Nowotwory jajnika Piotr I Roszkowski W swoim yciu

Nowotwory jajnika Piotr I. Roszkowski

W swoim życiu 5 -10% kobiet jest operowanych z powodu podejrzenia nowotworu złośliwego jajnika. Około 90% guzów jajnika jest łagodnych.

Nabłonkowe złośliwe nowotwory jajnika stanowią 66 -90 % wszystkich złośliwych guzów jajnika

Rak jajnika ³Surowiczy. . . . 42% ³Śluzowy. . . . . 12% ³Endometroidalny. . . . . 15% ³Niezróżnicowany. . . . . 17% ³Jasnokomórkowy. . . . . 6%

Rak jajnika – zachorowalność ³ 6% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet ³Współczynnik zachorowalności 12, 3/100000 ³W Polsce 2500 zachorowan rocznie

Rak jajnika – umieralność ³ 5% zgonów z powodu nowotworów złośliwych u kobiet ³Współczynnik umieralności 8, 9/100000 ³W Polsce 1800 zgonów rocznie

Występowanie nowotworów jajnika w zależności od wieku Typ 20 -50 Nabłonkowe Do 20 r. ż. 29% 71% Powyżej 50 r. ż. 81% Germinalne 59% 14% 6% Gonadalne 8% 5% 4% Niespecyficzne 4% 10% 9%

Symptomatologia raka jajnika ³Brak wczesnych objawów u kobiet po 40 roku życia ¹Zwrócić uwagę na niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego °Złe samopoczucie °Osłabienie °Utrata apetytu °Uczucie pełności po lekkim posiłku °zaparcia

³Gdy średnica guza przekracza 11 -15 cm pojawiają się bóle brzucha, uczucie dyskomfortu, wodobrzusze. ³Chora z rozwijającą się chorobą nowotworową jajnika pierwszy raz zgłosi się do lekarza POZ lub internisty z podejrzeniem choroby wątroby lub żołądka.

Rozpoznanie raka jajnika w zależności od stopnia klinicznego zaawansowania Cancer j. of Clinicians 1994; 44: 7 -26

Przeżycia 5 -letnie u chorych z rakiem jajnika Int. J. Gynecol. Obstet. 1990; 21: 245

Wczesne wykrycie raka jajnika badaniem ginekologicznym 1 : 10 000 badań USG-TV Doppler Badanie Kliniczne (wywiad + badanie ginekologiczne) Ca 125

Równoczesne oznaczenie markerów w surowicy CA 125 OVX 1 M-CSF ³Możliwość wykrycia w 98% I-go stopnia klinicznego zaawansowania raka jajnika Bast R. C. , Gynecol. Onkol 1994; 55: 164 -167

Cechy kliniczne w łagodnych i złośliwych guzach jajnika Cecha kliniczna jednostronny obustronny torbielowaty lity ruchomy nieruchomy łagodny złośliwy +++ + + +++ +++ +++

Cechy kliniczne w łagodnych i złośliwych guzach jajnika c. d. Cecha kliniczna łagodny złośliwy + +++ + wodobrzusze + +++ guzki w zat. Duglasa - +++ szybki wzrost - +++ nieregularny gładka powierzchnia

Jakie są czynniki etiopatogenetyczne związane z rozwojem raka jajnika?

Hipoteza „nieprzerwanej owulacji” (incessant ovulation) jako czynnika etiopatogenetycznego w rozwoju raka jajnika Fathala Lancet 1971; 2: 163

Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka jajnika – związek z większą liczbą owulacji ³Wiek ³Wczesna menarche i późna menopauza ³Celibat i unikanie zajścia w ciążę ³Niepłodność ³Wysoki status socjoekonomiczny ³Leki hormonalne

Czynniki etiologiczne mają związek z: ³Owulacją ³Endogennymi gonadotropinami

³ 12 -13 owulacji na rok ³ 40 lat życia rozrodczego ³ 480 owulacji ³ 240 owulacji i repancji/jajnik

