Nouvelles alternatives la forme intraveineuse dans la prise

Nouvelles alternatives à la forme intraveineuse dans la prise en charge du patient douloureux Fleurival Kleeve, Cheminet Jacques Urgences Samu-Smur CHU Poitiers CPCMU 17 novembre 2016 urgences Analgésie aux

Plan • • Généralités Voie Intra nasale Voie inhalée Résumé

Introduction L’attente moyenne était de 28 min pour les patients très algique, Le délai moyen entre le triage et le 1 er antalgique était de 74 minutes

Problématique • Quel intérêt? - Traumatologie non vitale, difficultés de voie d’abord, afflux massif, difficultés d’accès au patient (prehospitalier, incarcération. . ) Dans l’idéal: Antalgie efficace, rapide Peu invasive, peu d’effet secondaire, peu iatrogène Facile d’utilisation, peu chronophage, surveillance allégée - Effet prolongé • -

Quelles possibilités ? • Orale (Type Oramorph® délai d’action 30 à 45 min) • Sublingual (ex : actiq®, abstral® : délai d’action 5 à 15 min, pas d’équivalence de dose) • Sous cutanée, Intramusculaire • Intraveineux • Transdermique • Hypnose • Intra-nasal (IN) • Gaz inhalé

Voie intra-nasal

Anatomie et pharmacocinétique Muqueuse richement vascularisée Pas d’effet du premier passage hépatique L’anatomie nasal ne compte pas, l’obstruction ou les vasoconstricteurs OUI: diminution de l’absorption

Anatomie et pharmacocinétique Muqueuse richement vascularisée Pas d’effet du premier passage hépatique L’anatomie nasal ne compte pas, l’obstruction ou les vasoconstricteurs OUI: diminution de l’absorption Importance de la pulvérisation en spray, petit volume et à concentration élevée Plus la molécule est liposoluble et de faible poids moléculaire meilleure sera l’absorption ≈ 20% pour la morphine ≈ 40% pour la kétamine ≈ 65% pour l’alfentanil ≈ 78% pour le sufentanil ≥ 90% pour le fentanyl

• Excellente voie non-invasive en urgence • Délai d’action court et efficacité dans les bonnes conditions d’utilisation • Meilleurs candidats : enfants +++, traumatisés en milieu hostile, pré-hospitalier

Fentanyl intranasal

Fentanyl • Analgésique opioïdes de synthèse • 80 fois supérieure a la morphine • Déjà bien connu : Durogesic®, Abstral®, Effentora® … • En IN on connait déjà l’Instanyl®: traitement d’accès douloureux paroxystique chez le patient cancéreux atteint de douleurs chroniques avec un délai d’action de 10 min environ et durant 1 h

Aux urgences ?

Etude randomisée en double aveugle vs placebo chez l’enfant Résultats : équivalence entre 1. 7µg/kg de fentanyl IN et 0. 1 mg/kg de morphine IV Efficacité connue chez l’enfant

Etude en pré-hospitalier de l’administration de fentanyl IN par du personnel para-médical formé (50 à 100µg) - Baisse de l’EVA de 3/10. - 4% d’effets secondaires, pas d’effet secondaire majeur

Pas de différence significative entre fentanyl IN et morphine IV

• Revue de la littérature en 2013 de 12 études sur l’utilisation en service d’urgence et en pré-hospitalier. • Résultats « discordants » : - en service d’urgence : efficacité équivalente voir meilleure en comparaison avec la morphine IV - en pré-hospitalier, tendance inverse, une infériorité ou une équivalence Mais une efficacité prouvée par la baisse de l’EVA

Fentanyl IN Avantages • Facilité d’utilisation • Rapidité d’action • Efficacité clinique mais dosage IN variable en fonction des études (1 à 2 µg/kg ou bolus de 50 à 100µg) • Proche de celle de la morphine IV Inconvénients • Pas de dose standard établie chez l’adulte • Peu de données chez l’adulte aux urgences ou pre -hospitalier, faible échantillons et faible puissance • Beaucoup d’études chez l’enfant • Morphinique (surveillance)

Ketamine IN • Peu d’études chez l’adulte en médecine d’urgence • Efficacité modérée

40 patients, dosage 0. 5 mg intranasal et 0. 25 mg à renouveler éventuellement, 88% ont une baisse de l’EVA d’au moins 13/100, Baisse de l’Eva de 34/100 à 30 min Effets secondaires 15% (vertiges)

Etude mono centrique randomisée sur 90 patients adultes Ketamine IN à 1 mg/kg vs Morphine IV ou IM a 0. 1 mg/kg Efficacité comparable des voies IN de la ketamine et IV de la morphine Effets secondaire troubles fonctions supérieures

Fenatyl IN à 1. 5 ug/kg vs ketamine IN a 1 mg/kg EVA moyenne à 30 min : Fentanyl = 40 (20 -45 ) ; ketamine = 45 (20 -60)

Sufentanil IN Etude prospective, mono centrique, 40 patients inclus, Administration de sufentanil à 0. 5 µg/kg <10% d’effets secondaires

