Nrometabolik Hastalklarda HKHN Dr Bar Kukonmaz Hacettepe niversitesi

Nörometabolik Hastalıklarda HKHN Dr. Barış Kuşkonmaz Hacettepe Üniversitesi Pediatrik Hematoloji

Sunu planı § Nörometabolik hastalıklar § HKHN’nin, tarihçe ve etki mekanizması § Hangi hastalıklarda nakil yapılır? Hurler sendromu Adrenolökodistrofi Metakromatik lökodistrofi Krabbe hastalığı (Globoid hücreli lökodistrofi) § HKHN ne zaman yapılmalı? § HKHN nasıl yapılmalı?

Nörometabolik hastalıklar § Nadir görülen, çok sayıda ve farklı tipte hastalığı içerir § Genetik mutasyon enzim eksikliği veya peroksizomal fonksiyonlarda bozukluk toksik madde birikimi hücresel fonksiyonlarda bozukluk § Pek çok organ ve sistem etkilenebilir § Çoğu hasta doğumda normal görünür; infant ve erken çocukluk döneminde bulgu § Nörolojik bulgular; Spesifik değil ve geniş bir dağılım gösterir Nörolojik bulgularda ilerleme ve kötü prognoz § Hematopoetik kök hücre nakli; Bazı tiplerinde uygulanabilir Nörolojik fonksiyonların korunması ve yaşam kalitesinin optimize edilmesi

Nörometabolik hastalıklarda nörolojik bulgular § Nörolojik regresyon § İnme § Gelişme geriliği § Epilepsi § Spastisite § Ataksi § Hipotoni § Psikiyatrik bulgular § Periferik nöropati § Miyopati § Distoni ve diğer hareket bozuklukları § Rabdomyolizis § Akut ensefalopati

Nörometabolik hastalıklarda HKHN-tarihçe § 1968: HKHN temelleri atılmış; “cross-correction” Hurler ve Hunter sendromlu iki hastadan alınan fibroblastların birlikte kültürü ile, hücreler arası enzim transportu sonucunda düzelme § 1980: Nörometabolik hastalıklarda ilk nakil Hurler sendromlu bir çocukta § 1985: Metakromatik lökodistrofi’de (MLD) ilk nakil § 1990: Adrenolökodistrofi’de (ALD) ilk nakil § 1998: Krabbe hastalığında ilk nakil Fratantoni JC, Science, 1968 Hobbs JR, Lancet, 1981 Bayever E, Lancet 1985 Aubourg P, NEJM, 1990 Krivit, J Neurosci Res, 1998 § Bu hastalıklardaki nakil sayısı >2000 § En çok nakil yapılan nörometabolik hastalık Hurler sendromu >500 HKHN için model hastalık § Lökodistrofilerde toplam nakil sayısı 677 ALD: 376 MLD: 199 Krabbe hastalığı: 102 Boelens, BJH, 2014

HKHN’nin etki mekanizması nedir? Donör hücrelerin kemik iliğinde engraftmanı Periferik dokular, MSS dahil tüm vücuda dağılım Mikroglial hücreler: Eksik enzimin endojen kaynağı Lizozomal enzim sekresyonu ve bunun komşu hücrelerce alınması (cross correction) Beyinde biriken toksik madde miktarının azaltılması Parakrin sinyal yolu ile anti-inflamatuar ve pro-nörojenik etki

Hangi hastalıklarda HKHN yapılmalı? § Hurler ve ALD’de nakil standart tedavi § Diğer nörometabolik hastalıklardaki rolü net değildir. § Hafif fenotipte veya hastalığın erken evresinde nakil ile başarı şansı daha yüksek § Donör kaynaklı hücrelerin beyne göçü ve yerleşme zamanı? Hematolojik engraftmandan birkaç ay sonra Naklin olumlu etkilerinde gecikme Nörolojik fonksiyon kaybının devamı Hızlı seyirli nörometabolik hastalıklarda (ör; infantil Krabbe) nakil ile olumlu sonuç çok daha zor § İleri evre hastalıkta mortalite (TRM, progresif hastalık) riski artar § Nakil sonrası hastaların çoğunda nörolojik sekel Nakil kararı: fayda risk dengesi

