NOTIONS DE VIROLOGIE PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU

NOTIONS DE VIROLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU VIH DIU DES GRANDS LACS MAI 2018, PROMOTION 12, SESSION 1, MÉDECINS 19 juin 2018 Dr Marion Dollat/ CHU Avicenne Bobigny 1

Objectifs connaître les principales différences entre VIH-1 et -2 connaître le cycle de réplication du VIH et ses implications pour le traitement connaître les interactions entre charge virale et CD 4 savoir les implications de la baisse des CD 4 sur l’expression clinique du VIH-sida connaître les 4 stades OMS 2

Virologie VIH = HIV 3

HIV/SIDA : > 40 ans ? 1900 1981 1983 1984 1985 1986 50 1996 2000 3 TT Durban AZT HIV-2 en Afrique de l’Ouest Commercialisation des tests VIH Identification d’une épidémie héterosexuelle en Afrique 45 40 35 30 25 HIV identifié comme cause du SIDA 1 er cas de syndrome d’immunodéficience aux USA Millions de personnes vivant avec le HIV 20 15 10 5 0 1985 1990 1995 2000 2005

Deux types de HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest 5

HIV-2 prévalence faible / HIV-1 Afrique de l’Ouest : Sénégal /Guinée Bissau/Côte d’Ivoire / Mali / Burkina; rare ailleurs moins dangereux que HIV-1 moins transmissible charge virale plus faible évolution plus lente mais maladie identique résistance naturelle à certains ARV (NNRTI) 6

HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV) • Au moins 40 espèces infectées SIVcol SIVden SIVbkm SIVsyk SIVdeb SIVtal SIVmus SIVasc SIVgsn SIVagm Vervet Tantalus Grivet SIVery SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O HIV-1/ M HIV-1/ N • Seulement chez les primates africains SIV lho/sun/mnd-1 • Chaque espèce est infectée avec un SIV spécifique SIVagm. SAB SIVcpz/SIVgor /HIV-1 SIVwrc SIVsmm/ HIV-2 SIVolc • Non-pathogène dans l’hôte naturel? 7

Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 < SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’Ouest HIV-1 <SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale 8

Grande diversité génétique du VIH-1 : suivre l’évolution de l’épidémie F 1 4 groupes (transmission interespèces) F 2 K B B/D D Groupe M (Major) 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K) Plus de 70 formes recombinantes entre ces sous-types Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF)RF) F GROUPE M C H 100 A 1 A 2 A G J SIVcpz-CAM 3 M 3 100 SIVcpz-USS. 100 SIVcpz-GAB 1 GROUPE N GROUPE O SIVcpz-ANTT GROUPE P 9

Très grande diversité génétique en Afrique SS 10

Structure du VIH enveloppe externe patrimoine génétique sous forme d’ARN 3 enzymes indispensables à sa réplication transcriptase inverse, intégrase, protéase cible des ARV 11

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Réplication du VIH = ne peut assurer sa réplication seul doit pénétrer dans des cellules pour utiliser leur noyau pour se répliquer pénétration grâce aux récepteurs CD 4 lymphocytes CD 4 cible prioritaire du VIH après utilisation du noyau : destruction des L CD 4 13

gp 120 virale Récepteur CD 4 de la cellule ARN viral Enveloppe de la cellule cellulaire Cytoplasme de la cellule . Inhibiteur de fusion : T 20. Inhibiteur des corécepteurs Transcriptase inverse Nucléocapside virale ADN proviral Intégration de l’ADN proviral au génome cellulaire Noyau Inhibiteurs d’entrée ARN viral • Analogues nucléosidiques: AZT, dd. I, dd. C, d 4 T, 3 TC, ABC • Nucléotidique: TDF • Non nucléosidiques: NVP, EFZ Inhibiteur de l’intégrase ARN messager viral Synthèse des protéines précurseurs virales Assemblage de nouveaux virus Relargage de nombreux virus infectants puis destruction du lymphocyte T-CD 4 Inhibiteurs de la transcriptase inverse raltegravir, dolutégravir Inhibiteur de l’assemblage Inhibiteurs de protéases: LPV, ATV, DRV…+ ritonavir Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV

Infection VIH : fusion membranaire 15

Amplification virale intense T T INFECTION : 1 virus PRODUCTION 16

Physiopathologie LE VIH DÉTRUIT PROGRESSIVEMENT L’IMMUNITÉ 17

Système immunitaire normal • Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses • Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … • 2 mécanismes principaux/complémentaires – Humorale = lymphocyte B => production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire – Cellulaire = lymphocyte T, macrophages 3 « familles » de lymphocytes T selon le récepteur de surface: * CD 8 = cellules tueuses * lymphocyte T NK = Natural Killer * CD 4 = « chef d’orchestre » 18

Lymphocyte T CD 4 = rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH 19

Réplication continue du VIH dans les cellules CD 4 + au sein des tissus lymphoïdes ganglions rate tissus lymphoides muqueuses digestive et génitale Circulation sanguine 20

