Novi pogled na febrilne UTI kod dece Amira
Novi pogled na febrilne UTI kod dece Amira Peco-Antić Dečja klinika u Beogradu
UTI - XX vek Početak Mortalitet od APN 20% 70 -e godine VUR i REFLUKSNA NEFROPATIJA Ispitivanja intenzivna i invazivna (MUCG, IVP, cistoskopija) Antibakterijska profilaksa česta i dugotrajna, Hiruško lečenje VUR-a 80 -e godine Uspeh antibakterijske profilakse ≈ hiruškom lečenju VUR-a Prenatalno otkrivanje kongenitalnih anomalija Razlika između urođenih i stečenih lezija Kongenitalne lezije najčešći uzrok progresivne ožiljne nefropatije
XXI vek FEBRILNE UTI KOD DECE “Never ending story” PRIČA BEZ KRAJA Kritička revizija ranijih saznanja Novi protokoli smanjenje intenziteta i invazivnosti ispitivanja Uticaj domaćina infekcije na razvoj inflamacije i stvaranje ožiljka, individualna sklonost za parenhimske lezije bubrega
UTI -posledice HBI (0, 0 -56%) Komplikacije u trudnoći Hipertenzija (1, 2 -35%) HPN Postinfekcijski ožiljci bubrega ≈15 -40% APN ≈60% Febrilna UTI≈5% Hoberman A at al, J Pediatr 1993 Toffalo A et al, Acta Paediatrica 2012 Shaikh N et al, NEJM 2011 Mc. Kerrow W et al, Br Med J 1984 Smellie JM et al, Pediatr Nephrol 1998 Wenneström M et al, Arsh Pediatr Adolesc Med 2000
UTI -posledice Rutinski prenatalni EHO urotrakta: Većina ožiljaka bubrega je kongenitalnog porekla (CAKUT) Reuss A et al, Pediatr Nephrol 1987 60% sa HBI ima hipoplazija/displazija bubrega ± urološke abnormalnosti NAPRTCS 2008 Ardissino G, Pediatrics 2003 ESCAPE, NEJM 2009 Peco-Antić A, NDT 2012 Snižena JGF u 0, 4% (4 od 3138) dece sa febrilnom UTI i normalnom JGF na početku praćenja Hipertenzija, nizak rizik ( 2 -6%) osim kod onih sa HBI i ožiljnim promenamana početku praćenja (35%) Usporen rast samo kod HBI Komplikacije u trudnoći većinom kod žena sa HPN i/ili HBI (62. 5%) MEDLine/Pub. Med/Embase, 1980 -2011, 20 kohort studija (2573 dece), 14 serija (2600 dece)uzrast 0 -18 godina, pračenje >2 godine, VUR u 84% (3014 dece), ožiljne promene bubrega u 47% (25 -100%). Toffalo A et al, Acta Paediatrica 2012
Šta je sporno? • Slaba korelacija između težine UTI i prisustva ili odsustva VUR-a • Ožiljci bubrega nastaju i bez VUR-a, uloga VUR-a u nastanku ožiljaka bubrega? • Koja je prirodna evolucija VUR-a visokog stepena? • Uloga UTI u progresiji bubrežne insuficijencije • Dugotrajna antibakterijska profilaksa u smanjenju rizika od UTI i ožiljka bubrega kod dece sa VUR III-V sa ili bez H/D bubrega Šta nije sporno? • Invazivno ispitivanje je stres za dete i za porodicu • Zračenje • Porast antibakterijske rezistencije Gordon et al, JASN 2003 Moorthy et al, Arch Dis Child 2005 Montini et al, NEJM 2006 Garin et al, Pediatrics 2006 Rousseay-Kesler et al, J Urol 2008 Montini et al, Pediatrics 2008 Pennesi et al Pediatrics 2008 Craig et al, NEJM 2009 Brandström et al, J Urol 2010
? • HPN nastaje i bez VUR-a • Značaj profilakse kod bolesnika sa VUR-om ? • Ako profiilaksa nije korisna i VUR nije potreban za razvoj HPN, MUCG posle prve ferilne UTI? Nove studije: RIVUR PREDICT. . . Dugotrajno praćenje
ŠTA KAŽU NOVI PROTOKOLI ? 1. NICE : The National Institute for Health and Clinical Excelence, 2007 http: //www. nice. org. uk/nicemedia/pdf/CG 54 full-guideline. pdf. Uzrast 3 meseca do 3 godine, sa prvom febrilnom UTI 2. AAP: The American Academy for Pediatrics , Pediatrics 2011 Uzrast 2 meseca do 2 godine 3. Italian Society of Pediatric Nephrology, Acta Paediatrica 2011 Uzrast 2 meseca do 3 godine 4. Srbijanski protokol, 2013
ŠTA KAŽU NOVI PROTOKOLI ? NICE APP Italijanski (Montini) Dijagnoza Kateter>10 000/ml Iz srednjeg mlaza>100 000/ml Iz kesice>100 000/ml Piurija+ ≥ 50 000 jedne vrste bakterija/ml (kateter ili SPA) Kateter>10 000/ml Iz srednjeg mlaza>100 000/ml Iz kesice>100 000/ml Prokalcitonin za APN EHO urotrakta Za koga i kada? <6 meseci i stariji sa atipičnom ili rekurentnom UTI Unutar nekoliko dana do 6 nedelja Kod svih Unutar 2 dana kad se sumnja na teške komplikacije Kod ostalih kasnije zbog lažno pozitivnih nalaza u infekciji Kod svih Unutar prva 3 dana kad nema adekvatnog odgovora na terapiju, kod ostalih u toku 1 -2 meseca MUCG <6 meseci