetamol Opioides Débiles Tratamiento Opioides Fuertes Omitir este paso Tratamiento de los efectos secundarios Tratamiento adyuvante Tratamiento oncológico específico raquídeo Neurocirugía Paracetamol AINES Paso 4 AINES

Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Nuevas Formas de administración Nuevos Fármacos

Hidromorfona push-pull Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Nuevas Formas de administración Oxicodona

Hidromorfona • Opioide semisintético (1921) • Cetona hidrogenada de morfina • Acción sobre receptores ( ) • Vías oral, parenteral (IV, SC, IM), intraespinal, rectal • Inicio de acción: 30 min • Vida media corta: 2 -3 h • Dosificación /4 -6 h • Absorción en tercio superior de intestino delgado • Primer paso hepático (62%) • Excreción renal

Hidromorfona push-pull (Jurnista®) Orificio perforado por láser (liberación hidromorfona) Membrana de control (permeable al agua pero no al fármaco) Cubierta externa Hidromorfona Bomba osmótica Angst, Anesthesiology 2001; 94: 63– 73 (Émbolo) Mientras el agua se absorbe en el trayecto gastrointestinal, la “bomba osmótica” actúa como un émbolo presionando la capa que contiene HM y liberando lentamente HM a través del orifico localizado en la capa externa del sistema. El ritmo de liberación de HM es igual al ritmo en que el agua entra en el centro del sistema. Como el gradiente osmótico se mantiene constante, consecuentemente la tasa de liberación de la HM también es constante.

Hidromorfona push-pull Farmacocinética Hidromorfona (ng/m. L) Niveles plasmáticos de hidromorfona con el sistema Push-Pull, estabilizados dentro de las 48 horas de dosis continua (a la 2ª toma) Liberación constante de Hidromorfona durante 24 h. de alivio del dolor Tiempo (hr) Concentraciones plasmáticas reales de hidromorfona (log) Concentraciones plasmáticas simuladas de hidromorfona (log) Gupta S, Sathyan G, Advances in the Long-Term Management of Chronic Pain: Recent Evidence with OROS Hydromorphone, a Novel, Once-Daily, Long-Acting Opioid Analgesic Providing Constant Analgesia with OROS Hydromorphone J Pain Symptom Manage 2007; 33: S 19 e. S 24.

8 mg 16 mg 32 mg 64 mg* * Esta presentación no será comercializada en España 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hr) 10% Drug Release Rate (%LC / hr) Porcentaje acumulativo de liberación 100% 0. 1 N HCl p. H 1 Phthalate Buffer p. H 4. 5 Phosphate Buffer p. H 6. 8 9% 8% Water 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hr)

Cumplimiento terapéutico en función de la dosificación Claxton, Clin Ther 2001; 23: 1296 -1310

Ensayos Clínicos con Hidromorfona Push. Pull Study Indication Treated Pre-expuestos a opioides 1041 1051 1182 1193 1274 Dolor oncológico Dolor no oncológico Lumbalgia 73 331 77 74 207 Naïve para opioides 1325, 6 Osteoartritis 71 M 03 -6447 Osteoartritis 649 Naïve y tolerantes Total: >6 meses de exposición >12 meses de exposición (estudios caso de hasta 21 meses) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. >1, 500 300 >150 Palangio M et al. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 355– 368. Hanna M et al, APS Annual Meeting San Antonio, TX 2006. Data on file, ALZA Corporation. Wallace M et al. CMRO 2007; 23: 981– 989. Roth S et al. Poster Presented at the World Congress of Pain, August 2005. Hale et al. Clinical Therapeutics 2007; 29: 874– 888. Waechter et al Poster presented at EFIC Triennial Meeting, September 21 -24, 2006.

Hidromorfona push-pull Estudios clínicos en dolor oncológico • Estudio de conversión de dosis (1) • Estudio frente a morfina (2), (3), (4) • Estudio frente a oxicodona (no oncológico) (5) (1) Palangio, J Pain Symptom Manage 2002 (2) Hanna M. J Pain 2006; 7(Suppl): S 35. Abstract 733 (3) Wallace, J Pain Symptom Manage 2007 (4) Wallace, J Intern Med Res 2008 (5) Roth, World Congress of Pain, 2005; Hale, Clinical Therapeutics 2007

