Novos Conceitos e Novos Alvos no Tratamento das
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Novos Conceitos e Novos Alvos no Tratamento das Doenças Reumáticas Autoimunes Adriana Fontes Zimmermann HU- UFSC adrianareumato@gmail. com Sociedade Catarinense de Reumatologia Florianópolis, 11 de maio de 2019
Medicina de Precisão Tratamento Personalizado
2015 NIH
Já buscamos a Medicina de Precisão na Prática Reumatológica Escalonamento da dose alopurinol – urato sérico 6. 0 “Treat to target” na AR Autoanticorpos para estratificação de subgrupos de pacientes (Sjogren, LES, AR, esclerose sistêmica, miopatias, vasculite ANCA-associada etc…) Screening deficiência de Glicose-6 -fosfato desidrogenase em Afroamericanos (10%) antes de iniciar dapsona. Historicamente, a Reumatologia tem o maior número de biomarcadores em relação a outras especilidades
Medicina de Precisão Mas. . ainda temos um longo caminho à frente até chegarmos a: A droga certa Na dose certa No momento certo Para o paciente certo Para obter melhores resultados em muitas doenças (todas? ? ) LES AR Esclerose sistêmica Vasculite ANCA-associada Miopatias inflamatórias Osteoartrite Fibromialgia Etc, etc
Na Oncologia já se pratica Medicina de Precisão: avanços da Genética do câncer
• Na Reumatologia: Artrite reumatóide: maior corpo de conhecimento da fisiopatogênese, tratamentos efetivos já disponíveis, mudança de paradigmas e melhores desfechos a longo prazo – T 2 T LES: poucos tratamentos disponíveis, doença múltiplos fenótipos, tratamentos inespecíficos, pesquisa busca novos alvos; estratificação de “clusters”
A Medicina de Precisão busca a individualização do tratamento do LES: Como estamos hoje? Personalization Treatment selection • Concurrent Meds Level • monitoring Disease activity monitoring
Medicina de Precisão no LES 8 5 6 2 7 9 4 11 3 10 12 1 15 14 13 16 22 20 21 19 17 18 I Genética Proteômica Genômica I Mediadores Solúveis
Genética no LES 27. 547 casos e controles Ascendência Européia (EA): 6. 748 casos e 11. 516 controles Afro Americanos (AA): 2. 970 casos e 2. 452 controles Ascendência Hispânica (HA): 1. 872 casos e 2. 016 controles Genotipagem com Immunochip-1 TM Langefeld et al. Transancestral mapping and genetic load in systemic lupus erythematosus. 2017. Nature Communications. 8: 16021
Genética no LES 24 novas regiões cromossômicas de risco para LES; > 50% formadas por múltiplos genes associados; Confirmadas associações de genes relacionados somente ao LES e as associações compartilhadas com outras doenças AI; Carga Genética e Risco para LES: ”Cumulative hit theory”: adaptabilidade do sistema imune às alterações cumulativas Aumento não linear do risco: diferenças étnicas Langefeld et al. Transancestral mapping and genetic load in systemic lupus erythematosus. 2017. Nature Communications. 8: 16021
Medicina de Precisão no LES I 8 5 6 2 7 9 4 11 3 Genômica 10 12 1 15 14 13 I 16 22 20 21 19 17 18
Genômica no LES: Estratificação de pacientes; Perfil clínico e transcricional Longitudinal de pacientes pediátricos com LES - Amostras Coletadas longitudinalmente ao longo de até 4 anos –perfil transcricional (“micro-array”) e dados clínicos • 158 patientes pediátricos com LES • 48 controles pediátricos saudáveis • 24 variáveis clínicas: SLEDAI e medicamentos em uso Banchereau et al. Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.
Pacientes pediátricos com LES exibem “IFN signature” em 784 de 972 amostras. Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.
“PLASMABLAST signature”se correlaciona com doença ativa, é aumentada em pacientes Afro. Americanos e se reduz com o tratamento Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.
Estratificação de pacientes através do “Perfil Imune”individual Correlação da Genômica com a Clínica Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.
Separação dos pacientes em Grupos de acordo com a matriz de correlação clínica (SLEDAI), genômica e genética – Personalização do Tratamento Banchereau et al. 2016. Cell. 165(6): 1548 -1550.
Medicina de Precisão no LES I 8 5 6 2 7 9 4 11 3 Proteômica 10 12 1 15 14 13 I 16 22 20 21 19 17 18
Proteômica no LES: Permite identificação a nível molecular de proteínas e peptídeos (Biomarcadores) envolvidos na patogênese da doença • Modificações pós translacionais das proteínas: fisiológico. Podem gerar neo-epitopos – CAAcélulas T autoreativas , céls B – autoanticorpos • Tecidos e material biológico: screening proteínas que estão em maior quantidade nos pacientes x controles.