Proliferacja komórek nabłonkowych w przebiegu cyklu owulacyjnego owulacja Czynniki wzrostu EGF, TGF , IGF-1 proliferacja

Iloraz szans wystąpienia raka jajnika w zależności od rodności kobiet Liczba porodów 0 1 2 3 4 5 6 i więcej OR 1, 0 0, 60* 0, 53* 0, 48* 0, 36* 0, 33* 0, 29* 95% C. I. 0, 47 -0, 76 0, 44 -0, 64 0, 39 -0, 59 0, 28 -0, 46 0, 23 -0, 46 0, 20 -0, 42 P<0, 001 Whittemore i wsp. Am. J. Epidemiol. 1992; 136: 1212 -20

Czynniki zmniejszające ryzyko rozwoju raka jajnika – mniejsza ilość owulacji ³Duża liczba ciąż (wielodzietność) ³Przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych ³Karmienie piersią

Potencjalne czynniki związane z rozwojem raka jajnika Czynniki środowiskowe Czynniki hormonalne Czynniki wirusowe Predyspozycja genetyczna Komórka normalna Mutacje Komórka nowotworowa (zaburzenia ekspresji genów)

Wiek a zachorowalność na raka jajnika 20 -29 lat 1, 5/100 tys. rocznie 60 -69 lat 49/100 tys. rocznie 83% przypadków u kobiet Powyżej 50 roku życia

Wiek wystąpienia menopauzy a ryzyko rozwoju raka jajnika <45 45 -50 >50 1, 0 2, 9 4, 7

Związek pomiędzy mutacją p 53 a liczbą cykli owulacyjnych J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89: 932 -938

Skutki mutacji p 53 ³Brak zahamowania proliferacji komórki ¹Immortalizacja ³Brak reperacji DNA ¹Niestabilność genetyczna (mutacje) ³Brak apoptozy ¹Przeżycie stransformowanej komórki

Zaburzenia genetyczne związane z rozwojem raka jajnika ³Zaburzenia chromosomalne (delecja, duplikacja, translokacja) ¹Chromosom 1, 3, 6, 11 ³Utrata heterozygotyczności ¹Chromosom 4 p, 6 p, 7 p, 8 q, 12 p, 12 q, 16 p, 16 q, 17 p, 17 q, 19 p Gynecol. Oncol. 1994; 55: 164 -167

Zaburzenia genetyczne związane z rozwojem raka jajnika ³Mutacje i zaburzenia ekspresji genów ¹Proto-onkogeny °EGF-R °C-Erb-2 (HER/neu)(nadekspresja w 30% raków jajnika °fms °Ki-ras (2 -12%) °c-myc (23%) Gynecol. Oncol. 1994; 55: 164 -167

Zaburzenia genetyczne związane z rozwojem raka jajnika ³Mutacje i zaburzenia ekspresji genów ¹Antyonkogeny °p 53 (mutacje w 50% raków jajnika) °BRCA-1 ¹Inne °Metaloproteinazy tkankowe (MMP) Gynecol. Oncol. 1994; 55: 164 -167

Przypuszczalne etapy rozwoju raka jajnika hormony czynniki wzrostu owulacja nabłonek normalny proliferacja nabłonka regeneracja czynniki mutagenne rak inwazyjny atypia p 53 spontaniczna mutacja rak In situ p 53 C-Erb. B-2 C-myc Mc MMP

Dziedziczne występowanie raka jajnika (5 -10%) 1) Zespół rak sutka-jajnika (65 -75%) ³ Mutacja genu BRCA-1 (76 -100%) ³ 45%wczesnych dziedzicznych raków sutka ³ 80% raków jajnika w zespole rak sutkajajnika 2) Zespół HNPCC (10 -15%) rak jajnika towarzyszy rakom jelita grubego i trzonu macicy 3) Umiejscowienie raka tylko w jajniku