Hangi hastalıklarda HKHN yapılmalı? Hastalık Endikasyon Yorum Mukopolisakkaridozlar Hurler (MPS-1 H) Standart Hurler/Scheie (MPS-1 H/S) Seçenek ERT ilk seçenek tedavi Scheie (MPS-1 S) Seçenek ERT ilk seçenek tedavi Hunter: Ağır (MPS-2 A) Araştırılıyor Sadece erken dönem, asemptomatiklerde Hunter: Hafif (MPS-2 B) Seçenek ERT ilk seçenek tedavi Maroteaux–Lamy (MPS-6) Seçenek ERT ilk seçenek tedavi Sly (MPS-7) Seçenek ERT: enzim replesman tedavisi Bolens JJ, BJH, 2014

Hastalık Endikasyon Yorum Serebral ALD Standart İlerleri evre hastalıkta değil MLD: Erken infantil Yok MLD: Geç infantil/juvenil Seçenek Gen tedavisi çalışması MLD: Erişkin başlangıçlı Standart Sadece erken dönem, asemptomatiklerde Krabbe (GLD): Erken Standart Aile hikayesi veya yenidoğan taraması ile Lökodistrofiler başlangıçlı tanı alanlarda Krabbe (GLD): Geç başlangıçlı Seçenek Bolens JJ, BJH, 2014

Diğer hastalıklar Fukosidoz α-mannosidoz Aspartilglukozaminüri Farber Tay-Sachs: Erken başlangıçlı Tay-Sachs: Juvenil Endikasyon Seçenek Yok Seçenek Sandhoff: Erken başlangıçlı Sandhoff: Juvenil Pompe Niemann–Pick: Tip A Niemann–Pick: Tip B Niemann–Pick: Tip C Wolman sendromu Multipl sulfataz eksikliği MNGIE Yok Seçenek Araştırılıyor Seçenek Araştırılıyor Seçenek Yorum Aile hikayesi Yenidoğan, tarama ile tanı, bilinen ailede ikinci vaka ERT ilk basamak tedavi ERT mümkün Standart olarak değerlendirilebilir İlerlemiş hastalıkta değil Bolens JJ, BJH, 2014

Hurler sendromu-HKHN

Hurler (MPS-IH) sendromu alfa-L-iduronidaz eksikliği Otozomal resesif 1/100. 000 Glikozaminoglikanların progresif birikimi Nörogelişimsel bozukluk Görme ve işitme bozuklukları Klinik bulgular Multisistem tutulum Yaygın klinik bulgular Kaba yüz görünümü Korneal bulanıklık Kardiyopulmoner yetersizlik İskelet sistemi bulguları (dizostozis mültipleks) Hidrosefali/makrosefali Prognoz: Tedavi edilmezse genellikle ilk 10 yılda ölüm

HKHN vs enzim tedavisi MSS hastalığını önlemez Kan beyin bariyeri ERT HKHN ile daha iyi metabolik düzelme 2003’den beri Antikor gelişimi Ömür boyu alınması gerekiyor HKHN standart tedavi

Hurler-HKHN EBMT, Eurocord, CIBMTR çalışması 258 hasta (1995 -2007), median yaş: 16. 7 ay (2 -228 ay), myeloablatif rejim (busulfan bazlı), KK § Engraftman: %91, OS: %74, EFS: %64 § 5 yıllık yaşam: HLA uyumlu kardeş ve akraba dışı KK: %81 HLA uyumlu akraba dışı donör %66 5/6 uyumlu KK %68 § Erken nakil (<16 ay) ile sonuçlar daha iyi § En yüksek kimerizm akraba dışı uyumlu KK Olaysız yaşam süresi için riskler: HLA 4/6 uyumlu akraba dışı KK HLA uyumsuz akraba dışı donör T hücre deplesyonu yapılan akraba dışı donör Boelens JJ, BBMT, 2011

Hurler-HKHN Uzun dönem sonuçlar incelendiği uluslararası çok merkezli çalışmada; 217 hasta (1985 -2011), median yaş: 16 ay (2 -47 ay) Kord kanı ile tam donör kimerizmi daha fazla, yaşam oranları benzer 1. faktör: Yaş ne kadar küçükse nörogelişimsel sonuçlar o kadar iyi 2. faktör: Nakil öncesi nörogelişimsel durum Aldenhoven M, Blood, 2015

