Nuevas Perspectivas del Tratamiento del Dolor Oncolgico Javier

Nuevas Perspectivas del Tratamiento del Dolor Oncológico Javier Cassinello Sección de Oncología Médica Hospital Universitario de Guadalajara III CONGRESO SEOM de CUIDADOS CONTINUOS

European Pain in Cancer (EPIC) Interim Global Results Presentation EPIC Steering Group Presentation May 2007 © 2007 Research International. No part of these materials may be used, reproduced or adapted without the prior written consent of the copyright owner. All rights reserved

n=4724 Existence of pain due to cancer More than two thirds of cancer patients report pain which they attribute to their cancer § In Sweden less patients suffer from pain. 57% claim not to suffer from pain and hence screened out at this point § In Italy and Switzerland more patients suffer pain than in other countries (95% in Italy and 91% in Switzerland ) Base: all screened – (individual base sizes shown on chart) S 4. Have you suffered any pain due to your cancer?

n=3443 Recent experience of pain related to cancer 89% of cancer patients have experienced pain within the last month (n=1254) Patients currently suffering from pain More than 50% of patients with the following types of cancer currently suffer from pain: § Bowel/Colorectal § Lung § Pancreatic (n=379) § Bone/Muscle § Lymphoma § Head/Neck (n=1805) § Non-Hodgkins § Leukaemia Base: all who suffered from pain (n=3443) S 5. Do you currently experience pain or have you experienced pain in the last month that is attributable to your cancer?

Dolor y cáncer A) El dolor en el enfermo con cáncer es el síntoma -de los más frecuentes (45 -80%) -más temible -más tratable B) Con medidas farmacológicas adecuadas puede controlarse en el 8085% de los casos

Recent advances in the Pharmacological Management Of Pain. Drugs 2007; 67: 2121 -33 (Guidon et al)

Schrijvers D et al. Ann Oncol 2007; 18 (9): 37 -42

Preguntas básicas a responder ante un dolor oncológico A) TIPO de dolor nociceptivo……. . visceral (sordo, profundo) …. . somático (bien localizado) neuropático (lacerante, hiperestésico) Vísceras Mucosas Músculo liso Piel Huesos Articulaciones Cirugías, Radioterapia Neuropatía periférica tóxica Mucositis Enterocolitis neutropénica Necrosis aséptica ósea C) INTENSIDAD del dolor Extravasación QT EVA B) CAUSA del dolor: el tumor (70%) (25%) el tratamiento

Schrijvers D et al. Ann Oncol 2007; 18 (9): 37 -42 Tipo de dolor

Intensidad del dolor en la práctica clínica cotidiana Intensidad del dolor Escala EVA Intensidad dolorosa Fármacos Escala verbal EVA Puntuación numérica Método multidimensional 1 -----3 4 ------6 7 -----10 Leve Moderado Intenso Primer escalón 2 -3º escalón OMS

Nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor oncológico 1. Escalera analgésica de la OMS 20 años después 2. Nuevos enfoques en el dolor neuropático de origen oncológico 3. Nuevos fármacos en el dolor irruptivo 4. Dolor en el paciente anciano con cáncer

Nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor oncológico 1. Escalera analgésica de la OMS 20 años después 2. Nuevos enfoques en el dolor neuropático de origen oncológico 3. Nuevos fármacos en el dolor irruptivo 4. Dolor en el paciente anciano con cáncer

Elección del fármaco: Escalera analgésica Moderado/Severo 3 EVA 7 -10 EVA 4 -6 Leve/Moderado EVA 1 -3 Leve 2 1 Dolor persistente o que aumenta O M S 1986 Opioide fuertes + Coanalgésicos + No-opioide Opioides débiles +/No-opioide Morfina Fentanilo Buprenorfina Oxicodona Codeína Tramadol Coanalgésicos No-opioide+/Coanalgésicos AINEs Paracetamol