• Etude en cours à Nice « In. Speed » , Opiacés IN vs opiacés par voie IV • Protocole en place au CHU de Nice propose 0. 5µg/kg IN de sufentanil chez l’adulte (sufentanyl à 50µg/ml), et du fentanyl ou de la ketamine chez l’enfant< 50 kg • D’autres voies on été étudiées : la nébulisation, ou l’administration en transmuqeux (buccal)

Autre système • Sufentanil sublingual tablet system (SSTS) Similaire à la PCA en sublingual Etude en cours en postopératoire (Melson, Ringold, Minkhoswki)

Gaz Inhalés

MEOPA • Mélange équimolaire : 50% N 20 / 50% O 2 • Utilisé depuis 1961 en obstétrique • Entonox, kalinox, … • Utilisation en pré-hospitalier ?

• Indication : gestes douloureux, sédation soins dentaires, obstétrique • Efficacité moindre en dessous de 3 ans • Nécessité d’une surveillance continue • Effet analgésiant serait assimilé à 10 mg de morphine sous cutanée. • Le coût d’utilisation varie d’un euro à deux euros par minute d’utilisation dans la littérature

Contres-indications Absolues: • Présence de poches d’air (pneumothorax, emphysème, accidents de plongée, occlusion intestinale, chirurgie récente de l’oreille moyenne, injection d’un gaz ophtalmique < 3 mois) • Risque d’hypoxie • Hypertension intracrânienne (vasodilatateurs cérébraux) • Troubles de vigilance • Etat hémodynamique instable • Traumatisme facial

Contres-indications Absolues: • Présence de poches d’air (pneumothorax, emphysème, accidents de plongée, occlusion intestinale, chirurgie récente de l’oreille moyenne, injection d’un gaz ophtalmique < 3 mois) • Risque d’hypoxie • Hypertension intracrânienne (vasodilatateurs cérébraux) • Troubles de vigilance • Etat hémodynamique instable • Traumatisme facial Relative : • Maladie pulmonaire obstructive • Insuffisance respiratoire sévère • Déficit en vitamine B 12 • Risques de dépendance (Toxicomane, alcoolique) • Patients psychotiques avec un risque de dissociation mentale • MEOPA autorisé pendant toute la grossesse , 1 er trimestre n’est plus une contreindication (Précaution )

MEOPA en Pré-hospitalier • AMM modifiée en 2009 : autorisation d’une utilisation extrahospitalière • Peu d’études

MEOPA • • Analgésie et sédation Très efficace chez l’enfant Douleur modérées Elimination rapide (5 min) • Surveillance continue • Personnel formé • « Charge de travail » , temps de présence • Appréhension • Tolérance du dispositif • Pouvoir analgésiant pur est faible (mécanisme d’action mal connue)

Methoxyflurane

Méthoxyflurane : Penthrox ® • Antalgique non opioïdes voie inhalée • Ancien anesthésique utilisé à dose 4 fois inferieure à la dose toxique • AMM récente en France dans l’analgésie des douleurs modérées à sévères associés à un traumatisme chez le patient conscient • Utilisé depuis plus de 20 ans en Australie et nouvelle Zélande, à partir de 15 mois, pour tous type de douleur, ( accouchement, traumatisme. . . ) • Pas de prix pour l’instant, étude de marché en cours • Elimination rénale (60%) et respiratoire

Penthrox ® Inhalateur à usage unique individuel Flacon de 3 ml (dosage unique) Chambre de charbon actif Auto-administration : 1 ere inhalation légère puis normal Antalgie après 6 -10 inhalations Jusqu’a 2 flacons par jour, (6 ml) 15 ml max par semaine (stockage dans tissu adipeux), Utilisation soit en continu par le patient (20 min), soit par intermittence (durée moyenne 1 h)

• Effets indésirable : (1/100 a 1/10 ): somnolence, sensation vertigineuse, céphalée, hypotension notamment personne âgée, néphrotoxicité à dose élevée (ou inducteurs enzymatique), neuropathie sensitive… • Contres- indications : hypersensibilité aux anesthésiques fluorés, hyperthermie maligne, atteinte hépatique, atteinte rénale significative, altération de la conscience, instabilité cardiovasculaire, dépression respiratoire • Précaution d’emploi : pathologie rénale ou personne âgée, (dose la plus faible efficace), risque d’abus (toxicomane. . )

• Surdosage : signes de somnolence, pâleur, relaxation musculaire, néphrotoxicité non oligurique (polyurie avec fuite d’électrolytes) • En cas de co-analgésie avec les morphiniques accentuation de l’effet sédatif => surveillance rapprochée

Etude Pentrox® • Etude : Coffey F et al. STOP! Emerg med J 2014 • Etude randomise double aveulge, multientrique contre placebo eva entre 4 et 7 eva a 5 10 15 20 min, • Effet maximal -2 EVA baisse peu impportante • Pas d’etude vs meopa, ou antalgique ontre voie orale,

Etude randomisée en double aveugle, multicentrique, vs placebo Population 300 patients avec une lésion traumatique EVA entre 4 et 7 Baisse EVA de -15/100

Tolérance Sur la base de donnée de l’étude STOP 42. 2 % effets secondaires (vertige, céphalée. . ) 77. 6% de la population note le traitement comme étant excellent à bon

Toxicité Effectif non comparable ?

