Nouveaux anticoagulants oraux et fibrillation atriale non valvulaire

Nouveaux anticoagulants oraux et fibrillation atriale non valvulaire: 23 Mars 2012 Dr M Martelet CH LANGRES

Conflits d’intérêts • Participations à des études cliniques (Sanofi, BMS, Servier, Boerhinger, Schering Ploug, Pfizer, Takeda, Daiichi Sankyo, GSK, Novartis…. ) • Animation de soirées

Recommandations ESC 2010: score CHADS 2 -VASc ≥ 2: AVK (grade 1 A) = 1: AVK (grade 1 A) aspirine (grade 1 B)

Traitement anticoagulant TF/VIIa X rivaroxaban (Xarelto®) apixaban (Eliquis®) IX VIIIa IXa AVK Va HBPM / AT Xa Arixtra® / AT HNF / AT II dabigatran (Pradaxa®) Fibrinogene IIa Fibrine AT, antithrombin; adapted from Weitz et al. , J Thromb Haemost 2005

Nouveaux anticoagulants dans la FA Dabigatran = Pradaxa® Boehringer Ingelheim Rivaroxaban = Xarelto® Bayer Pharma Apixaban = Eliquis BMS / Pfizer Thrombine (IIa) Facteur Xa Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour Biodisponibilité 6, 5% pro-drogue: dabigatran etexilate > 80% 66% 2 h 2 -4 h 2 h 12 -14 h 9 -13 h 8 -15 h Elimination rénale 80% 33% 25% Interactions médicamenteuses P-glycoprotéine CYP 3 A 4 P-glycoprotéine Fixation protéique 35% 95% 87% Antidote non non AMM européenne En attente Cible Délai d’action Demi-vie Commercialisation

18 000 patients ; en ouvert Lundi 31 aout 2009 2 bras 150 mg x 2 ou 110 mg x 2 CHADS moyen: 2 (33% ≥ 3, 20% AIC/AIT)

N = 14 000 patients ; double-aveugle 20 mg/jour (15 mg/jour si Clcréat = 30 -50 m. L/min) Etude ROCKET N Engl J Med 2011, 365(24): 2334 CHADS moyen: 3. 5 (87% ≥ 3; 55% avec AIC/AIT)

N = 18000 patients ; double-aveugle 2 x 5 mg/j (2 x 2. 5 mg/j chez patients à risque) N Engl J Med 2011, 365(11): 981 -92 CHADS moyen: 2 (27% ≥ 3; 14% avec AIC/AIT)

Etude AVERROES: apixaban versus aspirine Chez des patients avec FA, éligibles mais non traités par AVK Apixaban 5 mg x 2 versus aspirine (81 -324 mg)

Retour congres AHA 2011

Retour congres AHA 2011

Nouveaux ACO dans FA: pour • 3 études (> 55000 patients) avec résultats dans la même direction même si études non comparables ==> études comparatives ++ • TTR (temps passé dans la zone thérapeutique) = 55% à 64% selon les études, soit proche des taux observés dans la vraie vie • 50% patients éligibles aux AVK n’ont pas le ttt • coût ttt AVK = médicaments + contrôle INR + complications (Hies IC) Réactualisation des recommandations AHA/ACC début 2012 pour la prévention AC chez patients avec FA

Nouveaux ACO dans FA: contre • Suivi INR (TTR temps passé dans la zone thérapeutique): TTR « médiocre » dans les études : 55% à 64% augmentation TTR de 15% ==> baisse complications de 50% – dans cliniques des AC, TTR peut atteindre 70% – optimisation du ttt AVK: clinique des AC, POC, éducation • Avec Nx ACO, nx problèmes: - courte demi-vie: offset rapide avec risque thrombotique (oubli) - pas de suivi biologique: avantage ? ? – pb compliance, limitation des occasions d’éducation du patient 20% d’arrêt dans les études et dans la vraie vie ? – contrôle chez patients à risque, en cas de complication hémorragique ou thrombotique, de chirurgie - pb de la réversion en cas de saignement, de procédure - coût ? - pas de données sur long terme

Risque coronarien sous dabigatran • 7 études (N=31097 patients): FA, TVP, SCA et prévention chir • Contrôle: warfarine, enoxaparine ou placebo • Risque IDM/SCA: 1, 23% v. 0, 88% OR= 1, 31 (1, 03 -1, 67) p=0, 03 persistance du risque en utilisant l’étude RELY « révisée » , ou en excluant les études avec de petits effectifs pas d’hétérogénéité mise en évidence entre les études

Tests biologiques • Etudes cliniques sans test biologique • Large fenêtre thérapeutique ==> AMM sans surveillance biologique MAIS : - retentissement des produits sur les tests de coagulation habituels - prise en charge des saignements, chirurgies sous ces produits

CAT en cas de complications hémorragiques … Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) hémodialyse élimination de 60% en 2 h non antidote en attente … PPSB (50 U/kg) (kanokad) pas de restauration des tests de coagulation (TQ, TGT) réversion INR, normalisation TGT Autres (r. VIIa. . ) (cofact) animal TQ: temps de Quick TGT: test de génération de thrombine

Arrêt du dabigatran (Pradaxa®) avant procédure Fonction rénale Clcreat (m. L/min) Demi-vie estimée > 50 Fort risque hémorragique Risque hémorragique standard 15 2 -3 j 24 h 30 - 50 18 4 j Au moins 2 j < 30 27 > 5 j 2 à 4 j Protocole proposé en cours d’étude RELY NB: arrêt plus long si fort risque hémorragique (cf RCP)

Premières utilisations du dabigatran dans la FA Alertes en Australie, Nouvelle-Zelande, Japon, Allemagne, Etats-Unis Complications hémorragiques, parfois d’évolution fatale, accumulation chez sujet âgé, gestion délicate chez le polytraumatisé NB: dans les études, ↓ Hies intracérébrales (tous), mais ↑ Hies gastrointestinales (dabi 150 et rivaro. X)

Important safety information about dabigatran (Pradaxa®) – fin 2011 • Pradaxa ↑ risque hémorragique: attention en cas de prise d’antiplaquettaires, AINS, héparine, fibrinolytique • Calcul Clcréat avant de débuter un traitement par Pradaxa et contrôle tous les ans chez > 75 ans et si Clcréat < 50 m. L/min • Si arrêt Pradaxa pour saignement, chirurgie, procédure, augmentation du risque d’AVC; reprise du ttt dès que possible • Interférence autour de Pgp – Inducteur (rifampycine): éviter – Inhibiteurs (dronedarone, kétoconazole), diminution de la posologie

Nouvelle prise en charge avec Nx ACO Avantages: dose fixe, onset/offset rapide Mais: – Pas de zone thérapeutique, pas de test validé pour mesurer l’effet anticoagulant, interpération délicate des résultats (au pic, en résiduel ? ) – Vraie vie ≠ des études cliniques – Pas d’antidote ; gestion des hémorragies et des chirurgies ? – Demi-vie courte, mais perte de la protection si oubli. Contrôle de la compliance ? – Education du patient ++ – Coût / efficacité ? – Effets indésirables au long cours ?

Dabigatran (Pradaxa®) • AMM européenne (août 2011), avis de la commission de transparence en attente: posologies: 150 mg x 2 et 110 mg x 2 (75 mg x 2 aux US) • Interactions médicamenteuses: suivre les CI et précautions d’emploi à venir Rivaroxaban (Xarelto®) • AMM européenne (décembre 2011), avis de la commission de transparence en attente; posologies: 20 mg/j (et 15 mg si insuffisance rénale) • Interactions médicamenteuses: suivre les CI et précautions d’emploi à venir