Escalera analgésica… 20 años después 1986 -2006 Marinangeli et al. J Pain Sympton Management 2004; K Foley. Cancer Pain 2006; 19, num 1 Válida hoy día pero con modificaciones: a) primer paso: AINES o paracetamol b) segundo paso: cuestionado -opción de opioides mayores a dosis bajas -uso del “ascensor” en vez de la escalera ( si la intensidad del dolor lo precisa) -tramadol mejor tolerado, dolor neuropático c) disponer de varios opioides (variaciones en la respuesta y efectos secundarios), rotación de opioides

Opioides mayores en la primera línea del dolor intenso por cáncer avanzado. Marinangeli F et al. J Pain Sympton Manage 2004; 27: 409 -416 Cuestionamiento de la eficacia del segundo escalón: los opioides moderados no son mejores que los AINES por sí solos Eisenberg E et al. J Clin Oncol 1994; 12: 2756 -65

Experiencia nacional proyecto ALGOS (I) • Estudio observacional en 140 pacientes comparando el paso desde AINES a fentanilo-TTS con el paso a tramadol: Mayor porcentaje de pacientes con dolor controlado (EVA 3) al tercer día en el caso de fentanilo-TTS. El grupo en tratamiento con tramadol precisó, más escaladas de dosis durante un mes de seguimiento Efectos secundarios similares en ambos grupos, ( diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la incidencia de nauseas (mayor en el grupo de tramadol) e intolerancia local (mayor en el grupo de fentanilo-TTS). Cevas, J et al. Fentanyl TTS in opioid naive patients compared with tramadol for moderate cancer pain. Annals of oncology. Vol 13, 2002 Suppl 5 page 181

Experiencia nacional proyecto ALGOS (II) • Estudio observacional comparando el paso de pacientes en tratamiento con AINES o con fármacos del segundo escalón a fentanilo-TTS (N= 432). Resultados: - No aparecen efectos secundarios diferentes ni aumenta su intensidad - Mayor satisfacción con el efecto analgésico, menor medicación de rescate, menor consumo de laxantes y antieméticos y menor incrementos de dosis para controlar el dolor. Pilar Escudero, Javier Cassinello on behalf of ALGOS. Efficacy and safety of TTS-fentanyl after NSAIDs or weak opioids for the treatment of cancer pain. Annals of oncology. Vol 13, 2002, Suppl 5 page 182

EVA : 4 - 6 2º escalón: codeína y tramadol MENORES Codeína Tramadol Codeína: 30 mg/6 -8 h potencia 10 -15 veces menor que la morfina acción antitusígena combinable con paracetamol Tramadol: 50 -100 mg/6 -8 h menos estreñimiento que codeína útil en el dolor neuropático combinable con paracetamol

E V A : 7 - 10 3 er escalón: OPIOIDES MAYORES MORFINA Sevredol ®): 10, 20 mg ( comp. ) (MST ® ) 10, 30, 60, 100, 200 mg. (Oramorph ®): 10 y 30 mg. Dosis inicial: 5 -10 mg/ 4 h ( doblar dosis nocturna) Dosis extra: 1/6 dosis diaria Ajuste de dosis: sumar las dosis extras a la regular Y administrarla cada 4 h − Continuar con dosis de liberación retardada c/12 h − Si efectos secundarios intolerables, rotar opioide − Equianalgesia: vo: sc/im= 1: 1/2 vo: iv= 1: 1/3

3 er escalón: OPIOIDES MAYORES FENTANILO ( Durogesic Matrix ®) ( Matrifen ®) Agonista puro de los receptores µ ― Hasta 100 veces más potente que la morfina ― Ideal para su administración transdérmica y transmucosa ― Bien tolerado (en algunos estudios produce menos estreñimiento) ― Dosis inicial: 12 -25 mcg/h (12 mcg h equivale a 30 mg y 25 mcg/h a 60 mg de morfina) Parches transdérmicos de 12. 5, 25, 50, 75, 100 µg/h

