Novos Conceitos e Novos Alvos no Tratamento das

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Novos Conceitos e Novos Alvos no Tratamento das Doenças Reumáticas Autoimunes Adriana Fontes Zimmermann

Novos Conceitos e Novos Alvos no Tratamento das Doenças Reumáticas Autoimunes Adriana Fontes Zimmermann HU- UFSC adrianareumato@gmail. com Sociedade Catarinense de Reumatologia Florianópolis, 11 de maio de 2019

Medicina de Precisão Tratamento Personalizado

Medicina de Precisão Tratamento Personalizado

2015 NIH

2015 NIH

Já buscamos a Medicina de Precisão na Prática Reumatológica Escalonamento da dose alopurinol –

Já buscamos a Medicina de Precisão na Prática Reumatológica Escalonamento da dose alopurinol – urato sérico 6. 0 “Treat to target” na AR Autoanticorpos para estratificação de subgrupos de pacientes (Sjogren, LES, AR, esclerose sistêmica, miopatias, vasculite ANCA-associada etc…) Screening deficiência de Glicose-6 -fosfato desidrogenase em Afroamericanos (10%) antes de iniciar dapsona. Historicamente, a Reumatologia tem o maior número de biomarcadores em relação a outras especilidades

Medicina de Precisão Mas. . ainda temos um longo caminho à frente até chegarmos

Medicina de Precisão Mas. . ainda temos um longo caminho à frente até chegarmos a: A droga certa Na dose certa No momento certo Para o paciente certo Para obter melhores resultados em muitas doenças (todas? ? ) LES AR Esclerose sistêmica Vasculite ANCA-associada Miopatias inflamatórias Osteoartrite Fibromialgia Etc, etc

Na Oncologia já se pratica Medicina de Precisão: avanços da Genética do câncer

Na Oncologia já se pratica Medicina de Precisão: avanços da Genética do câncer

 • Na Reumatologia: Artrite reumatóide: maior corpo de conhecimento da fisiopatogênese, tratamentos efetivos

• Na Reumatologia: Artrite reumatóide: maior corpo de conhecimento da fisiopatogênese, tratamentos efetivos já disponíveis, mudança de paradigmas e melhores desfechos a longo prazo – T 2 T LES: poucos tratamentos disponíveis, doença múltiplos fenótipos, tratamentos inespecíficos, pesquisa busca novos alvos; estratificação de “clusters”

A Medicina de Precisão busca a individualização do tratamento do LES: Como estamos hoje?

A Medicina de Precisão busca a individualização do tratamento do LES: Como estamos hoje? Personalization Treatment selection • Concurrent Meds Level • monitoring Disease activity monitoring

Medicina de Precisão no LES 8 5 6 2 7 9 4 11 3

Medicina de Precisão no LES 8 5 6 2 7 9 4 11 3 10 12 1 15 14 13 16 22 20 21 19 17 18 I Genética Proteômica Genômica I Mediadores Solúveis

Genética no LES 27. 547 casos e controles Ascendência Européia (EA): 6. 748 casos

Genética no LES 27. 547 casos e controles Ascendência Européia (EA): 6. 748 casos e 11. 516 controles Afro Americanos (AA): 2. 970 casos e 2. 452 controles Ascendência Hispânica (HA): 1. 872 casos e 2. 016 controles Genotipagem com Immunochip-1 TM Langefeld et al. Transancestral mapping and genetic load in systemic lupus erythematosus. 2017. Nature Communications. 8: 16021

Genética no LES 24 novas regiões cromossômicas de risco para LES; > 50% formadas

Genética no LES 24 novas regiões cromossômicas de risco para LES; > 50% formadas por múltiplos genes associados; Confirmadas associações de genes relacionados somente ao LES e as associações compartilhadas com outras doenças AI; Carga Genética e Risco para LES: ”Cumulative hit theory”: adaptabilidade do sistema imune às alterações cumulativas Aumento não linear do risco: diferenças étnicas Langefeld et al. Transancestral mapping and genetic load in systemic lupus erythematosus. 2017. Nature Communications. 8: 16021

Medicina de Precisão no LES I 8 5 6 2 7 9 4 11

Medicina de Precisão no LES I 8 5 6 2 7 9 4 11 3 Genômica 10 12 1 15 14 13 I 16 22 20 21 19 17 18

Genômica no LES: Estratificação de pacientes; Perfil clínico e transcricional Longitudinal de pacientes pediátricos

Genômica no LES: Estratificação de pacientes; Perfil clínico e transcricional Longitudinal de pacientes pediátricos com LES - Amostras Coletadas longitudinalmente ao longo de até 4 anos –perfil transcricional (“micro-array”) e dados clínicos • 158 patientes pediátricos com LES • 48 controles pediátricos saudáveis • 24 variáveis clínicas: SLEDAI e medicamentos em uso Banchereau et al. Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.