Hidromorfona push-pull “Open-label Assessment of hydromorphone push-pull in Patients with Chronic Cancer & Non-cancer Pain” Objetivo • El objetivo de este ensayo clínico (abierto y multicéntrico), era evaluar el resultado clínico asociado a la conversión de dosis estándar de otros opioides a hidromorfona “push-pull” Población • 48 centros americanos y canadienses • 404 Pacientes no ingresados con dolor crónico oncológico y no oncológico – – 73 pacientes oncológicos (18. 1%) 331 pacientes no oncológicos Periodos del estudio 1. 2. 3. Estabilización con opioide previo Conversión & titulación Mantenimiento (≥ 3 días; IR< 3 veces al día ) (3 -21 días) (14 días) Palangio, J Pain Symptom Manage 2002

Hidromorfona push-pull Intensidad del dolor Mean ± SD Pain Intensity Score 10 Pretreatment (Opioid) (n =374) 9 Endpoint (n =374) 8 7 * (n =373) (n =374) 6 * 5 * † 4 3 2 1 0 Peor dolor en las últimas 24 horas Menor dolor en las últimas 24 horas Media dolor en las últimas 24 horas Dolor momento actual *P < 0. 001 †P < 0. 01 N=273 (Finalizaron el estudio) N=51 (Onco)/ N=222 (No-Onco) Palangio, J Pain Symptom Manage 2002

Hidromorfona push-pull Eficacia clínica Patients (%) stabilized on Hidromorfona Push-Pull™ La conversión del tratamiento previo se alcanzó con seguridad y sin pérdida analgésica Los resultados confirman la conversión de 5: 1 entre Morfina y hidromorfona “push-pull” Palangio, J Pain Symptom Manage 2002

Conversión de opioides en hidromorfona push-pull Wallace, J Intern Med Res 2008

Hidromorfona push-pull vs morfina Objetivo • Evaluar la eficacia y tolerancia de hidromorfona “push-pull” en el tratamiento del dolor crónico oncológico vs. morfina de liberación retardada Diseño • Estudio doble ciego y aleatorizado Población • Pacientes pertenecientes a 7 países europeos y Canadá Screening Randomization – 37 centros, 200 pacientes: 101 con morfina y 99 con Jurnista® Phase I 2 to 9 days Phase II 10 to 15 days IR Hydromorphone 12 to 108 mg/day ER Hydromorphone od (16 to 96 mg/day) IR Morphine 60 to 540 mg/day CR Morphine bid (60 to 540 mg/day) Wallace, Journal of Pain and Symptom Management. 2007

Hidromorfona push-pull vs morfina Brief Pain Inventory Worst Pain in Past 24 hours Treatments deemed equivalent if 95% CI of difference at endpoint lies between: (-1. 5, 1. 5) Hidromorfona Morfina SR push-pull N 76 84 Mean 3. 5 4. 1 Mean Difference (95% CI) N=200 -0. 8 (-1. 6, -0. 01)** **De forma estadísticamente significativa, Jurnista® ha demostrado ser al menos tan eficaz como la Morfina de liberación retardada, sin descartar su superioridad Wallace, Journal of Pain and Symptom Management. 2007

Calidad del sueño • Hidromorfona Push-Pull mejora la calidad del sueño Hidromorfona Push-Pull MEJORÍA *P<0. 045 Hale M, Tudor JC, Khanna S, et al. Clin. Therapeutics 2007

Oxycodone in cancer pain

Oxycodone in cancer pain

Oxycodona después de AINEs Suzuki Koizomi Open-label, 7 day dose titration trial Open-label, Cervical/uterine cancer Oxycodone 5 mg Jpn J Clin Oncol 2004 Pan Prospective, openlabel, multicentre, observational trial Oxycodone 5 mg Clin Drug Invest 2007 Am J Ther 2008 Silvestri Prospective, openlabel, multicentre, observational trial Oxycodone 10 mg Clin Drug Invest 2008

Pain intensity reduction up to 12 h after the initial dose of Oxy. Contin® Koizumi W, Jpn J Clin Oncol 2004; 34; 608 -614

Time to onset of analgesia with oxycontin Pan, Clin Drug Invest 2007; 27 (4): 259 -267

Most patients achieve Analgesic Efficacy at daily dose < 20 mg of Oxy. Contin® > 80% Suzuki T, Am J Ther. 2008; 15: 31 -5.