3 er escalón: OPIOIDES MAYORES BUPRENORFINA (Transtec ®, 35, 52. 5, 70 mg/h 9 • Opioide semisintético. Agonista parcial potente de receptores . >75 veces más potente que la morfina. Tiene techo terapéutico Tiene ausencia de metabolitos activos por lo que se puede utilizar en I. Renal moderada e I. Hepática. Útil en dolor neuropático. • . No demostrado techo terapéutico en el parche (dosis terapéuticas). R Sittl. Palliative Medicine 2006; 20: 25 -30 Poulain Ph. J Pain Sympton Manage 2008 (ddoi. 1016/j. painsymman. 2007. 09. 011)

3 er escalón: OPIOIDES MAYORES OXICODONA (Oxycontin ®)5, 10, 20, 40, 80 mg (Oxynorm ®)5, 10, 20, sol 10 mg Analgésico opioide derivado de la tebaína Se comporta como agonista total con afinidad por R. µ y δ , ĸ Presenta gran disponibilidad oral con potencia analgésica doble que la morfina. . Dosis inicial 5 -10 mg/12 h ( Oxy. Contin) Útil también en el dolor neuropático

OPIOIDES MAYORES: equivalencias ½ 35/ 35 52. 5 70 150 -300 450 600 120 -240 360 ------ Oxicodona mg/d 15 -30 45 60 Morfina oral mg/24 h 30/60 90 120 Fentanilo TTS µg/h 12/25 37, 5 50 Buprenorfina TTS mg/h/96 h Tramadol Dihidrocodeina

Nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor oncológico 1. Escalera analgésica de la OMS 20 años después 2. Nuevos enfoques en el dolor neuropático de origen oncológico 3. Nuevos fármacos en el dolor irruptivo 4. Dolor en el paciente anciano con cáncer

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Escalera analgésica para el dolor neuropático R. Twycross EVA + opioides, corticoides. . .

Dolor neuropático en el paciente con cáncer Alto valor de la medicación coadyuvante La base terapéutica en dolor neuropático en cáncer siguen siendo los opioides, sobre todo la oxicodona y el tramadol, asociados a Corticoides (dexametasona) Antidepresivos tricíclicos: potencian la acción de la morfina, mejoran la depresión y el insomnio. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Anticonvulsivantes

Opioides en el dolor neuropático: útiles N. Attal et al. Eur J of Neurology 2006; 13: 1453 -1691 M Hanna et al Eur J of Pain 2008

European Journal of Pain, 2008, doi: 10. 1016/j. ejpain. 2007. 12. 010 Eficacia de la administración conjunta de oxicodona con gabapentina en pacientes con neuropatía diabética dolorosa

ANTIDEPRESIVOS Tricíclicos (más eficaces) ISRS Amitriptilina (Triptizol®) Nortriptilina (Paxtibi®) Imipramina (Tofranil®) Clormipramina(Anafranil®) Paroxetina (Seroxat®) , Citalopram (Seropram®) , Venlafaxina ( Vandral®)

ANTICONVULSIVANTES Gabapentina ( Neurontin ®)): 300 -3600 mg en 3 tomas Pregabalina ( Lyrica ®)): 75 mg/día (inicio) y luego hasta 600 /d Carbamazepina ( Tegretol ®)): 100 mg/ 12 h y hasta 200 -400/12 h Oxcarbacepina ( Trileptal ®)) 150 mg/noche hasta 1. 800 mg/d Lamotrigina Topiramato

BENZODIACEPINAS Midazolam ( Dormicum) Triazolam (Halción) Alprazolam ( Trankimazín) Lorazepam ( Orfidal) Diazepam ( Valium) Preferible las de acción corta Acción ultracorta Acción corta

Fármacos polivalentes: CORTICOIDES § Especialmente útiles en procesos inflamatorios § Amplias indicaciones en Oncología: - compresión medular - metástasis cerebrales - dolor con componente neuropático - mejora del apetito y del estado de ánimo § Vigilar efectos secundarios: hiperglucemia, miopatía, osteoporosis, HTA, candidiasis orofaríngea, ganancia de peso, insomnio, etc

Dolor neuropático: inicio terapéutico Si se acompaña de depresión: antidepresivos tricíclicos Si trastornos del sueño: tricíclicos + gabapentina Si presencia de dolor lancinante: anticonvulsivantes Si se acompaña de otro tipo de dolor: opioides Si fracaso terapéutico: valorar lamotrigina, carbamacepina, capsaicina, ketamina, etc….

