NOWOTWORY U BIORCW PRZESZCZEPW Joanna Pazik Klinika Medycyny

NOWOTWORY U BIORCÓW PRZESZCZEPÓW Joanna Pazik Klinika Medycyny Transplantacyjnej

NOWOTWORY U BIORCÓW PRZESZCZEPÓW • Nowotwory są drugą najczęstszą przyczyną zgonów u biorców przeszczepu • Częstość występowania 20 - 60% • Wraz ze starszym wiekiem biorców częstość występowania nowotworów w obecnej dekadzie będzie wzrastała

NOWOTWORY U BIORCÓW PRZESZCZEPU NERKOWEGO Ø Częstość występowania - 3 -5 razy większa niż w populacji ogólnej Ø Dane zróżnicowane - zależnie od ośrodka, szerokości geograficznej, czasu obserwacji Ø W porównaniu z populacją ogólną • występują w młodszym wieku • przebieg bardziej agresywny • częściej mnogie nowotwory (44%) • U dzieci występują nowotwory charakterystyczne dla wieku • dużą zgodność antygenowa, po przeszczepieniu od dawcy rodzinnego rzadziej rozwijają nowotwory

PATOGENEZA Ø Nowotwory de novo Ø Nawrót nowotworu przebytego przed Tx Ø Nie zamierzone przeniesienie nowotworu z narządem dawcy

ETIOLOGIA NOWOTWORÓW • Konwencjonalne czynniki ryzyka • Immunosupresja • Przewlekłe zakażenia wirusowe • Czas trwania niewydolności narządów • Predyspozycje genetyczne- kolejny de novo nowotwór po KTx - RR 2. 38, nowotwory po KTX w zespołach Hippel-Lindau, Wiskott. Aldrich, Drash • Czynniki środowiskowe - zróżnicowanie geograficzne

CZYNNIKI ETIOLOGICZNE ROZWOJU NOWOTWORÓW DE NOVO · Młody wiek biorcy · Interakcje przeszczep-gospodarz związane z · Układem HLA i ABO · Zmarły lub żywy dawca · Różnice płci i wieku · Czas ekspozycji · Ingerencja w układ immunologiczny biorcy · Przewlekła stymulacja antygenowa przez przeszczep · Utrata funkcji NK · Proliferacja T lub B limfocytów · Mikrochimeryzm · Retransplantacja · Immunosupresja · Działanie leku per se · Zaburzenia immunoregulacji · Infekcje · Zaburzona apoptoza

UDZIAŁ WIRUSÓW W ONKOGENEZIE • EBV - PTLD, chłoniaki • HBV, HCV - rak wątrobowokomórkowy (HCC) • HTLV 1 - białaczka z komórek T • HPV - rak szyjki macicy, raki anogenitalne • HPV 58 - rak Bowena • HPV 8, 9 - rak skóry • HPV 16, 20 - rak skóry i migdałków • HHV 8 - mięsak Kaposiego

UDZIAŁ WIRUSÓW W ONKOGENEZIE • Zaburzanie mechanizmów kontrolujących cykl komórkowy i podziały komórek • Hamowanie apoptozy komórek gospodarza • wirusy kodujące białka FLIPs hamujące apoptozę • interferencja z genem p 53 indukującym apoptozę w odpowiedzi na uszkodzenie DNA • Komórki wykazujące ekspresję antygenów wirusowych na swojej powierzchni są nie zauważane przez układ immunologiczny gospodarza

EPIDEMIOLOGIA • Częstość nowotworów wzrasta z czasem po KTx - po 20 latach 70% ma co najmniej 1 nowotwór • Rak skóry 1 rok - 7%, 11 lat - 45%, 20 lat - 70% • Po 10 latach ryzyko nowotworu RR = 13. 8 • Po KTx ryzyko 10 razy większe niż HD • W Japonii 1970 - 95 - nowotwór u 2. 6% biorców Morath et al. , J Am Soc Nephrol, 2004