Etude rétrospective en pre-hospitalier en Australie Un effet plus rapide du methoxyflurane, mais une meilleure analgésie pour le fentanyl IN à l’arrivée aux urgences

Etude rétrospective avec analyse multi variée Meilleure analgésie avec la morphine IV, ou le fentanyl IN Plusieurs autres études avec des résultats similaires

Methoxyflurane Avantages Inconvénients • Autogestion • Soulagement rapide, • Action plus rapide que fentanyl IN • Dosage unique • Pas de surveillance particulière, • Simplicité d’utilisation pour le patient • Pas d’utilisation prolongée, ni répétée, risque rénal • Attention aux produit néphrotoxique ou anesthésie sevoflurane • Durée de l’analgésie dépendante du volume courant du patient • En France pas d’AMM chez <18 ans • Peu d’évaluation prospective vs d’autre antalgie

Take home • Voie IN = voie prometteuse Très bonne biodisponibilité, facile d’accès Plusieurs molécules disponibles (Fentanyl, sufentanyl, ketamine) Efficacité proche de la voie IV dans plusieurs études Nécessité d’une protocolisation et d’études de larges envergure • Voie inhalé Impact du MEOPA en hospitalier bien documenté, nécessité d’évaluer le service rendu en pré hospitalier Penthrox® : nouveau sur le marché Intérêt de la rapidité d’action et autogestion de la douleur Etudes prospective comparative sont a prévoir (vs opoides voie IN, voie IV, MEOPA) Une surveillance reste nécessaire pour ces 2 voies

Discussion Questions

Bibliographie • • • • Rickard C, O’Meara P, Mc. Grail M, Garner D, Mc. Lean A, Le Lievre P. A randomized controlled trial of intranasal fentanyl vs intravenous morphine for analgesia in the prehospital setting. Am J Emerg Med. oct 2007; 25(8): 911‑ 7. Middleton PM, Simpson PM, Sinclair G, Dobbins TA, Math B, Bendall JC. Effectiveness of morphine, fentanyl, and methoxyflurane in the prehospital setting. Prehospital Emerg Care Off J Natl Assoc EMS Physicians Natl Assoc State EMS Dir. déc 2010; 14(4): 439‑ 47. Bendall JC, Simpson PM, Middleton PM. Effectiveness of prehospital morphine, fentanyl, and methoxyflurane in pediatric patients. Prehospital Emerg Care Off J Natl Assoc EMS Physicians Natl Assoc State EMS Dir. juin 2011; 15(2): 158 ‑ 65. Jacobs I. Health effects of patients given methoxyflurane in the pre-hospital setting: a data linkage study. Open Emerg Med J. 2010; 3: 7– 13. Johnston S, Wilkes GJ, Thompson JA, Ziman M, Brightwell R. Inhaled methoxyflurane and intranasal fentanyl for prehospital management of visceral pain in an Australian ambulance service. Emerg Med J EMJ. janv 2011; 28(1): 57‑ 63. Prommer E, Thompson L. Intranasal fentanyl for pain control: current status with a focus on patient considerations. Patient Prefer Adherence. 18 mars 2011; 5: 157‑ 64. Shimonovich S, Gigi R, Shapira A, Sarig-Meth T, Nadav D, Rozenek M, et al. Intranasal ketamine for acute traumatic pain in the Emergency Department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety. BMC Emerg Med. 9 nov 2016; 16(1): 43. Steenblik J, Goodman M, Davis V, Gee C, Hopkins CL, Stephen R, et al. Intranasal sufentanil for the treatment of acute pain in a winter resort clinic. Am J Emerg Med. nov 2012; 30(9): 1817 ‑ 21. Hansen MS, Dahl JB. Limited evidence for intranasal fentanyl in the emergency department and the prehospital setting–a systematic review. Age. 2013; 3: 18. Bendall JC, Simpson PM, Middleton PM. Prehospital analgesia in New South Wales, Australia. Prehospital Disaster Med. déc 2011; 26(6): 422‑ 6. Karlsen AP, Pedersen DMB, Trautner S, Dahl JB, Hansen MS. Safety of intranasal fentanyl in the out-of-hospital setting: a prospective observational study. Ann Emerg Med. juin 2014; 63(6): 699‑ 703. Coffey F, Wright J, Hartshorn S, Hunt P, Locker T, Mirza K, et al. STOP!: a randomised, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of methoxyflurane for the treatment of acute pain. Emerg Med J EMJ. août 2014; 31(8): 613‑ 8. Graudins A, Meek R, Egerton-Warburton D, Oakley E, Seith R. The PICHFORK (Pain in Children Fentanyl or Ketamine) trial: a randomized controlled trial comparing intranasal ketamine and fentanyl for the relief of moderate to severe pain in children with limb injuries. Ann Emerg Med. mars 2015; 65(3): 248‑ 254. e 1.