Antykoncepcja hormonalna a rak jajnika (1) ³Mechanizm działania protekcyjnego: ¹Brak owulacji ¹Zmniejszenie maksymalnego stężenia LH i FSH ¹Blokowanie łączenia się FSH z receptorem w jajniku ¹Blokowanie syntezy receptorów dla gonadotropin w jajniku ¹Zmniejszenie procesów steroidogenezy w jajniku J. J. Schlesselan, Contraception, 1989: 40(1)

Antykoncepcja hormonalna a rak jajnika (2) Mechanizm działania protekcyjnego: ³Brak owulacji ³Zmniejszenie maksymalnego stężenia LH i FSH ³Blokowanie łączenia się FSH z receptorem w jajniku ³Blokowanie syntezy receptorów dla gonadotropin w jajniku ³Zmniejszenie procesów steroidogenezy w jajniku

Przyjmowanie tabletek antykoncepcyjnych a iloraz szans wystąpienia raka jajnika 0, 7 <48 miesięcy >72 miesiące 0, 5 0, 3

Antykoncepcja hormonalna a rak jajnika - podsumowanie ³Stosowanie OC obniża ryzyko raka jajnika ³Im dłuższy czas stosowania OC tym mniejsze ryzyko ³Czas ochronny utrzymuje się do 10 lat po przerwaniu stosowania OC ³Działanie ochronne jest jednakowe dla postaci inwazyjnej i granicznej raka jajnika

Rak jajnika a leki stymulujące owulację autor Nazwa leku Rossing i wsp. N. Clomifen (CC) Engl. J. Med. Nie 1994; 771 -6 Shushan i wsp. Fertil. Steril. 1996; 65: 13 -8 Iloraz szans Guz złośliwy jajnika 1, 0 Tak 2, 3 4# Ca inv. 1 -11 cykli 0, 8 5# Ca inv. >12 cykli 11, 1 2# Gr. cell t. Tylko CC 0, 88 9# Ca inv. , 2# Ca lmp. h. MG 3, 19 5# Ca inv. , 6# Ca lmp. h. MG/CC 1, 42 12# Ca inv. , 8# Ca lmp. 40% guzów granicznych

Hormonalna stymulacja owulacji a rak jajnika Mechanizmy zwiększające prawdopodobieństwo karcynogenezy: ¹ Zwiększona ekspozycja jajnika na działanie FSH ¹ Wielokrotne proliferacyjne działanie na uszkodzony nabłonek jajnika ¹ Hiperstymulacja pęcherzyków jajnika Shoham Z. Female Interfertility Therapy 1999

Hormonalna stymulacja owulacji a rak jajnika ³ Najnowsze prace wykazują wpływ hormonalnej stymulacji owulacji na zwiększone ryzyko wystąpienia raka granicznego jajnika* ³ Nie potwierdzono związku między częstością występowania raka inwazyjnego a hormonalną indukcją owulacji* ³ Większy odsetek granicznych raków jajnika w grupie niepłodnych kobiet może powodować przeszacowanie współczynników ryzyka estymowanych dla kobiet leczonych technikami wspomagania rozrodu *Mosgaard BJ: Fertil. Sterlit. 1998: 70(6); 1049: 1053

Leki zwiększające wydzielanie gonadotropin ³Phenobarbital ³Antydepresyjne ³Benzodiazepiny ³Stosowane w leczeniu niepłodności pochodzenia jajnikowego (analogi Gn. Rh, HMG, FSH, clomifen)

1) Dlaczego przyjmowanie tabletek antykoncepcyjnych przez okres dłuższy niż 6 lat nie wpływa na częstość rozwoju raka jajnika? 2) Dlaczego wystąpienie wczesnej menopauzy nie zmienia ryzyka rozwoju raka jajnika? 3) Dlaczego istnieje zróżnicowanie częstości występowania raka jajnika związane z ciążą i przyjmowaniem tabletek antykoncepcyjnych?

