Nphropathies tubulointerstitielles chroniques Cours internes juin 2016 Service
Néphropathies tubulo-interstitielles chroniques Cours internes juin 2016 Service de néphrologie CHU Rouen Lise Lelandais
Définition • 10 -15 % des causes d’insuffisance rénale chronique terminale. • Histologie : Ø atrophie tubulaire, Ø fibrose interstitielle, Ø +/- infiltrat inflammatoire de cellules mononucléées. Ø +/- granulomes. Ø Aux stades initiaux : les glomérules et les vaisseaux sont préservés. Ø Aux stades avancés : glomérulosclérose, lésions vasculaires.
Sémiologie ØProtéinurie : Ø de faible débit : < 1 g/j Ø Protéines de bas poids moléculaire (béta 2 microglobuline, RBP, chaînes légères d’Ig ) => profil « tubulaire » à l’EPU ; Ø+/- leucocyturie aseptique ; Ø+/- dysfonction tubulaire ; ØHTA tardive (stade 4 et 5 de l’IRC) ØÉvolution lente de l’IRC (perte 2 – 4 ml/min/an)
Dysfonction tubulaire • Concerne les fonctions de réabsorption tubulaire. acidose glycosurie Polyurie Natriurèse avec perte obligatoire de sel Amino-acidurie
Acidoses tubulaires, tubulopathies Acidose tubulaire Type 2 (proximale) Type 1 (distale) Type 4 (distale) défaut Tb de réabsorption des HCO 3 dans le TCP Défaut de secrétion des H+ par hypoaldostéronisme pompe à protons apicale dans le TCD Signes associés Fanconi (glycosurie, amino-acidurie, hypophosphorémie, hypouricémie) Hypercalciurie : Néphrocalcinose, ostéomalacie causes Myélome, cystinose Sjogrën, lupus, drépanocytose plomb Uropathies malformatives, insuffisance surrénalienne, hyporéninisme du diabète Anticalcineurines, Bactrim Fréquence chez l’adulte Rare rare fréquent kaliémie Basse, aggravée par l’apport d’alcalins Basse, corrigée par l’apport d’alcalins élevée
Intérêt de l’imagerie rénale - Le plus souvent : des reins de taille diminuée cortex aminci, dédifférenciation cortico- médullaire - Ou selon les causes, on peut également voir …
Intérêt de l’imagerie rénale Asymétrie de taille des reins Reins bosselés avec des encoches néphropathie de reflux Puech et al. J Radiol 2004.
Intérêt de l’imagerie rénale Calcifications rénales Néphrocalcinose
Intérêt de l’imagerie rénale Néphromégalie, infiltration rénale hémopathie
Intérêt de l’imagerie rénale Hydronéphrose bilatérale Mégauretère bilatéral, uropathies malformatives
Causes ØInfectieuses /Obstructives ØMédicamenteuses et toxiques ØMétaboliques ØHématologiques ØDysimmunitaires ØGénétiques.
Causes infectieuses/obstructives • Obstacle chronique sur les voies urinaires => pyélonéphrite chronique • Lithiase • Malformations urologiques • Valves de l’urètre postérieur • Reflux vésico-urétéral • Obstacle chronique : • • Prostate Vessie Tumeur du petit bassin Fibrose rétropéritonéale • Cas particulier : • tuberculose rénale • Bilharziose urinaire.
Néphropathie de reflux Distinguer reflux vésico-urétéral / néphropathie de reflux Anomalie congénitale qui aboutit à une incompétence de la valve urétéro-vésicale, le plus souvent liée à un segment intra-mural vésical trop court Insuffisance rénale chronique secondaire aux cicatrices corticales rénales reflux vésico-urétéral congénital Vessie neurologique
Reflux vésico-urétéral • Anomalie congénitale qui aboutit à une incompétence de la valve urétéro-vésicale, le plus souvent liée à un segment intra-mural vésical trop court • Plus prononcé chez les jeunes enfants, tend à disparaître avec la croissance et l’âge. • Fréquent +++ : 12 -50 % enfants, 0, 1 -1% des adultes. • Diagnostic : cystographie rétrograde • => Classification du reflux • Traitement : • Médical (antibioprophylaxie) • Chirurgical (intervention de Cohen) • Intérêt sur la survenue de nouvelles infections • Pas de bénéfices sur développement de nouvelles cicatrices rénales, sur la protéinurie, sur le DFG.
Néphropathie de reflux • Insuffisance rénale chronique secondaire aux cicatrices corticales rénales liées à la combinaison : reflux vésico-urétéral + reflux intra-rénal + infection des urines. • Reflux intra-rénal : Cylindres de protéine de Tamm Horsfall dans les tubules en amont de l’anse de Henlé. • Glomérulosclérose : développement d’une protéinurie.