Etapes initiales de l’infection VIH 21

Primo-infection réplication virale intense production d’un 1 à 10 milliards de nouveaux virus /jour! sérologie pas encore positive = piège ++ risque de transmission majeure envahissement des « sanctuaires » où le VIH sera « à l’abri » des ARV = pas de « guérison » possible diagnostic et TT précoce ++++++ 22

Manifestations cliniques d’une primo-infection VIH 90% symptomatiques mais symptômes non spécifiques = peu reconnus sous-diagnostiquée sérologie pas encore positive (au début) 23

Eruption et fièvre 2 à 4 semaines après la contamination Asthénie, arthralgies, polyadénopathies, pharyngite (“angine”), aphte et candidose buccal, meningo-encephalite Souvent tableau incomplet 24

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Diminution du nombre de CD 4 26

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH 27

Histoire naturelle 28

Les 3 phases de l’infection 1 - Primo-infection 2 - Phase de latence clinique (durée variable) 3 - Phase symptomatique (= IO) 29

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Valeur prédictive du niveau de réplication virale 31

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7 -10 ans Progresseurs rapides 3>ans % 90 Infection VIH % 5> % 10> Non progresseurs à long terme 10 -15 < ans CD 4 normaux , stables 32

2 marqueurs de suivi 33

Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD 4 34

Infection opportuniste Hôte Agent infectieux Statut immunitaire de l’hôte Maladie 35

Vrai ou Faux? 1. En Afrique de l'Ouest, le VIH-2 est plus virulent que le VIH-1. 2. Le lymphocyte T CD 4 est la principale cible du VIH. 3. La transcriptase inverse est l'enzyme qui permet au VIH d’intégrer son ARN à l'ADN de ses cellules cibles au cours de sa réplication. 4. La sérologie VIH est positive à tous les stades de l’histoire naturelle de l’infection à VIH. 5. Après une primo-infection, l'infection à VIH évolue vers une phase chronique asymptomatique durant laquelle le virus arrête de se répliquer. 36

Vrai ou Faux? 1. En Afrique de l'Ouest, le VIH-2 est plus virulent que le VIH-1: FAUX 2. Le lymphocyte T CD 4 est la principale cible du VIH. VRAI 3. La transcriptase inverse est l'enzyme qui permet au VIH d’intégrer son ARN à l'ADN de ses cellules cibles au cours de sa réplication. FAUX 4. La sérologie VIH est positive à tous les stades de l’histoire naturelle de l’infection à VIH. FAUX 5. Après une primo-infection, l'infection à VIH évolue vers une phase chronique asymptomatique durant laquelle le virus arrête de se répliquer. FAUX 37

Classification OMS 38

Intérêts d’une classification Prise en charge individuelle Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV mais maintenant TT « universel » Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience 39

Stade I 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathie persistante généralisée 40

Stade II 1. Perte de poids, < 10% du poids corporel 2. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo, mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 3. Zona dans les cinq dernières années 4. Infections récidivantes des voies respiratoires supérieures (sinusite, bronchite, otite moyenne, pharyngite) Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale 41

Stade III 1. Perte de poids inexpliquée > 10 % du poids corporel 2. Diarrhée chronique inexpliquée > 1 mois 3. Fièvre prolongée inexpliquée (intermittente ou constante) > 1 mois 4. Candidose buccale (muguet) 5. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale (EBV) 6. Tuberculose pulmonaire 7. Infections bactériennes graves (pneumonie, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, méningite…) 8. Stomatite, gingivite, parodontite ulcérée nécrosante aigue Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois. 42

Stade IV 1. Syndrome cachectique dû au VIH 2. Pneumopathie à Pneumocystis jirovecii 3. Toxoplasmose cérébrale 4. Cryptosporidiose, isosporidiose 5. Cryptococcose extrapulmonaire 6. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 7. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 8. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 9. Toute mycose endémique disséminée 10. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches 43

Stade IV (suite) 11. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 12. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 13. Tuberculose extrapulmonaire 14. Lymphome 15. Sarcome de Kaposi 16. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois. 44

Classification OMS : exercice EXERCICE 45

OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 46

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH 47

29. 4% 8. 8% 48

Incidence pour 100 PA Déclin des événements SIDA sous ARV (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -6 ARV 3 9 15 Mois Telenti et al. JAMA 1999 49

Pourquoi ? Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH ARV restaure l’immunité 50

Effet du HAART sur les manifestations cliniques ARV 51

L’essentiel à retenir (1) VIH-1 > VIH-2 dominant et plus virulent VIH ne peut se répliquer seul : utilise les lymphocytes CD 4 destruction 3 enzymes indispensables à la réplication reverse-transcriptase, intégrase, protéase cible des ARV destruction des CD 4 => déficit immunitaire 52

L’essentiel à retenir (2) déficit immunitaire = apparition des IO primo-infection : phase clé diagnostic et TT précoce +++ classification OMS : 4 stades stade 4 = SIDA être séropositif (VIH+) ≠ SIDA 2 marqueurs de suivi : CV ++++ et CD 4 ± 53