Novedades en enfermedades infecciosas Valeria Katchan R 3

Novedades en enfermedades infecciosas Valeria Katchan R 3 de Medicina Interna Tutor: Dr. Juan Carlos Ramos

Influencia de CMI a Vancomicina de S. aureus en su tratamiento

Vancomicina y CMI • S. aureus : agente causal más frecuente de las infecciones hospitalarias • Causa frecuente de bacteriemia y sepsis. Alta mortalidad. • En los últimos años, aumento de infecciones por estafilococos con elevada CMI para Vancomicina. • Según las últimas publicaciones : mayores tasas de fallo de tratamiento y mortalidad asociada a las infecciones por S. aureus con CMI elevado para Vancomicina. Tenemos que evitar y cambiar el tratamiento con Vancomicina en caso de CMI alta?

Método • Búsqueda bibliográfica: Pub. Med, Embase, the Cochrane Library, Evidence- based. Medicine. BMJ, y American College of Physicians Journal Club hasta Abril 2014. • Abstracts de las reuniones de Infectious Diseases Society of America, Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, y the Society for Healthcare Epidemiology of America 2006 -2013 fueron incluidos. • Calidad de los estudios evaluada por escala de Newcastle- Ottawa (max =9)

Criterios de inclusión y de exclusión Criterios de Inclusión: • Pacientes con bacteriemia por S. aureus • CMI para vancomicina registrada • Con registro de mortalidad global estatificada por grupos en función de valor de CMI. Criterios de exclusión: • ensayos sin registro de mortalidad por BSA o con registro de mortalidad por otras causas que no sean BSA.

Variables • • • • Autores Año de publicación Tamaño muestral Edad del paciente CMI Resultados de pruebas de heterorresistencia Resistencia a meticilina si/no Duración de bacteriemia Estancia de UCI Escala de APACHE II; Charson Presencia de endocarditis Tratamiento Niveles de vancomicina Mortalidad.

Definiciones • Métodos utilizados para determinar CMI: • Broth microdilution test Grupo CMI baja: CMI <1 mg/L Grupo de CMI elevada: CMI≥ 2 mg/L • Etest ( Epsilometer) Grupo CMI baja: CMI <1. 5 mg/L CMI elevada para Vancomicina: 1. 5 mg/L - 2 mg/L Grupo de CMI elevada: CMI≥ 1. 5 mg/L Objetivo primario: comparar las diferencias en la mortalidad entre BSA con CMI elevada y baja para Vancomicina.

Selección de estudios

Análisis estadístico • Cálculo de Riesgo Atribuible. (RD) • Metodo T 2 : para evaluar la magnitud de heterogeneidad del estudio. • Meta-regresión de efecto mixto: para evaluar el efecto de las variables continuas en mortalidad por cepas con CMI elevada.

Estudios recogidos

Resultados

CMI con diferente nivel de corte CMI >1. 5 mg/L (MCI alta y baja: RD : 1. 0% (95% CI, − 4. 6% to 6. 6%), P =. 72, and T 2 = 0. 007. CMI > 2. 0 mg/L ; RD : 3. 3% (95% CI, − 3. 4% to 9. 9%), P =. 34, y T 2 = 0. 011. CMI > 4. 0 mg/L ; RD : − 6. 4%(95%CI, − 32% to 19%), P =. 62, y T 2 = 0. 015. CMI > 8. 0 mg/L ; RD − 1. 8%(95%CI, − 18%to 14%), P =. 82, y T 2 = 0 CMI con un test diferente de determinación BMD : RD : 1. 3% (95% CI, − 5. 5% to 8. 1%), P =. 71, y T 2 = 0. 004. Etest : RD 1. 5% (95% CI, − 3. 3% to 6. 2%), P =. 55, y T 2 = 0. 008

Heterorresistencia de S. aureus Pequeño % de cepas con sensibilidad disminuida/resistencia a vancomicina • Con heterorresistencia: RD of − 7. 0% (95% CI, − 14. 6% to 0. 6%), P =. 07, and T 2 = 0. • Sin heterorresistencia : RD: 1. 2%(95%CI, − 6. 7%to 9. 0%), P =. 77, and T 2 = 0. 001. • La información no disponible acerca de heterorresistencia: RD: 1. 9% (95%CI, − 2. 0%to 5. 9%), P =. 33, and T 2 = 0. 002 Resistencia a meticilina SARM: RD : 1. 6% (95% CI, − 2. 3% to 5. 5%), P =. 41, y T 2 = 0. 005.

Tto con vancomicina • Tto con Vancomicina 100% de los pacientes: RD 1. 1% (95%CI − 4. 9% a 7. 1%), P = 0. 72, y T 2 = 0. 007. • Tto con vancomicina en < 50% de los pacientes: RD 1. 7%(95%; CI, − 7. 1% a 10. 5%), P = 0. 71, y T 2 = 0.

Análisis por: • Año de publicación • Calidad de estudio • Sensibilidad de análisis (incluyendo sólo casos y controles + estudios de cohorte) No se encontraron diferencias en la mortalidad por BSA con CMI elevada y baja.

Conclusiones No se ha encontrado diferencia en mortalidad entre bacteriemia producida por S. aureus con CMI elevado o bajo para Vancomicina. ( aunque no se puede excluir del todo) • • S. aureus con CMI alto: asociados a disminución o elevación de la mortalidad. • S. aureus con CMI alto pueden incluso tener menos virulencia. (Soriano et al) S. aureus con CMI elevado: Se han relacionado menos hipotensión y shock ( Holmes et al)

Conclusiones Según el estudio y de acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas: • No hay necesidad de bajar el umbral de corte de CMI para diferenciar CMI elevadas y bajas. • Parece ser innecesario diferenciar entre valores 1 mg/L y 2 mg/L de CMI • Es posible que sea innecesario uso de antibióticos distintos a Vancomicina en caso de bacteriemia por SA con CMI elevadas. • Es recomendable basar la decisión terapéutica en respuesta clínica más que en el valor de CMI.