EPIDEMIOLOGIA Dane USRDS 1995 -2001 (n=35 765) Obserwacja 36 miesięcy po KTx ! Częstość- 7. 5% (nsc i sc) Ryzyko (nsc): starszy wiek, płeć męska, rasa biała, cukrzyca Rodzaj immunosupresji nie wpłynął ryzyko nsc ryzyko sc: większe- Aza, mniejsze -Tac, indukcja przeciwciałami W porównaniu z populacją ogólną 2 x rak jelita grubego, płuca, prostaty, żołądka, przełyku, trzustki, jajnika, sutka 3 x rak jądra, pęcherza moczowego 5 x czerniak, białaczka, rak wątroby i dróg żółciowych, szyjki macicy 15 x rak nerki 20 x mięsak Kaposi’s, sc, chłoniaki nieziarnicze Kasiske et al. , Am J Transplant, 2004

EPIDEMIOLOGIA Dane USRDS 1995 -2001 (n=35 765) Częstość nowotworów porównywalna 1995 -1998 i 1999 -2001 Ryzyko nowotworu po KTx w porównaniu z oczekującymi na KTx RR = 2. 6 sc RR = 2. 2 melanoma RR = 9 KS RR = 3. 3 chłoniak nieziarniczy RR = 1. 39 rak nerki RR = 0. 34 rak jajnika RR = 0. 79 rak prostaty Kasiske et al. , Am J Transplant, 2004

DAWCA NERKI Ø Dawcy z wywiadem choroby nowotworowej dyskwalifikowani Ø Akceptowani dawcy z nie dającymi przerzutów guzami mózgu • bez zastawek • różnicować pierwotne guzy mózgu z przerzutami czerniaka lub chłoniaka

PRZENIESIENIE NOWOTWORU OD DAWCY Nowotwór przeniesiony od dawcy - obecny w momencie pobrania narządów Nowotwór wywodzący się od dawcy (hematopoetycznych, limfatycznych) Odstawienie immunosupresji, usunięcie przeszczepionej nerki regresja • CTTR (I. Penn) 1960 -97 - nowotwór u 117 biorców (43%) z 270, którzy otrzymali narząd od dawcy z nowotworem • UNOS 1994 -2001 - 21 nowotworów wśród 108 062 biorców (0. 017%) , zmarło 38% Kauffman et al. , Transplantation, 2002

NAWRÓT NOWOTWORU - EPIDEMILOGIA Biorca nawrót de novo nerka wątroba serce 1. 1% 6. 5% 2% 8% 5% 14% Ryzyko nawrotu jest mniejsze niż de novo (dane UNOS)

NAWRÓT NOWOTWORU Częstość 0 - 10% – Bezobjawowy rak nerki – Chłoniaki – Rak jądra, szyjki macicy, tarczycy Częstość 11 - 25% – Rak macicy, jelita grubego, prostaty, sutka, – Guz Wilmsa Częstość > 25% – Rak pęcherza, raki skóry – Mięsaki – Szpiczak – Objawowy rak nerki NDT 2000, 15 supplement 7

KWALIFIKACJA DO KTx Przebyta, wyleczona choroba nowotworowa nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji. Pacjent wymaga monitorowania badaniem przedmiotowym, badaniami obrazowymi i dodatkowymi oraz markerami biochemicznymi

KWALIFIKACJA DO KTx Poniżej 2 lat –Incydentalny rak nerki –Raki in situ –Małe pojedyncze ogniskowe nowotwory –Rak pęcherza niski stopień –Rak skóry podstawnokomórkowy 2 lata –Większość raków poza A i C Powyżej 2 lat –Czerniak –Rak sutka –Rak jelita grubego –Rak macicy nie in situ NDT 2000, 15 supplement 7

