Nuevas generaciones de Antidiabticos Potenciadores del efecto incretina

Nuevas generaciones de Antidiabéticos Potenciadores del efecto incretina Inhibidores de SGLT 2 Mª Teresa Llanos García Farmacéutica Atención Primaria Área V

• Los de siempre – Biguanidas: Metformina – Sulfonilureas: Gli… – Glinidas: Repaglinida y nateglinida – Tiazolidindonas: Pioglitazona – Inhibidores de alfa glucosidasa: acarbosa y miglitol – Insulinas

• Los nuevos – Incretin miméticos • IDPP 4: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina • Análogos y miméticos de GLP-1 : exenatida, lixisenatida, liraglutida, albiglutida y dulaglutida • Amilin miméticos: Pramlintide – Inhibidores de SGLT 2 : dapagliflozina, empaglifozina y canaglifozina

Preguntas… • ¿Qué nos aportan estos antidiabéticos nuevos? • ¿Las sulfunilureas dónde quedan? • Objetivo: ¿↓Hb. AC 1 o visión global del paciente diabético-↓ morbimortalidad?

• Los nuevos – Incretin miméticos • IDPP 4: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina • Análogos y miméticos de GLP-1 : exenatida, lixisenatida, liraglutida, albiglutida y dulaglutida • Amilin miméticos: Pramlintide – Inhibidores de SGLT 2: dapagliflozina, empaglifozina y canaglifozina

Mecanismos de acción

Mecanismos de acción “Efecto incretina” La ingesta de glc estimula la liberación de incretinas en el intestino (GLP-1 y GIP) y éstas potencian la liberación de Insulina más allá que la producida por la propia glc absorbida, siendo responsable de hasta el 60% de la liberación postprandial de Insulina

IDPP 4 • Administración: oral • Eliminación – Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina: renal – Linagliptina: biliar. NO necesita ajuste

IDPP 4 Ventajas • Incidencias de hipoglucemias baja? Secrección de Insulina glc dependiente • Peso: efecto neutro • Bien tolerado: buen perfil de RAM gi • D única (sita, saxa, lina) o doble (vilda) Con/sin comida

IDPP 4 -Inconvenientes Ø Seguridad -Largo plazo-complicaciones micro/macrovasculares Ø EXAMINE(alo)y SAVOR-TIMI 53(saxa)→No↓riesgo CV ↑ IC saxa (HR=1, 27; IC 95%: 1, 07 -4, 51) Ø TECOS(sita). Resultados junio 2015 → No↓riesgo CV -Pancreatitis, cáncer de páncreas? -DPP 4 actúa sobre muchos sustratos, consecuencias?

IDPP 4 -Inconvenientes Ø Coste/efectivos? ? ØNo superiores en ↓ de Hb. A 1 c a Met y SU Eficacia dosis y Hb. A 1 c inicial dependiente De forma global: ↓Hb. A 1 c 0. 5 -1% ØNo mejoran en mortalidad, ni complicaciones micro macrovasculares a Met y SU

IDPP 4 Precauciones • Reajuste de D en insuficiencia renal moderada -grave excep lina • Contraindicación vilda en IH o niveles pretratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad • Saxa y vilda: no recomendadas en IC grado IIIIV de NTHA • Ojo >75 años no estudios (-vilda)

Análogos y miméticos de GLP-1 • Administración: SC • Liraglutida 1 vez/día A • Lixisenatida 1 vez/día (análogo de la exenatida) M • Exenatida 2/día ANTES de las comidas M • Exenatida lib prolongada 1 vez/sem indep comidas Albiglutida 1 vez/semana A • Eliminación renal

Análogos y miméticos de GLP-1 Ventajas • Incidencia de hipoglucemia baja: Secrección de Insulina glc dependiente • ↓peso corporal(2 -3 kg), apetito y vaciado gástrico

Análogos y miméticos de GLP-1 Inconvenientes Ø Seguridad a largo plazo-complicaciones micro y macrovasculares Ø ELIXA(lixi). Resultados junio 2015 → seguridad CV, no superioridad en ↓ de eventos CV RAM gi frecuentes(nauseas, vómitos, diarreas) Pancreatitis? Relación con ↑de la frecuencia cardiaca? Liraglutida (CI IC clase III-IV de la NYHA)

Análogos y miméticos de GLP-1 Inconvenientes Cáncer de C de tiroides-Exenatida semanal – R de cáncer de tiroides? animales-black box FDA – RAM difíciles de manejar? niveles mantenidos durante 10 semanas de F ØAdministración SC

Análogos y miméticos de GLP-1 Inconvenientes Ø Coste/efectivos? ? ØNo superiores en ↓ de Hb. A 1 c a Met y SU Eficacia de forma global ↓Hb. A 1 c 1 -1. 5% ØNo mejoran en mortalidad, ni complicaciones micro macrovasculares a Met y SU

Análogos y miméticos de GLP-1 Precauciones Ø Experiencia limitada en >75 años Ø No recomendados en IR grave (IR<30 m. L/min) y enfermedad gi grave (visado restringido) Ø Precaución y control síntomas gi