Klasyfikacja wg FIGO ³Stopień I – guz ograniczony do jajników ¹Ia - guz ograniczony do jednego jajnika, bez wysięku otrzewnowego, bez nacieku na torebce guza, torebka gładka, nieprzerwana ¹Ib - guz ograniczony do obu jajników, bez wysięku otrzewnowego, bez nacieku na torebce guza, torebka gładka, nieprzerwana ¹Ic - guzy jak w stopniu Ia lub Ib ale z przejściem nacieku przez torebkę na powierzchnię jednego lub obu jajników lub pęknięta torebka lub wodobrzusze

³Stopień II – guz jednego lub obu przydatków z zajęciem narządów miednicy mniejszej ¹IIa – nacieczenie lub przerzuty do macicy i/lub jajowodów ¹IIb – zajęcie innych narządów miednicy mniejszej ¹IIc - guz jak w stopniu IIa lub IIb ale z przejściem nacieku przez torebkę na powierzchnię jednego lub obu jajników lub pęknięta torebka lub wodobrzusze lub komórki nowotworowe w rozmazie cytologicznym z płynu otrzewnowego

³Stopień III – guz jednego lub obu przydatków z wszczepami otrzewnowymi poza terenem miednicy mniejszej i/lub przerzutami do węzłów chłonnych zaotrzewnowych lub pachwinowych. Powierzchowne przerzuty do wątroby. Guz ograniczony do miednicy mniejszej z histologicznie potwierdzonym zajęciem jelita cienkiego lub przerzutami do sieci.

¹IIIa – guz ograniczony gównie do miednicy mniejszej bez przerzutów w węzłach chłonnych ale ze stwierdzonymi mikroskopowo wszczepami na powierzchni otrzewnej jamy brzusznej ¹IIIb – guz jednego lub obu jajników z histologicznie potwierdzonymi wszczepami na powierzchni otrzewnej jamy brzusznej nie przekraczającymi średnicy 2 cm. Węzły chłonne nie zajęte. ¹IIIc – wszczepy do otrzewnej średnicy przekraczającej 2 cm i/lub przerzuty do węzłów chłonnych pozaotrzewnowych lub pachwinowych

³Stopień IV – guz jednego lub obu jajników z przerzutami odległymi. Nowotworowy charakter wysięku w jamie opłucnej musi być potwierdzony badaniem cytologicznym. Przerzuty do miąższu wątroby.

Postępowanie z guzami jajnika ³Obserwacja i powtórzenie badania za 1 -2 miesiące ³Laparoskopia z badaniem śródoperacyjnym ³Laparotomia z badaniem śródoperacyjnym

Leczenie raka jajnika Metoda skojarzona – dwuetapowa: ³Zabieg operacyjny – usunięcie w całości tkanek i narządów zmienionych nowotworowo, sieci większej, wyrostka robaczkowego ³Chemioterapia

Podczas operacji wykonać – staging – ocena stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu ³Ocena stanu narządu rodnego i przydatków ³Ocena makroskopowa obecności ewentualnych przerzutów w jamie otrzewnej ³Pobranie wycinków z miejsc podejrzanych o przerzuty

Protokół Operacyjny – ocena stopnia zaawansowania raka jajnika c. d. ³Pobranie płynu lub popłuczyn z jamy otrzewnej ³Wymaz spod kopuły przepony ³Biopsja węzłów chłonnych przyaortalnych i biodrowych (we wczesnych stadiach)

Czynniki rokownicze raka jajnika ³Stopień klinicznego zaawansowania ³Stopień zróżnicowania nowotworu ³Typ histologiczny ³Naciek w torebce guza ³Wodobrzusze

Przeżywalność 5 -letnia Typ histologiczny Ogółem % Stopień klinicznego zaawansowania I II IV ? Ogółem 28, 1 49, 3 30, 6 13, 5 5, 1 10, 0 Endometrioidalny 33, 7 49, 0 30, 8 16, 7 - - Surowiczy 27, 8 52, 2 26, 1 17, 5 - 33, 3 Śluzowy 53, 0 66, 7 100 25, 0 - - Niesklasyfikowany 50, 0 42, 9 75, 0 - 50, 0 - Niezróżnicowany 11, 9 38, 9 12, 5 4, 8 - -