Néphropathie de reflux • La cystographie rétrograde peut être normale (disparition spontanée du reflux à la puberté) • TDM : reins bosselés, encoches corticales • Scintigraphie au DMSA : CICATRICES CORTICALES. • Evolution de l’IRC : liée aux cicatrices corticales, indépendantes de la persistance du reflux. • Un reflux unilatéral peut-il être responsable d’IRC ? Oui, si HSF du rein controlatéral par réduction néphronique.
Causes médicamenteuses / toxiques • Néphropathie au lithium • Anti-calcineurines • Chimiothérapies : Sels de platine … • Néphropathie aux analgésiques, AINS • Intoxication chronique au plomb • Néphropathie environnementale : néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) / herbes chinoises, néphropathie endémique des balkans • Irradiation = néphropathie radique
Néphropathie au lithium • Risques rénaux liés à une exposition prolongée au lithium : • Diabète insipide néphrogénique • NTIC • Hypercalcémie
Néphropathie au lithium : physiopathologie Traitement : amiloride www. nephroblog. com
Néphropathie au lithium : diagnostic • Diagnostic de présomption : • Anamnèse : exposition prolongée au lithium • Clinique : syndrome polyuro-polydipsique • Biologie • Diabète insipide néphrogénique • IRC d’apparition progressive • Protéinurie faible • PBR : uniquement si éléments discordants
Néphropathie au lithium : ponction biopsie rénale J Bouffard-Vercelli¹, P Trolliet², R Cahen², M Ducret², PJ Valette¹ (LYON).
Néphropathie au lithium : ponction biopsie rénale La présence de kystes tubulaires est caractéristique de la néphropathie au lithium (62, 5% des biopsies). J Bouffard-Vercelli¹, P Trolliet², R Cahen², M Ducret², PJ Valette¹ (LYON).
Intérêt de l’IRM dans la néphropathie au lithium • Kystes corticaux et médullaires
Traitement • Arrêt du lithium ? • Atteinte souvent non totalement réversible • Évolution de l’IRC indépendamment de la poursuite ou non du traitement • Rapport bénéfices-risques • Intérêt de l’amiloride.
Néphropathie des anti-calcineurines • Néphropathie mixte (vasculaire et NTIC). • Observée : • En transplantation rénale • Chez des transplantés d’autres organes : • Transplantés hépatiques : 20% d’IRC à 5 ans (Ojo et al. 2003) • A 10 ans de transplantation, 10% d’IRC terminale liée dans la majorité des cas à des lésions de néphrotoxicité des ACN (Pillebout et al. , 2005)
Néphropathie des anti-calcineurines Néphrotoxicité aigue / chronique Fonctionnelle, réversible et dose-dépendante, modif de l’hémodynamique intra-rénale, vasoconstriction intra-rénale, ischémie glomérulaire, diminution du DFG Vacuoles dans les tubes proximaux Dépôts hyalins artériolaires Artériolopathie, dépôts hyalins, atrophie tubulaire, fibrose interstitielle en bandes, glomérulosclérose Calcifications interstitielles Fibrose interstitielle en bandes www. ipubli. inserm. fr/bitstream/handle/10608/92/? sequence=21
Néphrotoxicité des anti-calcineurines : physiopathologie www. ipubli. inserm. fr/bitstream/handle/10608/92/? sequence=21
Néphrotoxicité des chimiothérapies • Sels de platine • Cisplatine : • toxicité aigue de type NTA, généralement réversible, • IRC si dose cumulée > 700 mg/m 2, • signes associés : hypomagnésémie, hypocalcémie • Carboplatine : • adaptation de la dose à la fonction rénale selon formule de Calvert : • Dose = AUC x (DFG + 25). • Méthotrexate hautes doses • NTA par précipitation tubulaire de MTX si p. Hu acide • Ifosfamide
Autres causes • Causes métaboliques • Hypercalcémie chronique : néphrocalcinose • Hypokaliémie chronique • Causes hématologiques • Myélome : tubulopathie myélomateuse • Infiltration par cellules tumorales • Drépanocytose • Causes dysimmunitaires • Sarcoïdose • Gougerot-Sjogrën • TINU
Atteinte rénale de la sarcoïdose • Exemple d’une cohorte de 47 patients entre 1988 et 2007, • Epidémiologie : • 30 hommes, 17 femmes (M/F 1, 76) • 32 caucasiens, 15 sujets couleur Noire • Age médian au diagnostic de 47 ans (21 -76) • Sémiologie : • Atteinte rénale inaugurale dans 81% des cas, ayant conduit au diagnostic dans 48% des cas. • Créatinine médiane 263 µmol/L (88 -1130µmol/L) • 64 % protéinurie, médiane 0, 7 g/24 h [0 -2, 7] • Sédiment urinaire : 21, 7 % hématurie, 28 % leucocyturie • Hypercalcémie : 30, 5% des cas. Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone (GSF)