NOWOTWORY de novo Występują ze zwiększoną częstością po transplantacji CTTR (na podstawie 9688 nowotworów u 9032 biorców) ü Rak skóry i warg - 40% nowotworów u biorców przeszczepu - płaskonabłonkowy, podstawnokomórkowy - ryzyko 4 -21 razy większe niż w populacji ogólnej ü Chłoniaki - 12 -16% nowotworów u biorców - ryzyko 28 -49 razy większe niż w populacji ogólnej - chłoniaki nieziarnicze, lokalizacja narządowa

NOWOTWORY de novo ü Mięsak Kaposiego - 0. 4 -5% nowotworów u biorców, ryzyko 400 -500 x - najczęściej zmiany skórne ü Rak szyjki macicy in situ - 9% nowotworów, ryzyko 14 -16 x ü Rak odbytu, sromu 2. 5 -2. 8%, ryzyko 100 x ü Rak wątroby 0. 1 -3%, ryzyko 20 -38 x ü Rak nerki 0. 5 -3. 9%, ryzyko 10 -100 x

NOWOTWORY Rak sutka częstość 0. 3 - 0. 6 %, nie jest zwiększona Rak prostaty 0. 3 - 1. 9%, rośnie liczba starszych biorców, wzrośnie zapadalność Rak jelita grubego - częstość 0. 7%, ryzyko wzrasta po 10 latach od Tx Rak płuca <1% - wskazane zaprzestanie palenia papierosów - nie polecane badania przesiewowe

UDZIAŁ LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW • Nie udowodniono bezpośredniego wpływu poszczególnych leków immunosupresyjnych na rozwój swoistego rodzaju nowotworu • Zaburzona immunoregulacja spowodowana immunosupresją • Pośrednio immunosupresja sprzyja przewlekłym zakażeniom wirusowym EBV, HCV, HHV 8, HPV - 15% nowotworów • Znaczenie ogólnej wielkości immunosupresji • Stosowanie ATG lub OKT 3 zwiększa ryzyko PTLD • Limfocytopenia CD 4 zwiększa ryzyko rozwoju raka skóry • Na modelach zwierzęcych stwierdzono, że Cs. A może przyspieszać progresję raka poprzez produkcję TGF-b

NOWOTWORY A LEKI IMMUNOSUPRESYJNE • Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowotworów u biorców leczonych Cs. A w porównaniu z Aza w ciągu 10 lat po przeszczepieniu Penn 1990, Montagino 1995 • Nowotwory u biorców otrzymujących Cs. A powstają wcześniej po przeszczepieniu (60 - 67 miesięcy) w porównaniu z leczonymi Aza. • Indukcja przeciwciałami antylimfocytarnymi zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów po KTx- 1995 -2002, 41 000 biorców. Bustami et al. , Am J Transplant, 2004

NOWE LEKI IMMUNOSUPRESYJNE • W krótkotrwałych obserwacjach częstość występowania nowotworów przy IS takrolimus + MMF porównywalna z Cs. A • działanie antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe Rapa W badaniach eksperymentalnych na myszach Rapa hamuje wzrost guza i powstawanie przerzutów • Rapa hamuje angiogenezę poprzez hamowanie śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i ograniczanie odpowiedzi komórek śródbłonka na stymulację przez VEGF

RAPAMYCYNA Pacjenci leczeni Rapa w dwuletniej obserwacji mieli mniejszą częstość nowotworów w porównaniu ze schematami bez Rapa Kreis et al. , Clin Transplant 2004

MMF A RYZYKO ROZWOJU PTLD UNOS: 4123 biorców leczonych MMF CTS: 2628 biorców leczonych MMF Grupa kontrolna: nie leczeni MMF Czas obserwacji 3 lata PTLD < 1% • Leczenie MMF zmniejsza ryzyko rozwoju PTLD lub chłoniaka u biorców nerki • Czas leczenia MMF nie miał wpływu na rozwój PTLD • MMF zmniejsza ryzyko rozwoju innych nowotworów

