NOUVEAUX FACTEURS DE LHEMOSTASE IMPLIQUES DANS LA THROMBOSE

NOUVEAUX FACTEURS DE L’HEMOSTASE IMPLIQUES DANS LA THROMBOSE VEINEUSE. Jacqueline Conard Unité Hémostase-Thrombose Hôtel-Dieu, Paris

• La thrombose veineuse est souvent multifactorielle. • Elle est parfois multigénique. • Importance des interactions – gène-gène – gène-environnement

Facteurs de risque de thrombose veineuse • • Age Groupe sanguin, origine géographique Chirurgie Immobilisation (plâtre, longs voyages) Cancer Antécédent de thrombose veineuse Chez la femme : – Grossesse, post-partum, – Hyperstimulation ovarienne sévère – Traitements hormonaux : contraception, ménopause • Thrombophilie congénitale ou acquise

Plaquettes Fibrinogène Facteurs VIII, IX, XI, … Plasminogène t-PA HYPOFIBRINOLYSE HYPERCOAGULATION Inhibiteurs de coagulation AT PC PS Inhibiteurs de fibrinolyse PAI TAFI

Anomalies pouvant prédisposer aux thromboses Anomalies de la coagulation Anomalies de la fibrinolyse HYPERCOAGULABILITE HYPOFIBRINOLYSE - vitesse de la coagulation TCA court, r du TEG - déficit en inhibiteurs AT, PC, PS - résistance à la PC activée avec mutation FV Leiden - FII 20210 A - taux élevé de F VIII, IX, XI - hyperhomocystéinémie - spontanée, après stimul - déficit en plasminogène - taux élevé de PAI-1 - taux élevé de TAFI Gènes protecteurs : XIII ?

Principales anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses § ACQUISES - ACC de type lupus, antiphospholipides § CONGENITALES - Déficits en inhibiteurs de la coagulation AT : 1 er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1984 - Résistance à la PC activée 1993 mutation FV Leiden

Protéine C Thrombine Thrombomoduline Protéine C activée Protéine S Phospholipides Facteur VIII Facteur V

Résistance à la protéine C activée • Décrite par Dahlbäck en février 1993 – Absence d’allongement du TCA en présence de PC activée. ----> TCA avec PCa/ TCA sans PCa ratio normal > 2, 2 (dépend des réactifs) • Juin 1994, Bertina l’associe à une mutation au niveau du gène du facteur V : Arg 506 Gln ou Facteur V Leiden.

Prothrombine G 20210 A • Région 3’ non transcrite du gène de la prothrombine (chromosome 11) • Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse (Poort, 1994) • Associée à une augmentation du taux du F II (132% vs 105%) • Taux du facteur II plasmatique inutilisable pour détection de l’anomalie moléculaire.

AT F XIIa F Xa F IXa F VIIIa F Va Thrombine PC-PS TF TFPI

Autres anomalies décrites § Anomalies du fibrinogène et fibrinolyse : • Fibrinogène : dysfibrinogénémie • Fibrinolyse : Plasminogène, Histidine-riche glycoprotéine, PAI 4 G/5 G, TAFI, déficit en facteur XII § Défaut d’inhibition de la coagulation : • Héparine cofacteur II • Thrombomoduline • TFPI § Augmentation des facteurs VIII, IX, XI …….

Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI et risque de MTE • Leiden Thrombophilia Study Facteur VIII > 150% Facteur IX > 150% Facteur XI > 120% • VIII >150% + IX >130% OR 6. 2 (3. 4 -11. 0) Koster 1995 4. 8 (2. 3 -10. 1) van Hylckama 2000 2. 2 (1. 5 -3. 2) Meijers 2000 8. 2 (3. 6 -18. 4) van Hylckama • Pas d ’anomalie génétique associée aux augmentations.

Caractères des thrombophilies héréditaires § Thrombose veineuse à un jeune âge avec ou sans facteur déclenchant § Pas de thrombose artérielle § IM et mutation FII 20210 A ? § Transmission autosomale dominante § Thrombose veineuse après 45 ans sans facteur déclenchant : FV Leiden. § Localisation inhabituelle : cérébrale, portale, mésentérique. § Pertes foetales récidivantes et/ou tardives.