HKHN ile enzim replasman tedavisi (ERT)? § Bedensel performans artışı § Hastalık ilişkili morbidite üzerine etkisi § Nakil ilişkili toksisite/komplikasyon üzerinde etki Birçok merkez MPS-IH’da hazırlık rejiminden engraftman sağlanana kadar ERT uygular

Hurler-HKHN değerlendirme § Son yıllarda HLA uyumlu nakillerde yaşam oranlarında önemli artış (%90) sağlanmış § Progresif psikomotor bozulmayı engeller, nörogelişimin devamı § Kardiyovasküler bulgularda olumlu etki § Obstrüktif hava yolu bulguları ve HSM’de azalma § Çoğu hastada işitme, görme ve lineer büyümede iyileşme § Hidrosefali önlenmesi veya stabil hale gelmesi § Erken evrede nakil yapılmalı (özellikle ağır mutasyonlarda)

Hurler-HKHN değerlendirme § En önemli sorun: Rezidüel hastalık yükü Başlıca kas-iskelet sistemi; ortopedik cerrahi genu valgum, torakolumbar kifoz, kalça displazisi Nörokognitif bozukluk ve korneal bulanıklık kalıcı § Nakil öncesi hastalık ilişkili komplikasyonlar, özellikle kardiyopulmoner, detaylı olarak değerlendirilmeli § Uzun dönem sonuçlar umut verici olsa da hastadan hastaya değişir.

Adrenolökodistrofi (ALD)-HKHN

Adrenolökodistrofi (ALD) § Peroksizomal bir hastalık (peroksizomal membrane protein; ABCD 1 geni) § Çok uzun zincirli yağ asiti metabolizmasında bozukluk; doku ve plazmada birikim § Sıklık (erkeklerde): 1/17. 000 -2100 Akut, inflamatuar, demyelinizasyon ile giden bir durum § Serebral ALD (%35 -40) § Adrenal yetmezlik (%50) § Adrenomyelonöropati (%25) (yetişkin tip) Tek genotipe rağmen kardeşler arasında bile önemli klinik farklılıklar 3 veya 4. dekadda spinal kordda aksonal tutulum Genellikle motor fonksiyonlarda yavaş bozulma Yürüme bozukluğu, paraparezi, patolojik refleks, inkontinans

Serebral Adrenolödistrofi-klinik Başlangıç için median yaşı: 7 yıl (4 -8 yıl) Erken bulgular § Dikkat bozukluğu ile hiperaktivite Kognitif fonksiyonlar § Okul başarısında azalma Görme, işitme § Davranış, kişilik değişikliği Konuşma ve motor fonksiyonlar § Görme alanı bozuklukları § İnce motor fonksiyonda bozukluk Progresif nörolojik bulgular Birkaç yılda vejetatif durum ve ölüm Belirgin kayıp

Loes skoru: demiyelinizasyon bölgelerinin sayısal olarak skorlanması (0 -34 arası) NFS=0 NFS=1 NFS≥ 2 Loes skoru<10 (30 hasta) 20 9 1 Loes skoru ≥ 10 (30 hasta) 3 8 19 Miller WP, Blood, 2011 NFS: Nörolojik fonksiyon skoru (0 -25)

Adrenolökodistrofi-HKHN 60 hasta (tek merkez), yaş: 8. 7 yıl (4 -23. 3 yıl) 5 yıllık yaşam %75; TRM (ilk 100 gün): %8 5 yıllık yaşam Loes skor: <10 ise %89; ≥ 10 ise %60 NFS: 0 ise %91; NFS≥ 1 ise %66 100. gün kimerizm >%80 ise %94; <%80 ise %69 Mulitivaryat analiz: Loes skoru Nörolojik sonuçlar: 1. Nakil sonrası Loes skoru: Nakil öncesi Loes skoru, performans IQ (anlamlı etki) NFS≥ 2 ise radyolojik progresyon (eğilim) 2. Nakil sonrası NFS: Nakil öncesi NFS, Loes skoru, performans IQ (anlamlı etki) 60. gün kimerizm ile korelasyon Erken tanı çok önemli Miller WP, Blood, 2011