Limitaciones • La respuesta clínica no valorada. (≠ de mortalidad). • La severidad de la bacteriemia no considerada. • Uso de muestra de S. aureus almacenada puede interferir en el valor real de CMI. • Tratamientos utilizados no estandarizados y variaban según los estudios. • La mayoría de estudios: retrospectivos. Error sistemático posible

Limitaciones El valor del límite alto de CI: 5. 6% al comparar la mortalidad de CMI baja y alta (RA: 1. 6 ; 2. 3 - 5. 6%). • Puede haber una diferencia en mortalidad no detectada en este metanálisis. • Más estudios necesarios para confirmar la ausencia de mortalidad añadida con CMI elevado. • Ensayo clínico aleatorizado necesario pero pueden haber problemas éticos, económicos y de tiempo.

Maldi- Toff: nuevo método de identificación de microorganismos. matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry

Porque identificación de microorganismo causante de la infección es importante? Bacteriemia: • mortalidad: 6. 9 -47% • Entre las primeras 7 causas de mortalidad en América del Norte y Europa • Frecuente. Costes sanitarios asociados. • Tratamiento no dirigido: mayor tasa de resistencias

Maldi- Toff Resultados disponibles en minutos • Sens: 76 -98% • Especif: > 96%

Métodos: Búsqueda bibliográfica de estudios comparativos de tiempo con el uso de Maldi-Toff y otro método estándar de identificación de microorganismo.

Criterios de inclusión y de exclusión Tiempo Inicio de tto apropiado Costes hospitalarios Duración de ingreso hospitalario

• Artículos sólo en inglés • Casos y controles, estudios de cohorte, longitudinales, transversales, meta-análisis, aleatorizados y no aleatorizados. • Diferencias en tiempos: debido a muestras procesadas (cultivo ) ya positivas o no.

Resultados

Resultados

Resultados 43%

Ventajas de Maldi- Toff • Identificación de microorganismo al menos 24 h más rápido. • Tratamiento óptimo precoz • Disminución de costes hospitalarios • Disminución de la estancia hospitalaria

Limitaciones del estudio • Estudios recogidos sólo en Ingles • Sesgo de selección. Estudios publicados con resultados a favor. • Diferencias en la preparación de la muestra no se han tenido en cuenta. • Posibilidad de error sistemático. • Estudios observacionales no aleatorizados utilizados. Serían necesarios estudios de antes y después del uso de maldi-toff para valorar disminución del coste asociado

Limitaciones de Maldi- Toff • No se ha determinado tiempo para identificación por género y especie. • Dudas de su utilidad en infecciones polimicrobianas. • Se desconoce el coste-beneficio ( coste de mantenimiento y de cambios en la organización hospitalarios y Más estudios necesarios del laboratorio. )

Nuevos antibióticos… Ceftazidime/avibactam • En los últimos años hay un crecimiento importante de bacterias productoras de b-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y carbapenemasas. • Avibactam: inhibidor de b-lactamasa de clase A, C y D. • Actúa inhibiendo KPC, AMPC y algunas OXAs. • No posee actividad antibacteriana intrínseca de por sí pero protege los antibióticos b-lactamicos de la degradación

Actividad in vitro

Reducción media de CMI con Avibactam

Ensayos clínicos

2000 /500 mg C/A cada 8 h + metronidazol 500 mg/8 h vs Meropenem 1 g/8 h 6 -6. 5 días ( 5 -14) Respuesta clínica Respuesta microbiológica

Efectos adversos

Ceftazidima-Avibactam • Bien tolerado • Eficacia clínica y microbiológica no inferior a meropenem

Respuesta clínica Respuesta microbiológica Conclusión: Ceftazidima-avibactam no inferior al tto con imipenem-cilastatin

Bibliografía • Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 12, 2012, 1921– 1931 0300 -7995 Article FT-0342. R 1/748653 doi: 10. 1185/03007995. 2012. 748653 All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted. Original article Efficacy and safety of ceftazidime–avibactam versus imipenem–cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of prospective, investigator-blinded, randomized study. • Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 12, 2012, 1921– 1931 0300 -7995 Article FT-0342. R 1/748653 doi: 10. 1185/03007995. 2012. 748653 All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted Original article Efficacy and safety of ceftazidime–avibactam versus imipenem–cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of a prospective, investigator-blinded, randomized study. • Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: resultsof a randomized, double-blind, Phase II trial. Christopher Lucasti 1*, Irinel Popescu 2, Mayakonda K. Ramesh 3, Joy Lipka 4† and Carole Sable 4‡ 1 South Jersey Infectious Diseases, Somers Point, NJ, USA; 2 Center of General Surgery and Liver Transplantation, Fundeni Clinical Institute, Bucharest, Romania; 3 Victoria Hospital, Bangalore Medical College and Research Institute, Bangalore, India; 4 Astra. Zeneca, Wilmington, DE, USA *Corresponding author. Tel: +1 -609 -9276662; Fax: +1 -609 -927 -2942; E-mail: infect 123@aol. com Present address: Cerexa, Inc. , Oakland, CA, USA. ‡Present address: Merck & Co. , Inc. , Upper Gwynedd, PA, USA. • A systematic review of matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry compared to routine microbiological methods for the time taken to identify microbiata organisms from positive blood cultures P. Dixon & P. Davies & W. Hollingworth & M. Stoddart &A. Mac. Gowan. Received: 17 November 2014 /Accepted: 9 January 2015

Muchas gracias!