• Los nuevos – Incretin miméticos • IDPP 4: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina • Análogos y miméticos de GLP-1 : exenatida, lixisenatida, liraglutida, albiglutida y dulaglutida • Amilin miméticos: Pramlintide – Inhibidores de SGLT 2 : dapagliflozina, empaglifozina y canaglifozina

Inhibidores de SLGT-2 • Administración: oral independiente comidas • Dapaglifozina 1 vez/día • Empaglifozina 1 vez/día • Canaglifozina 1 vez/día • MA: (-) reversible del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT-2) en el riñon→↓ glucemia en ayunas y postprandial • Eliminación renal

Inhibidores de SLGT-2 Ventajas • Bajo riesgo de hipoglucemia • ↓peso corporal (1, 8 kg) • ↓presión arterial

Inhibidores de SLGT-2 Inconvenientes Ø Seguridad -Largo plazo-complicaciones micro y macrovasculares Ø EMPA-REG OUTCOME (empa). Resultados septiembre 2015 → seguridad CV, ↓ de la mortalidad CV, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por IC. Pacientes con ALTO RCV Ø CANVAS (cana) -Infecciones genitourinarias recurrentes -Poliuria, deplección del volumen -↑LDL (dapaglifozina y canaglifozina ↑) -↑Cr sérica -↑ Hematocrito

Inhibidores de SLGT-2 Inconvenientes ↑Riesgo de cáncer de vejiga, cáncer de mama y próstata ? ? dapaglifozina Fracturas óseas canaglifozina→ ↓ DMO

Inhibidores de SLGT-2 Inconvenientes Ø Coste/efectivos? ? Ø No superiores en ↓ de Hb. A 1 c a Met y SU Eficacia FR dependiente De forma global: ↓Hb. A 1 c 0. 5 -1% Ø No mejoran en mortalidad, ni complicaciones micro macrovasculares a Met y SU? EMPAGLIFOZINA sep 2015

Inhibidores de SLGT-2 Precauciones • Eficacia FR dependiente • Edad> 75 años. No recomendada • Riesgo de cetaoacidosis diabética

Recomendaciones: GPC/documentos consenso • CONSENSO ADA-EASD 2015 – Sitúa Met elección y después los demás

Recomendaciones: GPC/documentos consenso • AACE – Sitúa a todos en la misma línea? ? ? . Nivel C “The AACE recommends initiating therapy with metformin, a glucagon-like peptide 1 (GLP 1) receptor agonist, a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitor, or an α-glucosidase inhibitor for patients with an entry A 1 C <7. 5% (Grade C; BEL 3)”

Costes comparativos euros/28 días

Consumo España

Consumo España

Consumo España

Consumo Área V 10 000 A 10 BB 09 - GLICLAZIDA A 10 BB 12 - GLIMEPIRIDA 5 000 A 10 BB 01 - GLIBENCLAMIDA A 10 BB 07 - GLIPIZIDA 0 Envases 2013 Envases 2014

Consumo Área V 25 000 20 000 A 10 BD 07 - METFORMINA + SITAGLIPTINA 15 000 A 10 BD 08 - METFORMINA + VILDAGLIPTINA A 10 BD 10 - METFORMINA + SAXAGLIPTINA 10 000 A 10 BD 11 - METFORMINA + LINAGLIPTINA 5 000 0 Envases 2013 Envases 2014 3 500 3 000 2 500 A 10 BH 01 - SITAGLIPTINA 2 000 A 10 BH 02 - VILDAGLIPTINA 1 500 A 10 BH 03 - SAXAGLIPTINA 1 000 A 10 BH 05 - LINAGLIPTINA 500 0 Envases 2013 Envases 2014

Consumo Área V 1 800 1 600 1 400 1 200 A 10 BX 07 - LIRAGLUTIDA A 10 BX 04 - EXENATIDA 1 000 A 10 BX 04 - EXENATIDA lib prolongada 800 A 10 BX 10 - LIXISENATIDA 600 A 10 BX 09 - DAPAGLIFOZINA 400 200 0 Envases 2013 Envases 2014

Condiciones especiales • Visado financiación Asturias visado AP desde marzo 2015 – Exenatida, exenatida combinación – Liraglutida, lixisenatida lib prolongada *Mayo 2015: entra canaglifozina y albiglutida *Dapaglifozina en combinación sale de visado en mayo 2015 en

Respuestas… • ¿Qué nos aportan estos antidiabéticos nuevos? Poco de rutina, sólo en casos seleccionados • ¿Las sulfunilureas dónde quedan? – Fármacos con beneficio-riesgo muy favorable – No todas las SU son iguales: gliclazida y glimepirida

Respuestas… • Objetivo: ¿↓Hb. AC 1 o visión global del paciente diabético-↓ morbimortalidad? A la espera de los EC a largo plazo: resultados de morbimortalidad que tienen “los de siempre”

Conclusiones… • Precaución-sensatez • Selección pacientes estricta • Monitorización-FARMACOVIGILANCIA