ALD-ilerlemiş hastalık/HKHN modifikasyon Azaltılmış yoğunlukta rejim Antioksidatif tedavi + (N-asetil sistein) Nakil sürecindeki oksidatif hasar Yaşam daha iyi § Mortalite riski yüksek § Nakil ilişkili toksisite nedeni hastalık bulgularında artış § Klinik bulgularda nakil öncesine göre kötüleşme § En önemli ölüm nedeni progresif hastalık Miller WP, Blood, 2011

Serebral ALD-haploidantik nakil? § 9 hasta § IQ>80 (düşük olanlar çalışma dışı) § Loes skoru <10: 4 hasta § Hazırlık rejimi: NMA (Flu, Cy, TBI±ATG) § GVHD profiaksisi: Cy+Cs. A/tacrolimus+MMF § Graft başarısızlığı 5 hasta: 1 hasta primer, 4 hasta sekonder (3 erken dönem, 1 geç dönem) § 8 hasta hayatta; 6 hasta donör engraftmanı (3’ü ikinci nakil sonrası) 2. nakil § 4 hastada nakil sonrası ilerleme ve sonrasında stabil hastalık § 1 hasta stabil nörolojik hastalık (1. nakil sonrası, NFS: 0, Loes skoru: 6) § 1 hastada progresif hastalık (2. nakil yapılan) Fernandes CF, BMT, 2018

Erişkin serebral ALD-HKHN Nörolojik sonuçlar § Hasta sayısı: 14 § 4 hasta tamamen stabil entellektüel fonksiyon § Median yaş: 34 (21 -48) § 4 hasta orta derecede bozulmuş nörokognitif fonksiyon § Stabil nörokognitif fonksiyonlar § AMN bulguları ilerlemiş ve sınırlı AMN olan hastalar § Loes skoru<10: 10 hasta § Engraftman: 12 hasta § MR’da internal kapsulanın bilateral tutulumu olan hastalar fayda görmemiş § Geçici davranışsal anomali (disinhisyon, depresyon) § Yaşam: 8 hasta AMN: adrenomyelonöropati Serebral ALD bulguları gelişmeden aile için donör çalışması Kühl JS, Brain, 2017

Serebral ALD-HKHN değerlendirme § Asemptomatik veya minör bulgu (standart risk) Erken tanı çok önemli Olumlu nörolojik ve nörokognitif sonuçlar MR’da hafif tutulum (Loes skoru <10) Adrenal yetmezlik saptanan ALD Aile hikayesi nedeni ile tanı alan Nörofizyolojik testlerde minimal bozukluk (performans IQ>80) Normal nörolojik muayene Serebral ALD gelişeceğini gösteren belirteç yok Kardeşlerde bile farklı tipte klinik Bulguların izlemi Radyolojik takip Radyolojik bulgu başladığı anda nakil (Klinik bulgu başlaması beklenmez) Genellikle tanı konulduğunda ilerlemiş hastalık gelişmiş olur Nakil önerilmez Rockenbach FJ, Mol Genet Metab, 2012

Metakromatik lökodistrofi-HKHN

Metakromatik lökodistrofi Arilsülfataz eksikliği Otozomal resesif 1/40. 000 Myelin üreten hücrelerde sülfatid birikimi Santral ve periferik demyelinizasyon Başlangıç zamanı ve semptomların ağırlığı, rezidüel enzim düzeyi bağlı Klinik tipler Geç infantil (<2, 5 yaş) En sık görülen tipi Çok progresif seyir Kaba motor fonksiyonlarda tam kayıp (<40 ay) Kognitif fonksiyonlarda kayıp Jüvenil (2, 5 -16 yaş) (Erken juvenil: 2. 5 -6 yaş) Yetişkin başlangıçlı (≥ 16 yıl) Daha değişken klinik seyir Mental değişiklikler (psikoz, Yürüyememe başladıktan sonra depresyon, madde bağımlılığı) geç infantil tipteki gibi hızlı seyir Daha hafif motor bozukluk