Sarcoïdose rénale et hypercalcémie • 30, 5% des sujets avec Calcémie > 2, 75 mmol/L. • Granulomes expriment la 1αhydroxylase 25 OHvit. D 1, 25 OHvit. D 1αhydroxylase • Variations saisonnières Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone
Atteinte rénale de la sarcoïdose : histologie - Lésion spécifique : Granulomes sans nécrose caséeuse (inconstant) Lésions interstitielles aiguës constantes : Infiltrat lymphocytaire, tubulite Lésions interstitielles chroniques : Fibrose constante, atrophie tubulaire Atteinte glomérulaire rare : GEM , Ig. A … Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone
Atteinte rénale de la sarcoïdose : traitement • Corticostéroïdes : • Dose initiale 1 mg/kg/j, • décroissance progressive • Durée longue (moyenne : 18 mois) Rajakariar, Kidney int 2006 • Facteurs prédictifs de la réponse au traitement • Fonction rénale à 1 mois de traitement • Degré de fibrose Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone
Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën • Le plus souvent découverte tardive plusieurs années après le diagnostic de la maladie • Formes d’atteinte rénale • Acidose tubulaire proximale • Syndrome de Fanconi • Acidose tubulaire distale (type 1) : • Hypercalciurie • hypokaliémie • Diabète insipide néphrogénique • NTIC • Rare : atteinte glomérulaire
Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën Ren et al. J Rheumatol February 2008
Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën • PBR non indispensable au diagnostic de NTIC liée à SGS • Réalisée si : • Insuffisance rénale rapidement progressive • Augmentation de la taille des reins • Protéinurie importante Pseudo-lymphome • => suspicion de maladie glomérulaire , rare+++ tardive (cryoglobulinémie)
Atteintes rénales du syndrome de Gougerot Sjogrën : PBR • PBR : infiltrat lymphocytaire prédominance de lymphocytes T CD 4+ • Le plus souvent respect de l’épithélium tubulaire. Immunohistochimie CD 3 CD 8 CD 4 CD 20 Evans et al. , BMC Musculoskeletel Disord, 2016 Jan.
Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën : traitement • Acidose tubulaire : • Ttt symptomatique : alcalinisation, supplémentation potassique (citrate de potassium). • NTIC : • Corticostéroïdes • 1 mg/kg/j • Avant le stade de fibrose • Immunosuppresseurs (manifestations viscérales graves) • Endoxan Kaufman et al. , Scand J Rheumatol, 2008 May. • MMF Evans et al. , BMC Musculoskeletel Disord, 2016 Jan.
Syndrome TINU Maladie rare, rapportée pour la première fois en 1975. Associe une NTIC et une uvéite. Touche principalement la femme. L'étiologie est encore mal connue, impliquant probablement des mécanismes immunologiques et infectieux. • Diagnostic différentiel : • • • infections virales et bactériennes (mycobactérie, toxoplasmose, salmonellose, légionellose) • maladies systémiques (sarcoïdose, lupus systémique, syndrome de Gougerot- Sgögren, maladie de Behçet) • Traitement : corticothérapie orale forte dose, permettant une récupération complète de la fonction rénale.
Causes génétiques Gène (localisation) NPHP 1 -9 (pour NPHP 1, 2 q 13) UMOD (16 p 12. 3) Protéine codée Néphrocystines Terminologie Néphronophtise Mode de transmission Autosomique récessive Uromoduline = protéine de Tamm Horsfall Mucine 1 MCKD 2, FHJN Autosomique dominante MCKD 1 Autosomique dominante TCF 2 (17 q 12) HNF 1β (facteur de transcription) Autosomique dominante REN (1 q 32. 1) Rénine Autosomique dominante MUC-1 (2 q 13) Particularités de l’atteinte Atteintes extra-rénales rénale associées Apparition dans l’enfance, Dystrophies rétiniennes, stade terminal à fibrose hépatique, apraxie l’adolescence, oculomotrice, retard anémie marquée, mental, troubles de concentration syndrome de Joubert des urines avec perte de (ataxie, retard mental, sel, hypoplasie du vermis kystes médullaires cérébelleux) Evolution vers l’IRCT entre Goutte précoce (avant 40 40 et 60 ans), Kystes médullaires hyperuricémie Kystes rénaux fréquents Goutte précoce (avant 40 ans), Hyperuricémie Kystes rénaux, dysplasie et Diabète MODY 5 (de hypoplasie rénale révélation souvent tardive) Malformations génitales, hépatopathies Hyporéninisme Anémie marquée, (hyperkaliémie, pressions hyperuricémie, artérielles basses) Les gènes décrits ne rendent pas compte de l’ensemble des formes héréditaires de NTIC. => d’autres gènes restent à identifier dans ces pathologies.