Pacientes pediátricos com LES exibem “IFN signature” em 784 de 972 amostras. Banchereau et

Pacientes pediátricos com LES exibem “IFN signature” em 784 de 972 amostras. Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.

“PLASMABLAST signature”se correlaciona com doença ativa, é aumentada em pacientes Afro. Americanos e se

“PLASMABLAST signature”se correlaciona com doença ativa, é aumentada em pacientes Afro. Americanos e se reduz com o tratamento Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.

Estratificação de pacientes através do “Perfil Imune”individual Correlação da Genômica com a Clínica Banchereau

Estratificação de pacientes através do “Perfil Imune”individual Correlação da Genômica com a Clínica Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.

Separação dos pacientes em Grupos de acordo com a matriz de correlação clínica (SLEDAI),

Separação dos pacientes em Grupos de acordo com a matriz de correlação clínica (SLEDAI), genômica e genética – Personalização do Tratamento Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.

Medicina de Precisão no LES I 8 5 6 2 7 9 4 11

Medicina de Precisão no LES I 8 5 6 2 7 9 4 11 3 Proteômica 10 12 1 15 14 13 I 16 22 20 21 19 17 18

Proteômica no LES: Permite identificação a nível molecular de proteínas e peptídeos (Biomarcadores) envolvidos

Proteômica no LES: Permite identificação a nível molecular de proteínas e peptídeos (Biomarcadores) envolvidos na patogênese da doença • Modificações pós translacionais das proteínas: fisiológico. Podem gerar neo-epitopos – CAAcélulas T autoreativas , céls B – autoanticorpos • Tecidos e material biológico: screening proteínas que estão em maior quantidade nos pacientes x controles.

Proteômica no LES: Novas Técnicas permitem analisar grandes quantidades de diferentes proteínas em grandes

Proteômica no LES: Novas Técnicas permitem analisar grandes quantidades de diferentes proteínas em grandes coortes de pacientes ao mesmo tempo : identificação de novos alvos • Citometria de massa; • Matrizes múltiplas de alta taxa de transferência: Matrizes de Antígenos, Anticorpos, Enzimas (Quinases) Fonte Proteínas Modelos Animais Ensaios Clínicos Yaxi Li & Tianfu Wu: Proteomic approaches for novel systemic lupus erythematosus (SLE) drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery, 2018

E os resultados. . . Orientam a escolha de novos alvos terapêuticos e novas

E os resultados. . . Orientam a escolha de novos alvos terapêuticos e novas terapias dirigidas a alvos já conhecidos: Terapias de modulação/depleção células B: Atacicepte : inibe Bly. S e TACI; pacientes alto Obinutuzumabe (Anti-CD 20 humanizado)”Efficacy and safety of obinutuzumab plus SLEDAI; MMF/MPA compared with MMF/MPA-treated placebo for patients with proliferative lupus nephritis” Trial recrutando pacientes Touma e Gladman, Lupus Sci Med 2017

Novos Alvos no Tratamento do LES Terapias Anti - citocinas Interferon tipo I (αIFN):

Novos Alvos no Tratamento do LES Terapias Anti - citocinas Interferon tipo I (αIFN): amplificador respostas imunes inatas e adaptativas; Anifrolumabe (anti-receptor): bons resultados em fase II; fase III em andamento; Vacina anti αIFN: produção de acs anti IFN: em ensaios clínicos iniciais;

Novos Alvos no Tratamento do LES Terapias Anti - citocinas Vias JAK/STAT: IFNs, TNF,

Novos Alvos no Tratamento do LES Terapias Anti - citocinas Vias JAK/STAT: IFNs, TNF, IL-6, IL-23 Baricitinibe : fase III; Filgotinibe: ensaios clínicos fase I; Inibidor da STAT 3 (Stattic) : melhora da nefrite em ratos.