Nuevas dianas terapéuticas en el Dolor Neuropático Considera los mecanismos fisiopatológicos más que las entidades clínicas: Canales iónicos ( canal del sodio, del calcio y del potasio) Receptores GABA Receptores del glutamato Receptores purinérgicos Receptores cannabinoides Empleo de talidomida Etc…

Nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor oncológico 1. Escalera analgésica de la OMS 20 años después 2. Nuevos enfoques en el dolor neuropático de origen oncológico 3. Nuevos enfoques en el dolor irruptivo 4. Dolor en el paciente anciano con cáncer

Breakthrough pain Persistent pain + Breakthrough pain Adapted from Taylor, D. R. , & Webster, L. R. (2005). The recognition and management of noncancer breakthrough pain. Retrieved Jul. 31, 2007, from http: //www. medscape. com/viewarticle/516583_4

Overview of Breakthrough Cancer Pain • Pain is a common problem in patient with cancer: prevalence of pain has been reported to be ~ 50% • Overall prevalence of BTCP among cancer patients with pain is ~ 65% • During the course of cancer, the prevalence of BTCP is: – at diagnosis: 30 to 40% – during “active treatment” for the cancer: 50 to 70% – during end stage disease: 70 to 80%

Objective of the treatment Characteristics: Objectives • Within 3 -5 minutes, max. intensity ç Rapid onset of action • Often moderate to severe pain ç Powerful efficacy • BTCP may last a median of 30 minutes (1 -240) ç Adequate duration • BTCP may occur everywhere • BTCP may occur several times per day. ç Convenient to use ç Good safety

BTCP: which medication? Formulatio n Onset of analgesia Duration Efficacy Safety profile Morphine Capsules Tablets Oral solution 30 -40 min 4 hours Step III opioid Oxycodone Tabletscapsule Oral solution 30 min 4 hours Step III Opioid Hydromorphone Capsules Tablets 30 min 4 hours Step III Opioid Fentanyl OFTC-FBT IV 5 -10 min 1 -2 hours Step III Opioid Adapted from Bennett P&T® • June 2005 • Vol. 30 No. 6; 354 -361

Tecnología del Fentanilo Oral Transmucosa Fisiología de la Mucosa Oral • Gran área de superficie • Temperatura uniforme • Alta permeabilidad • Bien vascularizada • Facilita la rápida absorción

La Biodisponibilidad Total del Fentanilo Oral Transmucosa ACTIQ® es del 50% 25% Rápida absorción Transmucosa Oral 50% Biodisponibilidad Total 25% Absorción lenta GI 50% Pérdida por metabolismo o no absorbido Adaptado de Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991; 75: 223 -229.

Alivio del Dolor Mejor Escala de alivio del dolor Media±DE 3 Escala: 0=nada 4=completo * Actiq® 2 * 1 Peor * * Morfina de liberación inmediata *p<0. 009 0 0 15 30 45 Minutos 60 Coluzzi PH, Pain. 2001 Mar; 91(1 -2): 123 -30.

Product description • Effentora is fentanyl, a pure -agonist • Using Ora. Vescent technology (novel delivery system): – produces a localised effervescent reaction that alters the p. H in the buccal cavity: • To facilitate tablet solubilisation • to enhance the fentanyl transmucosal absorption – protected by a patent Durfee S, et al. Am J Drug Deliv. 2006; 4: 1 -5

Ora. Vescent Technology Offers Key Patient Advantages • Fast delivery • Reliable efficacy • Discreet, sugar-free buccal tablet • Convenience – Self-administered and dissolves passively – Can be taken anywhere • May improve patient compliance

Study 9914 results: Mean Pain Relief (PR) Over Time (N=72) 3 EFFENTORA Mean PR ( SEM) * P=0. 005 ** P< 0. 001 ** 2 ** Placebo * 1 0 ** 0 15 30 Time (minutes) 45 60 N=72 Study 99 -14 R. Portenoy The clinical Journal of Pain 2006; 22 (9): 805 -811