CZAS ROZWOJU NOWOTWORU PO TRANSPLANTACJI • Mięsak Kaposiego - średnio 21 miesięcy • Chłoniaki - 33 miesiące • Raki wątroby - 82 miesiące • Raki anogenitalne - 112 miesięcy

NOWOTWORY SKÓRY • • u 20 -40% chorych po 20 latach od TX największa w krajach o dużej ekspozycji na promieniowanie słoneczne Najczęstszy rak płaskonabłonkowy - czynniki ryzyka promieniowanie UV i brodawki wirusowe (HPV), przebieg agresywny, w 6% przerzuty do węzłów chłonnych, śmiertelność wynosi 5% Rak podstawnokomórkowy występuje 10 x niż w populacji ogólnej Czerniak stanowi około 5% nowotworów skóry u biorców przeszczepów (1. 7 -5 razy częściej niż w populacji ogólnej)

NOWOTWORY SKÓRY • Całkowite wycięcie • 12 - 48% nawrót • Odstawić antymetabolity, zmniejszyć CNI • Rapamycyna • Retinoidy (isotretinoin, etretinate, acetretin) Dreno, Nephrol Dial Transplant 2003

NOWOTWORY OKOLICY SROMU I ODBYTU • Nowotwory anogenitalne (odbyt, penis, moszna, srom) występują 100 -krotnie częściej u biorców przeszczepów w porównaniu z populacją ogólną • Jedna trzecia pacjentów ma kłykciny kończyste (HPV)

NOWOTWORY NEREK • Nowotwory nerek własnych występują 10 -100 razy częściej w porównaniu z populacją ogólną • Predysponują: nefropatia analgetyczna, nabyta torbielowatość nerek

MIĘSAK KAPOSIEGO • Czynnik etiologiczny - HHV 8 - częstość w populacji 1% • Możliwa transmisja z przeszczepionym narządem 1 - 2% • Po transplantacji reaktywacja zakażenia utajonego • Około 28% seropozytywnych biorców nerki rozwija KS • Diagnostyka wirusologiczna HHV 8: serologia (ELISA, IF) antygeny ps VCA oraz DNA HHV 8 w tkance guza metodami biologii molekularnej (PCR) • Gancyklowir, cidifowir hamują replikację HHV 8

MIĘSAK KAPOSIEGO • Rozpoznanie KS - na podstawie obrazu hist-pat • Objawy zależne od rozległości nowotworu – Ograniczone zmiany skórne obejmujące jedną wargę – Rozlane zmiany skórne obejmujące wargi – Zmiany w narządach wewnętrznych (przewód pokarmowy, płuca, pęcherz) i/lub węzłach chłonnych • U biorców przeszczepu częściej występuje postać KS ograniczona do zmian skórnych. Śmiertelność w postaci skórnej wynosi 11 -23%, w narządowej 57 -78%. Leczenie polega na odstawieniu lub redukcji immunosupresji. • W postaci skórnej rokowanie jest dobre • Retransplantacja nie zalecana

POTRANSPLANTACYJNA CHOROBA LIMFOPROLIFERACYJNA (PTLD) • Czynnikiem etiologicznym PTLD jest wirus EBV • Do zakażenia dochodzi w dzieciństwie, w większości przypadków jest ono bezobjawowe, u części przebiega jako mononukleoza zakaźna, 90% osób dorosłych posiada przeciwciała anty–EBV • Wirus mnoży się w komórkach nabłonkowych nosogardła, a w formie latentnej pozostaje w limfocytach B, receptorem jest CD 21 • U osób leczonych immunosupresyjnie dochodzi do reaktywacji EBV i nasilonej replikacji. Źródłem EBV są limfocyty B biorcy u biorców przeszczepów narządowych, u biorców szpiku limfocyty B dawcy • Wirus ulega transmisji z przeszczepionym narządem, w przypadku seronegatywnego biorcy rozwija się pierwotna infekcja EBV