Metakromatik lökodistrofi-HKHN § Nakil yapılan: 13 hasta (2 geç infantil, 5 juvenil, 6 erişkin tip); nakil yapılmayan 22 hasta § Total IQ>70 olan ve kaba motor bulgusu olmayan (ör; desteksiz yürüyememe, disfaji yok) hastalarda nakil § Hepsinde engraftman sağlanmış (tam donör kimerizmi); TRM yok § Yaşam oranı nakil yapılanlarda %76. 9; yapılmayanlarda%63. 6 Nörolojik sonuçlar § Presemptomatik ve erken semptomatik juvenil ve erşikin tipte § Geç infantil ve daha ileri hastalığı olanlar hastalık stabilizasyonu sonuçlar olumlu değil (en iyi ihtimalle progresyonda gecikme) § MLD-modifiye Loes skoru>15 ise sonuçlar daha kötü § Tedaviye bağlı başlangıçta nörolojik kötüleşme gelişebilir § Presemptomatik dönemde nakil yapılan 3 hastada kognitif kötüleşme § Periferik sinir tutulumuna naklin etkisi yok van Rappard DF, Blood, 2016

Metakromatik lökodistrofi-HKHN § 27 hasta (10 geç infantil, 17 juvenil), akraba dışı KK § Engratman: 24 hasta (%88. 9); Yaşam: 20 hasta (%74. 1) § Juvenil formda geç infantile göre sonuçlar daha iyi § Juvenil başlangıçlı ve minimal semptomu olanlarda; kognitif fonksiyon korunur motor fonksiyonlarda stabilizasyon/bozulma § Asemptomatik çocuklar en fazla fayda sağlar § Modifiye Loes skoru kognitif ve motor fonksiyonlar için prediktif öneme sahip § Periferik nöropati üzerine naklin etkisi yok § Sonuç olarak: presemptomatik geç infantil ve minimal semptomlu juvenil tipte olumlu sonuçlar Martin HR, BBMT, 2013

Metakromatik lökodistrofi-HKHN § Juvenil MLD hastaları, nakil yapılan: 24 hasta; nakil yapılmayan: 41 § Nakil yapılanlarda 5 yıllık yaşam: %79 yapılmayanlarda %73. 2 § Nakil yapılan 4 hasta TRM, 2 hasta progresyon nedeni ile ex § 11 hastada stabil hastalık, 9 hastada hastalık progresyonu Juvenil MLD’de nakil endikasyonları § Semptomların başlangıç yaşı <4 yaş § Presemptomatik veya erken semptomatik (GMFC-MLD ≤ 1 and IQ ≥ 85) § MR ağılık skorunun düşük olması Ön sonuç, prospektif çalışmalar ile doğrulanmalı MR ağırlık skoru ≤ 17 (temporal veya paryatooksipital beyaz cevher skoru <4 ile) Groeschel S, JAMA Neurology, 2017

MLD-HKHN değerlendirme § Nakil için hasta seçim kriterlerinin farklı olması § Farklı evrelerde hastalarda nakil yapılması Farklı sonuçlar elde ediliyor Genel öneri için yeterli veri yok § Nakil ve izlemde farklı protokollerin kullanılması § Hafif formlarda naklin hastalık seyri üzerine olumlu etki şansı daha fazla § Yürüme fonksiyonunu kaybetmiş ve IQ<75 olanlarda naklin rolü yok § Geç infantil tip (<2. 5 yaş) Asemptomatiklerde hastalık bulgularında bir miktar stabilizasyon olsa da belirgin fayda? Semptomatik geç infantil tipte naklin rolü yok § Juvenil tip: Asemptomatiklerde yapılan nakillerde çok daha iyi sonuçlar (2. 5 -16 yaş) Nakil öncesi nörolojik bulgu varsa, nakil sonrası progresyon § Yetişkin tipte: Kısıtlı veri bulunmakta; son dönemdeki yayınlarda naklin rolü olabileceği (≥ 16 yaş)

Krabbe Hastalığı (GLD)-HKHN

Krabbe hastalığı Psychocine birikimi Galaktoserebrosidaz eksikliği Otozomal resesif 1: 100 000 Beyin ve periferik sinirlerde dejenerasyon Klinik tipleri Erken infantil (<6 ay) Geç infantil (6 -12 ay) Geç başlangıçlı İrritabilite Progresif nörodejenaratif seyir (Çocukluk, adolesan, erişkin) Gelişimsel gerilik Erken infantilden daha hafif Görme, işitme kaybı Daha değişken klinik seyir Progresif motor fonksiyon kaybı Spastisite Nöbet İlk 2 yaş içinde ölüm § %90’ı infant döneminde bulgu § Kardeşlerde bile farklı klinik tipler Değişken klinik bulgular Spastik paraparezi Ataksi Optik atrofi Görme bozukluğu Kognitif gerileme, demans