sa atipičnom ili rekurentnom UTI Samo kod onih sa EHO abnormalnostima i rekurentnom UTI Abnormalan EHO, rekurentna infekcija ili drugi rizici DMSA bubrega 4 -6 meseci posle UTI kod dece < 3 godine sa rekurentnom ili atipičnom UTI Nije potrebna posle prve UTI Kod svih 6 meseci posle UTI Antibakterijska profilaksa Ne Ne Posle APN dok se ne uradi MUCG VUR-om ≥III stepenom Rekurentna UTI (≥ 3 UTI/12 meseci) Trajanje 1 -2 godine Atipična UTI Septikemija ili teško bolesni Slab mlaz urina Abdominalna masa ili uvečana bešika Porast s kreatinina Nema odgovora na Th unutar 48 h Infekcije sa ne E Coli uropatogeneom ≥ 2 APN 1 APN + ≥ 1 UTI ≥UTI Rekurentna UTI Faktori rizika: Abnormalan prenatalni EHO Srodnici sa VUR-om Septikemija, HBI <6 meseci muško Verovatnoa nekomplijantnost familije Loše pražnjenje bešike Bez kliničkog odgovora na antibiotike unutar 72 h Ne E Coli uropatogeni
ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA • Važno početi rano, smanjuje se rizik ranih (bakteriemija) i kasnih (ožiljci) komplikacija. Odlaganje Th >48 h, 50% veći rizik od ožiljka • Oralna terapija = efikasna kao i parenteralna (RCT, Hobermann, Cochrain) • Izbor leka zavisi od lokalne senzitivnosti koja je vrlo promenjiva • Za nefebrilne UTI, kraća terapija , za akutni pijelonefritis ≥ 7 dana (10 -14 d)
Zašto uropatogeni kad dođu u urinarni trakt ne razviju uvek APN ? Zašto APN ne dovodi uvek do trajnih parenhimskih lezija (ožiljaka)?
Zavisi od: 1. Virulentnosti uropatogena 2. Normalanosti protoka urina 3. Efikasnosti prirodnog imunog odgovora domaćina da bi infekcija prošla bez sekvela
Patogeneza UTI Bryndís Ragnarsdóttir & Catharina Svanborg Pediatr Nephrol (2012) 27: 2017– 2029
Ragnarsdottir B et al. Genetics of innate immunity and UTI susceptibility. Nat Rev Urol 2011; 8: 449– 468
Ragnarsdottir B et al. Genetics of innate immunity and UTI susceptibility. Nat Rev Urol 2011; 8: 449– 468
Genetička kontrola inflamacije izazvane uropatogenima Nat Rev Urol 2011 8(8): 449 -68
Fischer H et al, PLo. S Pathogens 2010; 6: e 1001109
Genetičke varijacije i sklonost za UTI Genetički modifikovani miševi Biološki efekt Genetičke varijante kod ljudi Biološki efekat Kliničko ispoljavanje Tlr 4−/− ili C 3 H/He. J (ne-funkconal ni Tlr 4) Smanjen urođeni imunitet, Smanjen klirens bakterija TLR 4 promoter SNPs/GP Smanjena aktivnost promotera, Niska ekspresija TLR 4 i smanjen imuni odgovor ABU m. Cxcr 2−/− Odložen odgovor neutrofila. Akutna infekcija i urosepsa, ekstenzivni apcesi u onih koji prežive CXCR 1 intronic SNP CXCR 1 SNP in 3′ UTR region Smanjena aktivnost promotera APN Irf 3−/− Teška infekcija, apcesi bubrega IRF 3 promoter (A/AC/C) Smanjena aktivnost promotera APN TGF-β 1−/− miševi tešku infekciju, nekroza, smrt TGF-β 1 promoter i kodirajući region SNP TGF niži u PMNL Nema korelacije sa nivoima u krvi Ožiljci bubrega Smanjeni nivoi dugog CXCR 1 transcripta Hagberg L, Hull R, Hull S, Mc. Ghee JR, Michalek SM, Svanborg-Edén C (1984) Infect Immun 46: 839– 844 Frendeus B, Godaly G, Hang L, Karpman D, Lundstedt AC, Svanborg C (2000) Exp Med 192: 881– 890 Hang L, Frendeus B, Godaly G, Svanborg C (2000) J Infect Dis 182: 1738– 1748
Zaključak • Većina dece ima nekomplikovanu prvu febrilnu UTI , normalan prenatalni EHO urotrakta, nizak rizik za značajne urološke abnormalnosti i nizak rizik da razviju veće ožiljke bubrega • Manji broj dece sa prvom febrilnom UTI ima kongenitalne anomalije bubrega i urotrakta, visok rizik da UTI izazove/pogorša ožiljne promene bubrega i dovede do posledica (hipertenzija, HBI)
Zaključak • Novi protokoli se zalažu za manje invazivna i ekstenzivna ispitivanja • Pozitivan nalaz prenatalnog EHO i/ili EHO urotrakta van infekcije i atipične/česte UTI nalažu da se uradi MUCG
Zaključak • Težinu UTI i njene komplikacije određuje patogenost bakterija i inflamatorna reakcija domaćina koje su genetički determinisane • Bolje razumevanje genoma (humanog i bakterijskog) može razjasniti uticaj faktora rizika (VUR i drugih) na razvoj ožiljnih promena u bubregu • To je šansa za “individualizirani” postupak u dijagnozi i lečenju UTI kod dece
- Slides: 21