PTLD Czynnikami ryzyka PTLD są – pierwotne zakażenie EBV – immunosupresja zawierająca przeciwciała poliklonalne antylimfocytarne lub takrolimus – przebyta choroba CMV – wysoki poziom replikacji EBV – Zakażenie EBV opisywane jest u 20 -30% biorców przeszczepów

PTLD Częstość występowania PTLD wynosi – u biorców nerki 1% – wątroby 2. 2% – serca 1. 8%- 4. 5% – płuca i serca 4. 5%- 9. 4% – nerki i trzustki 11% – jelita cienkiego 14%

PTLD W PTLD zmiany są heterogenne i nie spełniają kryteriów rozpoznania chłoniaka PTLD częściej występuje w pierwszym roku po Tx oraz u dzieci w porównaniu z dorosłymi Proliferacja limfocytów B zakażonych EBV może mieć charakter poliklonalny, oligoklonalny lub monoklonalny

MORFOLOGICZNA KLASYFIKACJA PTLD

POSTĘPOWANIE W PTLD • • Redukcja lub odstawienie immunosupresji Anty-CD 20 - RITUXIMAB Leczenie przeciwwirusowe Immunoglobuliny Interferon-alfa Chemioterapia Terapia komórkowa- anty EBV cytotoksyczne limfocyty T

CHŁONIAKI · Objawy kliniczne - Gorączka - Limfadenopatia - Tonsillitis - Perforacja jelita - Chudnięcie · Lokalizacja - Wielonarządowa - Jelito cienkie - Jelito grube - Mózg - Tylko CNS - Inne narządy - Płuca - Nerki 52% 28% 16% 8% 51% 47% 6% 22 - 27% 12% 10% 15 - 38% 12 - 23%

PRZESZCZEPIENIE JAKO METODA LECZENIA NOWOTWORÓW • BMT - białaczka, szpiczak • !!! OLT - HCC najlepsze wyniki, gdy pojedyncze ognisko <5 cm, bez nowotworzenia naczyniowego przerzuty do wątroby raka jelita grubego, sutka

NAWRÓT NOWOTWORU WĄTROBY Typ guza n nawrót(%) przeżycie(%) 2. . . 5 lat HCC 365 39 30. . . 17 HCC incydentalny 31 13 57. . . . 57 cholangiocarcinoma 109 44 30. . . . 17 hepatoblastoma 18 33 50. . . . 50 przerzuty do wątroby 41 59 38. . . . 21

ZAPOBIEGANIE NOWOTWOROM • Badania przesiewowe • Należy unikać powtarzania i nadmiernej immunosupresji kursów ATG/OKT 3 • Niektóre nowotwory ulegają regresji po zmniejszeniu lub odstawieniu immunosupresji (zwłaszcza Cyklosporyny): PTLD, mięsak Kaposiego, nowotwory przeniesione od dawcy • Pacjenci z przebytą choroba nowotworową przed transplantacją jak i de novo po przeszczepieniu powinni jako podstawowy lek immunosupresyjny otrzymywać rapamycynę

PROFILAKTYKA • Oglądanie skóry, śluzówek co 6 m-cy u chorych wysokiego ryzyka, co roku u pozostałych • Badanie ginekologiczne z cytologią co roku • Mammografia > 40 roku życia, co 2 lata • USG narządów jamy brzusznej i miednicy małej co roku • RTG klatki piersiowej co roku • Krew utajona w stolcu i badanie per rectum co roku > 50 roku życia • Sigmoidoskopia > 50 roku życia, co 3 - 5 lat • U nosicieli HBV, HCV -> AFP, usg • Cystoskopia- de novo hematuria (leczenie cyklofosfamidem) • Markery? Mała czułość. Upośledzona czynność wątroby AFP, CA 19 -9, CA 125, CA 15 -3.