Krabbe-HKHN İnfantil tipte nakil § 11 asemptomatik yenidoğan (12 -44 günlük) vs 14 semptomatik infant (142 -352 günlük) § Yaşam oranları asemptomatiklerde %100 semptomatiklerde %42. 8 Nörolojik sonuçlar Presemptomatik nakil yapılanlarda Semptomatik iken KİT yapılanlarda § Gelişimsel fonksiyon kazanımı Minimal nörolojik gelişim § Test yapılan 10 hastada kognitif fonksiyon kazanma hızı normal § İnce motor fonksiyon 8 hastada orta düzeyde § Kaba motor fonskiyonda orta-ağır gerilik § Alıcı dil bir hasta dışında hepsinde normal § İfade edici dil 2 hastada ortalamanın altında Alıcı dil: jest, yüz ifadesi ve kelimeler iletişimi anlama İfade edici dil: ihityaçlarını jest, ses, yüz ifadesi ve kelimeler ile ifade etme Çok erken dönemde tanı alıp (aile hikayesi nakil yapılanlarda) hastalık seyri üzerine olumlu etki Escolar ML, NEJM, 2005

Krabbe-HKHN § Erken infantil tipte § 18 hasta, doğum sonrası 7 hafta içinde nakil; 13 hasta hayatta Nörolojik sonuçlar § 1 hastada normal kognitif fonksiyon; 10 hasta normalden hafif düşük kognitif gelişim § İnce motor fonksiyon genelde korunmuş § Kaba motor gelişim değişken; 3 hastada bağımsız yürüme, diğerleri yardımcı cihaz ile yürüme § Alıcı dil gelişimi devam etmiş, 7’si normal sınırlarda § Çoğu hastada sinir iletimi gerilik § Spasitisite hafiften ağıra değişiyor; 12’si ortopedik cihaz kullanıyor Wright MD, Neurology, 2011

Krabbe-yenidoğan taraması İlk 1 ayda nakil sonuçları daha iyi New York’da yenidoğan tarması (ilk 8 yıl) 5 hasta (1/394. 000) 4 nakil ikisi ölmüş, biri ciddi gelişimsel gerilik İlk 1 ayda sadece biri nakil merkezine başvurmuş Tanının doğrulanması için geçen süre Erken nakil başvurusu için yeni laboratuvar taramaları ve tanısal araçlara ihtiyaç var Wasserstein, MP, Genetics in Medicine, 2016

Krabbe-HKHN değerlendirme Nadir görüldüğü için nakil konusunda önerilerin çoğu vaka serileri ve uzman görüşüne dayanır İnfantil tip: presemptomatik dönemde HKHN (aile hikayesi ile tanı) Yaşam ve klinik sonuçlarda; nakil yapılmayan veya semptomatik dönemde nakil yapılanlara göre iyileşme § HKHN ile kognitif fonksiyonlar görece olarak korunsa da kaba motor fonksiyonlarda önemli kayıp § Nakil sonrası periferik demyelinizasyon devam eder Semptomatik infantil: Naklin rolü yok Geç başlangıçlı tip: daha yavaş ilerleme, nakli için daha fazla zaman semptomlar başlamış olsa da fayda

HKHN endikasyonlarında değişiklik? HKHN ne zaman ve nasıl yapılmalı?