Estimation de l’incidence annuelle des thromboses en fonction de l'âge Middledorp, 1999 Age < 15 AT 0. 1 PC 0. 1 PS FVL 0. 2 0 16 -30 0. 9 -3. 0 0. 9 -1. 6 0. 9 -3. 5 0. 25 31 -45 1. 4 -2. 7 1. 4 -2. 4 1. 4 -3. 1 0. 47 46 -60 0. 5 -2. 6 0. 5 -3. 6 0. 8 - 2. 0 > 60 1. 1 -3. 7 1. 1 -11. 0 -3. 6 1. 1

La fréquence est variable selon le type de thrombophilie

Différences de fréquence des thrombophilies Thrombophilie Témoins AT type I PC PS 0. 02 0. 2 -0. 4 ? FV Leiden Caucasiens 4. 8 Afrique-Asie FII 20210 A Caucasiens Afrique-Asie Patients 1. 9 3. 7 2. 3 18. 8 0. 05 2. 7 7. 1 0. 06 Seligsohn, 2001

Facteur V Leiden Zivelin, 1997 Africains 30. 000 ans Asiatiques Caucasiens

Les thrombophilies combinées • Le plus souvent : une seule anomalie état hétérozygote • Plusieurs anomalies hétérozygotes Association la plus fréquente : F V Leiden + F II 20210 A • Anomalie à l’état HOMOZYGOTE F V Leiden homoz. ou F II 20210 A homoz. • Anomalie HOMOZYGOTE + une hétérozygote FV Leiden homoz + F II 20210 A hétéroz

Thrombophilies familiales § Cause connue et documentée • déficit en inhibiteur, FVL ou FII 20210 A • environ 30% des patients avec thrombose § Augmentation de l’homocystéine • environ 10% § Cause encore inconnue • environ 60%

Le risque de thrombose varie avec la thrombophilie

Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie AT PC PS FV Leiden Prothrombine 20210 A Hyperhomocystéinémie Risque de MTE x 50 x 15 x 2 x 5à 8 x 2 Rosendaal, 1999

Facteurs de risque de thrombose veineuse Anomalies biologiques Facteurs de risque Déficits en AT, PC, PS FV Leiden FII 20210 A Chirurgie Immobilisation Grossesse Syndrome des APL Contraception OP THS ménopause S. myéloprolifératifs Groupe sanguin, âge Hyperhomocystéinémie Augmentations des FVIII, IX, XI

Les thrombophilies sont associées à un risque différent de MTE • Déficit en AT (en dehors du type II HBS) • Déficit en PC ou PS • Mutation FV L ou FII 20210 A homozygote • Anomalies combinées • Mutation FV L ou FII 20210 A hétérozygote • Déficit en AT type II HBS

Quand recher une thrombophilie ?

But des examens d’hémostase • Détection d’une thrombophilie • Avant toute demande d’examen biologique : INTERROGATOIRE ORIENTÉ

TVP-EP après PTH à 75 a TVP post-partum

Recherche de thrombophilie • Thrombose veineuse – TP-TCA recherche d’anticoagulant circulant – AT, PC, PS – Résistance à la PC activée (RPCA) Si anormale, recher la mutation Facteur V Leiden. – Mutation FII 20210 A • Thrombose artérielle – TP-TCA – Homocystéine – Mutation FII 20210 A ?

Interprétation des résultats § A la phase aiguë d’une thrombose : PS peut être abaissée en raison d’une prise d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome inflammatoire. § Sous AVK : Taux abaissés de PS et PC § En cas d’anomalie : • confirmer sur un autre prélèvement (éventuellement après arrêt de l’OP, relais par une CO progestative) • certificat ou carte attestant de l’anomalie • étude familiale

Conséquences du diagnostic de thrombophilie 1. Pour le propositus § A déjà eu au moins une thrombose. § Poursuite ou arrêt des AVK ? § Evaluer : • l'efficacité des AVK. • le risque de récidive, sans le surestimer. • le risque de saignement sous AVK. § Prévention des récidives : conseils

Conséquences du diagnostic de thrombophilie 2. Pour les membres de la famille § Conseils pour les longs voyages en avion, bus, voiture § Traitement anticoagulant préventif • Lors d’intervention, de plâtre, d’immobilisation • Lors des grossesses § Contraception orale § Traitement hormonal substitutif

Inconvénients possibles du diagnostic de thrombophilie § Stress § Problèmes pour les assurances § Choix d’une profession § Importance de l’information orale du patient.

Faut-il recher une thrombophilie • Avant contraception orale ? – Pas à titre systématique – Oui en cas d’ATCD personnel ou familial documenté de thrombose veineuse ou embolie pulmonaire avant 45 ans ou thromboses récidivantes. • En cours de contraception orale ? – Si cela n’a pas été fait AVANT contraception chez une femme ayant des antécédents. – Si taux de PS abaissé, refaire le dosage en l’absence d’OP ou après remplacement par progestatif seul.

Récidive de thrombose (% par 3 mois) dans les déficits en AT, PC, PS van den Belt et al. 2000 Délai depuis TV initiale (mois) 4 -6 7 -12 13 -24 25 -36 >36 Récidive après thrombose spontanée secondaire 5. 6 2. 7 2. 3 1. 5 1. 0 2. 78 1. 35 1. 15 0. 77 0. 48

Contraception des femmes ayant une thrombophilie connue • CO par oestro-progestatif déconseillée. • CO par progestatif possible. • Pas d’augmentation connue du risque veineux : – Stérilet avec progestatif – Implant