Efficacy Studies conclusions • Up to 67% of patients found a successful EFFENTORA dose in the range of 100µg to 800 µg • EFFENTORA was consistently and significantly superior to placebo on all measures of efficacy • Efficacy observed as early as 10 increased through 120 minutes • Episodes treated with placebo were twice as likely to require rescue medication as those treated with EFFENTORA • Adverse events were typical of those observed with opioids; no respiratory depression reported in clinical trial minutes after taking EFFENTORA and Powerful analgesic efficacy

Study 3039 : Results EFFENTORA effect starting at 10 min Ø mean + SE SPID 60: EFFENTORA 9. 7 ± 0. 63 vs Placebo 4. 9 ± 0. 50, p<0. 0001 Mean Pain Intensity Differences (PID) Over Time *** *** 10 *** P<0. 0001 N=78 Study 3039 N Satklin the journal of supportive oncology 2007; 15 (7): 327 -334

Nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor oncológico 1. Escalera analgésica de la OMS 20 años después 2. Nuevos enfoques en el dolor neuropático de origen oncológico 3. Nuevos fármacos en el dolor irruptivo 4. Dolor en el paciente anciano con cáncer

Modificación respuesta a los medicamentos B. Aspectos farmacocinéticos • Lentitud en la absorción: precaución con los AINES dado que el retraso en el vaciamiento gástrico puede potenciar su gastroerosión. • Alteraciones en la distribución de los fármacos liposolubles (p. ej. benzodiacepinas) que se deberán administrtar a dosis más bajas • Menor metabolismo de primer paso.

Modificación respuesta a los medicamentos C. Aspectos farmacodinámicos • Alteraciones en el número y sensibilidad de los receptores (riesgo de toxicidad: por ejemplo por barbitúricos en el SNC Mayor riesgo de toxicidad

Paracetamol y población anciana • Es el fármaco no- opioide de elección en ancianos • No causa irritación gástrica • Puede utilizarse hasta dosis máximas (1 g/6 horas) • No debe administrarse en caso de insuficiencia hepática Gosney M. Cancer pain in older people. Cancer Pain 2008

AINES y población anciana: 1) Deben utilizarse SÓLO si están realmente indicados: estrecho margen de seguridad 2) Emplear los AINES menos gastroerosivos (ibuprofeno) 3) Usar dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible. 4) Asociar inhibidores bomba de protones en el tratamiento y prevención de la gastropatía por AINES

Opioides y población anciana con dolor oncológico Mismas indicaciones de los opiáceos que para otros grupos de edad: la elevada intensidad del dolor ( EVA >6) La edad, por sí sola, no es criterio para ninguna discriminación en el uso de opiáceos Requieren dosis menores de opioides para el mismo grado de analgesia

Farmacocinética de los opioides y población anciana con dolor oncológico: resumen -Aumento de la biodisponibilidad oral, -Prolongación de la vida media -Disminución en el aclaramiento renal de los metabolitos activos de la morfina. Axioma: los ancianos son más sensibles a los opioides que los jóvenes (4 veces más) Plan terapéutico: dosis bajas de inicio y ascenso paulatino de la analgesia opiácea en el anciano

Fármaco Vía Pauta Morfina oral (mg/día) Fentanilo 25 mcg/h ó 12. 5 mcg/h transdérmica Cada 72 h 60 Brupenorfina 35 mcg/h 17. 5 mcg/h transdérmia Oxicodona 10 mg Oral Cada 12 h 30 MST 10 mg Oral Cada 12 h 20 30 Cada 7296 h 30 10 -15 Relación de opioides de liberación retardada recomendables para la población anciana oncológica con dolor.

Dolor oncológico: conclusiones 2008 1) El dolor es un síntoma común en los pacientes oncológicos incluso en las fases iniciales de la enfermedad 2) El aumento del número de fármacos analgésicos y de las vías de administración hacen posible, hoy en día, el control del dolor en la gran mayoría de los pacientes 3) Controlar el dolor en el paciente con cáncer es un objetivo razonable y debe concebirse como un imperativo ético para todos nosotros.