Proteômica no LES: Novas Técnicas permitem analisar grandes quantidades de diferentes proteínas em grandes coortes de pacientes ao mesmo tempo : identificação de novos alvos • Citometria de massa; • Matrizes múltiplas de alta taxa de transferência: Matrizes de Antígenos, Anticorpos, Enzimas (Quinases) Fonte Proteínas Modelos Animais Ensaios Clínicos Yaxi Li & Tianfu Wu: Proteomic approaches for novel systemic lupus erythematosus (SLE) drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery, 2018
E os resultados. . . Orientam a escolha de novos alvos terapêuticos e novas terapias dirigidas a alvos já conhecidos: Terapias de modulação/depleção células B: Atacicepte : inibe Bly. S e TACI; pacientes alto Obinutuzumabe (Anti-CD 20 humanizado)”Efficacy and safety of obinutuzumab plus SLEDAI; MMF/MPA compared with MMF/MPA-treated placebo for patients with proliferative lupus nephritis” Trial recrutando pacientes Touma e Gladman, Lupus Sci Med 2017
Novos Alvos no Tratamento do LES Terapias Anti - citocinas Interferon tipo I (αIFN): amplificador respostas imunes inatas e adaptativas; Anifrolumabe (anti-receptor): bons resultados em fase II; fase III em andamento; Vacina anti αIFN: produção de acs anti IFN: em ensaios clínicos iniciais;
Novos Alvos no Tratamento do LES Terapias Anti - citocinas Vias JAK/STAT: IFNs, TNF, IL-6, IL-23 Baricitinibe : fase III; Filgotinibe: ensaios clínicos fase I; Inibidor da STAT 3 (Stattic) : melhora da nefrite em ratos.
Medicina de Precisão Personalização do Tratamento Artrite Reumatóide
Tratamento personalizado na Artrite Reumatóide: Onde Estamos? Preditores de resposta aos biológicos Obesidade: menor eficácia ; perda ponderal reduz atividade de doença; ajuste da dose Tabagismo: piores desfechos – resposta a s. DMARds, maior progressão Rx e mais manif. extra art; pior resposta a anti-TNFs – RTX ou TCZ preferíveis(? ) Soropositividade: RTX melhor resposta FR/A-CCP+; abatacepte melhor resposta A-CCP+ ; anti-TNFs parece ser similar Associação a s. DMARD: melhor resposta em associação a MTX com anti-TNFs, abatacepte, RTX; tocilizumabe – evidências de boa resposta em monoterapia, porém registros mostram tendência a ser melhor em combinação. Kiely PDW. Rheumatology 2016.
Novos alvos e novas opções no tratamento da Artrite Reumatóide
Novos alvos e novas opções no Tratamento da Artrite Reumatóide Bloqueadores das via de sinalização IC: Jak/STAT : (IFNs, TNF, IL-6, IL-23) JAK-1 seletivos: Upadacitinibe
Upadacitinibe vs MTX (945 pacientes naïve, soro+ e/ou com 1 ou mais erosões) • 50% AR < 6 meses • EPP: ACR 50 e Remissão DAS na semana 12 • UPA 15 e 30 inibiram progressão Rx na semana 24 (87/89 vs 77% MTX%) • EA: 1 TEP com MTX, 1 TVP com UPA 15 mg; mais zoster com UPA; 2 perfurações intestinais com UPA 30 e mais infecções sérias Van Vollenhoven et al, ACR 2018: 891
Upadacitinibe vs ADA (1629 pacientes com resposta inadequada a MTX) • EPP: ACR 20 e Remissão DAS na semana 12 • UPA 15 e ADA = red progressão Rx na semana 26 vs PBO • EA: taxa infecções sérias similar UPA x ADA TVP: 2 UPA, 3 ADA, 1 PBO; UPA mais zoster vs ADA e PBO Superioridade UPA 15 vs AZA mantida na semana 26 (incluindo HAQ e redução da dor) Fleischmann et al, ACR 2018: 890
Filgotinibe em pacientes com AR refratários ou intolerantes a 1 ou + Biológicos (n=448) SEMANA 12 • EPP: ACR 20 na semana 12 • 23% pac. 3 ou + biológicos; média duração doença 12 anos • EA: taxa de EAS e infecções sérias similar a PBO; mais zoster e 1 trombose veia retina F 200 mg SEMANA 24 PBO F 100 mg F 200 mg PBO F 100 mg F 200 mg ACR 20 31% 66% 58% 35% 69% 55% ACR 50 15 43 32 19 46 35 ACR 20 >3 BIOS 18 70 59 32 68 50 DAS CRP <3. 2 16 41 37 21 48 38 Melhora sign. PROS na semana 24 vs PBO Genovese et al, ACR 2018: L 06
Novos alvos na Artrite Reumatóide Bloqueadores das via de sinalização IC: BTK: (Bruton tirosino-quinase): sinalização IC a partir de receptores céls. B e receptores Fc (céls de linhagem linfoide e mielóide) fator de sobrevida, proliferação e diferenciação de células B; reduz produção de citocinas pró infl. pelos macrófagos Cheung & Mc. Innes, Semin Immunopathol 2017 Evobrutinib: muito eficaz em modelos animais de AR e LES (nefrite) ACR 2017: 2565
Obrigada!
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