Medicina de Precisão Personalização do Tratamento Artrite Reumatóide

Medicina de Precisão Personalização do Tratamento Artrite Reumatóide

Tratamento personalizado na Artrite Reumatóide: Onde Estamos? Preditores de resposta aos biológicos Obesidade: menor

Tratamento personalizado na Artrite Reumatóide: Onde Estamos? Preditores de resposta aos biológicos Obesidade: menor eficácia ; perda ponderal reduz atividade de doença; ajuste da dose Tabagismo: piores desfechos – resposta a s. DMARds, maior progressão Rx e mais manif. extra art; pior resposta a anti-TNFs – RTX ou TCZ preferíveis(? ) Soropositividade: RTX melhor resposta FR/A-CCP+; abatacepte melhor resposta A-CCP+ ; anti-TNFs parece ser similar Associação a s. DMARD: melhor resposta em associação a MTX com anti-TNFs, abatacepte, RTX; tocilizumabe – evidências de boa resposta em monoterapia, porém registros mostram tendência a ser melhor em combinação. Kiely PDW. Rheumatology 2016.

Novos alvos e novas opções no tratamento da Artrite Reumatóide

Novos alvos e novas opções no tratamento da Artrite Reumatóide

Novos alvos e novas opções no Tratamento da Artrite Reumatóide Bloqueadores das via de

Novos alvos e novas opções no Tratamento da Artrite Reumatóide Bloqueadores das via de sinalização IC: Jak/STAT : (IFNs, TNF, IL-6, IL-23) JAK-1 seletivos: Upadacitinibe

Upadacitinibe vs MTX (945 pacientes naïve, soro+ e/ou com 1 ou mais erosões) •

Upadacitinibe vs MTX (945 pacientes naïve, soro+ e/ou com 1 ou mais erosões) • 50% AR < 6 meses • EPP: ACR 50 e Remissão DAS na semana 12 • UPA 15 e 30 inibiram progressão Rx na semana 24 (87/89 vs 77% MTX%) • EA: 1 TEP com MTX, 1 TVP com UPA 15 mg; mais zoster com UPA; 2 perfurações intestinais com UPA 30 e mais infecções sérias Van Vollenhoven et al, ACR 2018: 891

Upadacitinibe vs ADA (1629 pacientes com resposta inadequada a MTX) • EPP: ACR 20

Upadacitinibe vs ADA (1629 pacientes com resposta inadequada a MTX) • EPP: ACR 20 e Remissão DAS na semana 12 • UPA 15 e ADA = red progressão Rx na semana 26 vs PBO • EA: taxa infecções sérias similar UPA x ADA TVP: 2 UPA, 3 ADA, 1 PBO; UPA mais zoster vs ADA e PBO Superioridade UPA 15 vs AZA mantida na semana 26 (incluindo HAQ e redução da dor) Fleischmann et al, ACR 2018: 890

Filgotinibe em pacientes com AR refratários ou intolerantes a 1 ou + Biológicos (n=448)

Filgotinibe em pacientes com AR refratários ou intolerantes a 1 ou + Biológicos (n=448) SEMANA 12 • EPP: ACR 20 na semana 12 • 23% pac. 3 ou + biológicos; média duração doença 12 anos • EA: taxa de EAS e infecções sérias similar a PBO; mais zoster e 1 trombose veia retina F 200 mg SEMANA 24 PBO F 100 mg F 200 mg PBO F 100 mg F 200 mg ACR 20 31% 66% 58% 35% 69% 55% ACR 50 15 43 32 19 46 35 ACR 20 >3 BIOS 18 70 59 32 68 50 DAS CRP <3. 2 16 41 37 21 48 38 Melhora sign. PROS na semana 24 vs PBO Genovese et al, ACR 2018: L 06

Novos alvos na Artrite Reumatóide Bloqueadores das via de sinalização IC: BTK: (Bruton tirosino-quinase):

Novos alvos na Artrite Reumatóide Bloqueadores das via de sinalização IC: BTK: (Bruton tirosino-quinase): sinalização IC a partir de receptores céls. B e receptores Fc (céls de linhagem linfoide e mielóide) fator de sobrevida, proliferação e diferenciação de células B; reduz produção de citocinas pró infl. pelos macrófagos Cheung & Mc. Innes, Semin Immunopathol 2017 Evobrutinib: muito eficaz em modelos animais de AR e LES (nefrite) ACR 2017: 2565

Obrigada!

Obrigada!