Nakil endikasyonlarında değişiklik? Nakil alanındaki gelişmeler Nakil başarısının düşük olduğu ağır seyirli nörometabolik bozukluklarda semptomatik hastalara, hastalık için taşıyıcı olan kardeşten yapılan nakiller HKHN’nin etkili olmadığı görüşü (Hunter) yaşam oranlarında artış İlk seçenek olarak enzim replasman tedavisinin uygulandığı hafif seyirli hastalıklarda Taşıyıcı olmayan donörlerden yapılan nakil ile metabolik kontrolün, enzim infüzyonuna göre daha iyi Yeni hastalıklarda nakil endikasyonları Erken evrede ve optimum enzim düzeyini sağlayabilecek akraba dışı kord kanı kullanılarak yapılan nakillerde sonuçlar daha iyi

HKHN ne zaman yapılmalı? § En iyi sonuçlar erken evre hastalıkta Semptomlar ortaya çıkmadan veya minimal nörolojik bulgular Yaşam oranı ve uzun dönem etkiler En kısa sürede tanı ve nakil § İleri evre hastalıkta: mortalite riskinde (TRM, hastalık progresyonu) artış uzun dönem nörolojik sekel § Ne kadar erken, o kadar iyi § Yenidoğan taramaları

HKHN nasıl yapılmalı? Hazırlık rejimi § Nakil sonrası enzim düzeyi uzun süreli nörolojik durumu üzerinde belirleyici § Tam donör kimerizminde miks kimerizme göre enzim düzeyi daha yüksek Tam donör kimerizmi istenir Busulfan içeren myeloabtaif rejimler Toksisite riski Treosulfan • Myeloablatif özellik ve mikroglial engratman daha az • • Farmokinetik ve farmakodinami konusunda yeterli veri yok § İmmünsüpresyon: Fludarabin vs siklofosfamid: Etkinlik benzer, toksisite fludarabin ile daha düşük Hazırlık rejimi: Busulfan (düzey takibi) + fludarabin ± seroterapi (ATG/alemtuzumab)

HKHN nasıl yapılmalı? Donör Nörometabolik hastalıkların çoğu OR Kardeş/akraba donör heterozigot olabilir Nakil sonrası daha düşük enzim düzeyi Heterozigot akraba ideal donör değil Hurler sendromunda taşıyıcı olmayan donörden yapılan nakillerde: Enzim seviyesi daha yüksek Ortopedik cerrahi daha az Büyüme daha iyi

HKHN nasıl yapılmalı? Kök hücre kaynağı (kordon kanı) Kordon kanı avantaj § Depolanmış, hazır: çabuk sonuç § Tanı ve tedavi arası süre kısa § Hurler sendromlu hastalarda KK ile tam donör kimerizmi normal enzim düzeyi daha iyi KK kök hücrelerinin çoğalma kapsitesi ve pluripotansiyel özelliği daha fazla Nörometabolik hastalıklarda KK yaygın olarak kullanılır

Nörometabolik hastalıklar-Gen tedavisi MLD-gen tedavisi ALD-gen tedavisi § Faz 1 -2 çalışma § Faz 2 -3 çalışma § 9 hasta (geç infantil, erken juvenil) § 17 hasta; Loes skoru: 2 (1 -7. 5), NFS: 0 § Presemptomatik veya çok erken bulgular § 15 hasta (88%) hayatta § Tüm hastalar hayatta Önemli fonksiyonel bozukluk yok § 8 hastada belirgin fayda Minimal klinik bulgular Hastalığın önlenmesi veya progresyonun yavaşlaması Sessa M, Lancet, 2016 § 1 hasta progresyon nedeni ile ex § 1 hastada MR’da lezyonlarda artış nedeni ile yapılan nakil sonrası ex Mukopolisakkaridozlarda çalımalar devam ediyor Eichler F, NEJM, 2017 § Erken faz Hurler (NCT 02702115) Hunter (NCT 03041234) Sanfilippo (NCT 02716246) Maroteaux–Lamy (NCT 03173521)

Sonuç § Nakil kararı fayda/risk analizine göre § Ne kadar erken nakil, o kadar iyi sonuç § Transplantasyon başarısın artış sonucunda nakil endikasyonlarında artış § Hazırlık rejimi: Myeloablatif hazırlık rejimi; busulfan (düzey takibi) + fludarabin ± ATG/alemtuzumab § Donör: Hastalık açısından taşıyıcı olmamalı § Kordon kanı kullanımında artış § Nakil sonrası hastalık yükü önemli sorun § Multdisipliner izlem: nakil ünitesi, nöroloji, metabolizma, radyoloji, fizyoterapi, beslenme bölümleri § Standart gelişimi için uluslararası çok merkezli ortak çalışmaya ihtiyaç artıyor § Gen tedavisi ile ilgili çalışmalar artıyor