Causes génétiques : maladies mitochondriales Atteinte rénale HSF (hyalinose segmentaire et focale) NTIC Nécrose tubulaire aigue Maladie kystique rénale Tumeur rénale Mutation mt 3243 A>G Références Lau et al. , Int Urol Nephrol 2007 : 1 cas Kurogouchi et al. , Am J Nephrol 1998 : 1 cas Mochizuki et al. , Clin Nephrol 1996 : 1 cas* Yanagihara et al. , Intern Med 2001 : 1 cas Guéry et al. , J Am Soc Nephrol 2003 : 2 cas* Lederer et al. , Wien Klin Wochenschr 2010 : 1 cas mt 13513 G>A mt 3243 A>G Motoda et al. , Rinsho Shinkeigaku 2013 : 1 cas Piccoli et al. , BMC Nephrol 2012 : 1 cas* mt 3243 A>G Guéry et al. , J Am Soc Nephrol 2003 : 3 cas* Hsieh et al. , J Am Soc Nephrol 1996 : 1 cas Guéry et al. , J Am Soc Nephrol 2003 : 1 cas Sangkhathat et al. , Pediatr Surg Int 2005 : 1 cas, . carcinome à cellules claires Piccoli et al. , BMC Nephrol 2012 : 1 cas, oncocytome Résumé des cas rapportés dans la littérature d’atteinte rénale dans le syndrome MELAS * : atteinte vasculaire associée (Épaississement artériolaire fibreux, hyalinose artériolaire).
Atteinte rénale des maladies mitochondriales : intérêt de la PBR Ø Visualisation de manière inconstante de mitochondries anormales, § taille augmentée, § présence de cristaux § anomalies des crêtes neurales. Coupe en microscopie électronique d’une cellule épithéliale tubulaire d’un patient présentant un syndrome MELAS avec une atteinte rénale. Cellule épithéliale du tubule proximal présentant des mitochondries dysmorphiques prédominantes sur le côté droit de la cellule (x 38000). Hotta et al. , Kidney Int 2001.
Traitement des NTIC • Traitement étiologique • Arrêt du médicament/toxique en cause • Traitement urologique => Levée de l’obstacle : • Si obstacle récent • Épaisseur du cortex correcte, fibrose pas trop évoluée • Traitement d’une maladie dysimmunitaire (sarcoïdose, Gougerot, TINU) • => corticothérapie • Prise en charge de l’IRC.
Conduite à tenir pratique devant une NTIC : proposition Profil clinico-biologique de NTIC ATCD Eléments d’orientation ? - Urologiques - Infections urinaires, Lithiase, Malformation, Chirurgie urologique - Toxiques : plomb, NAA - Médicaments : lithium, ACN, chimio, AINS, analgésiques - ATCD familiaux, goutte précoce, syndrome polymalformatif - Tb métabolique chronique Cause évidente Clinique - Imagerie Syndrome sec Uvéite AEG Sd polymalformatif - Cause possible Biologie Malformation urologique - Dysfonction tubulaire Asymétrie de taille des - Acidose tubulaire reins - hypercalcémie Néphrocalcinose Kystes Néphromégalie - Cystographie rétrograde/scintigraphie DMSA - Enquête génétique - Bilan auto-immun Pas d’orientation étiologique - EPP FAN, anti-SSA, anti-SSB +/- Cystographie rétrograde +/- RXT, ECA, BGSA +/- PBR
Merci de votre attention
Acidoses tubulaires, tubulopathies Acidose tubulaire Type 2 (proximale) Type 1 (distale) Type 4 (distale) défaut Tb de réabsorption des HCO 3 dans le TCP Défaut de secrétion des H+ par hypoaldostéronisme pompe à protons apicale dans le TCD Signes associés Fanconi (glycosurie, amino-acidurie, hypophosphorémie, hypouricémie) Hypercalciurie : Néphrocalcinose, ostéomalacie causes Myélome, cystinose Sjogrën, lupus, drépanocytose plomb Médicaments mimant le trouble Acétazolamide Fréquence chez l’adulte Rare rare kaliémie Basse, aggravée par l’apport d’alcalins Basse, corrigée par l’apport d’alcalins élevée p. Hu Variable >5, 5 Uropathies malformatives, insuffisance surrénalienne, hyporéninisme du diabète Anticalcineurines, Bactrim Spironolactone, amiloride fréquent <5, 5
Néphropathie aux acides aristolochiques • Association NTIC évoluant lentement vers IRCT et tumeurs urothéliales. • Néphropathie des herbes chinoises • Néphropathie endémique des Balkans : • néphropathie environnementale • Agent causal ? • mycotoxine produite par Penicillium et Aspergillus, parasitant les silos de céréales des villages endémiques ? • Acides aristolochiques ?
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