Los opioides son de 1ª elección en el dolor neuropático • 1. - Durante la implantación de una dosis terapéutica eficaz • 2. - Episodios de exacerbación de dolor severo • 3. - Dolor neuropático agudo • 4. - Dolor neuropático oncológico

Nuñez-Olarte, Oncology 2008; 74(s 11): 83– 90

Estudio ON 29. 8% (28. 8 -30. 8%) w/ pain (VAS≥ 3) Screened cancer patients N=8615 9. 9% (9. 3 -10. 6%) w/ NP according to investigator 5. 8% (5. 3 -6. 3%) w/ NP by DN 4 Patients w/ pain (VAS≥ 3) N=2567 Patients w/ NP according to investigator N=856 Patients w/ NP by DN 4 N=499 33. 3% (31. 5 -35. 2%) w/ NP according to investigator 19. 4% (18 -21%) w/ NP by DN 4 58. 3% (55 -61. 6%) w/ NP by DN 4

Nuevas formas de administración de fentanilo en dolor irruptivo Submucosa Intranasal

Activación de los receptores opioides periféricos • Supresión de la peristalsis propulsiva • el tono del esfínter anorectal • la absorción de líquidos • las secreciones intestinales Receptores opioides Localizados en los plexos mientérico y submucoso Disfunción intestinal inducida por opioides

Intensidad de los síntomas GI (%) SIN / ANTES de laxantes n % 1. 162 93 567 88 1. 512 100 Fentanilo 847 98 Buprenorfina 525 100 Total, formas orales 3. 241 95 Total, formas transdérmicas 1. 372 99 Oxicodona Hidromorfona Morfina Intensidad de los síntomas GI (%) CON laxantes n Leve a extremo 1. 162 69 567 69 1. 512 72 Fentanilo 847 66 Buprenorfina 525 77 Total, formas orales 3. 241 70 Total, formas transdérmicas 1. 372 70 Oxicodona Hidromorfona Morfina Überall MA, Mueller-Schwefe G. Eur J Pain 10 (Suppl 1), S 172. 2006

Oxicodona/Naloxona: Mecanismo de acción Epitelio intestinal Oxicodona Naloxona

Ensayos clínicos fase III OXN 3401 OXN 3006 Oxy OXN Oxy Plac OXN OXN Eficacia analgésica Superioridad de OXN vs placebo en tiempo hasta eventos de dolor Múltiples N= 463 pacientes Eficacia intestinal Oxy OXN OXN Oxy OXN Superioridad de OXN -dosis bajas- vs oxicodona en la mejoría de los síntomas de estreñimiento N= 322 pacientes Eficacia intestinal Superioridad de OXN -dosis altas- vs oxicodona en la mejoría de los síntomas de estreñimiento N=265 pacientes

Eficacia intestinal oxicodona+laxantes vs OXN sin laxantes BFI (NRS, 0 -100 ) Estudio OXN 9001: Metanálisis OXN 3001/s + OXN 3006/s 65. 0 Oxicodona con laxantes 61. 4 (n=173) 60. 5 p < 0. 0001 OXN sin laxantes Aleatorización 27. 5 (n=183) Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12

Nuevos fármacos analgésicos • Resultados negativos • • Dextrometorfano Proglumida Octreotide Nimodipino • Resultados positivos

Nuevos fármacos analgésicos • Resultados positivos • • Tetradotoxina Antinerve growth factor Oxyco-Na Mox-duo Tapentadol Ziconotide Cannabinoides

Tetradotoxina • Potente neurotoxina que se encuentra principalmente en las de algunos peces interfiere en la conductividad neuromuscular, mediante el bloqueo de una forma específica los canales de sodio.

Anti-nerve growth factor (Tanezumab) • NGF aumenado en dolor • Ac humanizado anti-NGF (Rinat Laboratories, Subsidiary of Pfizer Inc) • Estudio fase II aleatorizado superioridad frente a naproxeno • Efecto secundario: disestesias (11%)

Mox-Duo • Combinación de morfina y oxicodona • Estudio fase III mox-duo 12/8 mg frente a morfina (12 mg) u oxicodona (8 mg) en dolor intenso postoperatorio • Mayor eficacia y menores efectos secundarios

Tapentadol • Agonista de los receptores µ e inhibidor de la recaptación de noradrenalina en SNC • Nucynta, (Ortho-Mc. Neil Janssen), vía oral • Eficaz en diferentes modelos animales para todo tipo de dolor • Similar eficacia que morfina y oxicodona • Baja eficacia de efectos secundarios gastrointestinales • Aprobado por la FDA para dolor agudo moderado-severo

Ziconotide • Derivado del veneno de un tipo de caracoles marinos • Forma sintética de un péptido de este caracol, la conotoxina omega -ω-conotoxina M-VII-A (N-tipo) • Antagonista de los canales de calcio-tipo 1 • El fármaco posee dos ventajas importantes: - Bajo o nulo poder adictivo - Potencial analgésico 1000 veces superior a la morfina • Desventajas: - administración intratecal exclusiva - importantes efectos secundarios

Conclusiones Hidromorfona Push-pull Oxicodona Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Opioides con menos efectos 2º Nuevos analgésicos No opioides