Notions de virologie physiopathologie et histoire naturelle du
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Notions de virologie, physiopathologie et histoire naturelle du VIH (P 11, S 1, médecins – mai 2017) Olivier Bouchaud, CHU Avicenne, Université Paris 13 Bobigny
objectifs l connaître les principales différences entre VIH-1 et -2 l connaître le cycle de réplication du VIH – et ses implications pour le traitement l connaître les inter-actions entre charge virale et CD 4 l savoir les implications de la baisse des CD 4 sur l’expression clinique du VIH-sida l connaître les 4 stades OMS
Virologie VIH = HIV
HIV/SIDA : > 40 ans 1900 1979 -19811983 1984 1985 1987 1996 ? 3 TT AZT 50 HIV-2 en Afrique de l’Ouest 45 Identification d’une épidémie héterosexuelle en Afrique 40 35 30 25 HIV identifié comme cause du SIDA Premier cas de syndrome immunodéficence aux USA Personnes vivant avec le HIV 20 15 10 5 0 1985 1990 1995 2000 2005
Deux types HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest
HIV-2 l prévalence faible / HIV-1 l Afrique de l’Ouest : Guinée Bissau/Côte d’Ivoire / rare ailleurs l moins dangereux que HIV-1 – moins transmissible l charge virale plus faible – évolution plus lente l mais maladie identique l résistance naturelle à certains ARV (NNRTI)
HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV) • Au moins 40 especes infectes SIVcol SIVden SIVbkm SIVsyk SIVdeb SIVtal SIVmus SIVasc • Seulement chez les primates africains SIVgsn SIVagm Vervet Tantalus Grivet SIVery • Chaque espèce est infectée avec un SIV spécifique SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O HIV-1/ M HIV-1/ N SIV lho/sun/mnd-1 SIVagm. SAB SIVcpz/SIVgor /HIV-1 SIVwrc SIVsmm/ HIV-2 SIVolc • Non-pathogène dans l’hôte naturel?
Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale
Grande diversité génétique du VIH--1 : suivre l’évolution de l’épidémie F 1 • 4 groupes (transmission inter-espèces) F 2 K B B/D D GROUP M 9 Subtypes GROUPE M C H 100 A 1 A 2 A G sub-subtypes J SIVcpz-CAM 3 100 SIVcpz-US. Inter-subtype Recombinants Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF) F 100 0. 1 SIVcpz-GAB 1 GROUPE N GROUPE O SIVcpz-ANT GROUPE P
très grande diversité génétique en Afrique SS CRF 03 -AB B B CRF 14_BG G A, B, C, F 1 , B, C CRF 09 -CPX CRF 06 -cpx B, CRF 07 -BC CRF 08 -BC CRF 02 -AG A, D, CC, B, A CRF 01_AE O, N F 1 CRF 12_BF CRF 01 -AE, B CRF 11 -cpx A, C, D, F, CRF 10 -CD G, H, J, K CRF 05 -DF C, B B
structure du VIH l enveloppe externe l patrimoine génétique sous forme d’ARN l 3 enzymes indispensables à sa réplication – transcriptase inverse, intégrase, protéase l cible des ARV
Réplication du VIH l VIH = « parasite » = ne peut assurer sa réplication seul l doit pénétrer dans des cellules pour utiliser leur noyau pour se répliquer l pénétration grâce aux récepteurs CD 4 – lymphocytes CD 4 cible prioritaire du VIH l après utilisation du noyau : destruction des L CD 4
gp 120 virale Récepteur CD 4 de la cellule ARN viral Enveloppe de la cellule Noyau cellulaire Cytoplasme de la cellule Transcriptase inverse Nucléocapside virale ADN proviral Intégration de l’ADN proviral au génome cellulaire ARN viral T 20 Inhibiteur de la transcriptase inverse • Analogues nucléosidiques: AZT, dd. I, dd. C, d 4 T, 3 TC, ABC • Nucléotides: TDF • Non nucléosidiques: NVP, EFZ (Inhibiteur de l’intégrase) raltegravir, dolutégravir ARN messager viral Synthèse des protéines précurseurs virales Inhibiteur de l’Assemblage de nouveaux virus Relargage de nombreux virus infectants puis destruction du lymphocyte T-CD 4 Inhibiteur de la fusion • Inhibiteurs de protéases: • LPV, ATV, DRV…+ rito Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV
Infection VIH : fusion membranaire
Amplification virale intense T T INFECTION : 1 virus PRODUCTION
Physiopathologie Le VIH détruit progressivement l’immunité
Système immunitaire normal • Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses • Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … • 2 mécanismes principaux/complémentaires – Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD 4 ++, CD 8 (lymphocyte T killer), CD 3 – Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire • lymphocyte T CD 4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH
Réplication continue du VIH dans les cellules CD 4 + au sein des tissus lymphoides ganglions rate Circulation sanguine tissus lymphoides muqueuses digestive et génitale
Etapes initiales de l’infection VIH
primo-infection l réplication virale intense l sérologie pas encore positive = piège ++ l risque de transmission majeure – 40 % du risque de transmission l envahissement des « sanctuaires » – où le VIH sera « à l’abri » des ARV – = pas de « guérison » possible diagnostic et TT précoce ++++++
Manifestations cliniques d’une primo-infection VIH l 90% symptomatiques l mais symptômes non spécifiques = peu reconnus l sous-diagnostiquée l sérologie pas encore positive (au début)
Primo-infection VIH Eruption et fièvre 2 à 4 semaines après la contamination l Asthénie, arthralgies, polyadénopathies, pharyngite (“angine”), aphte et candidose buccal, meningo-encephalite l souvent tableau incomplet l
Diminution du nombre de CD 4
Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
Histoire naturelle infections opportunistes
Valeur prédictive du niveau de réplication virale
Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7 -10 ans % 90 Infection VIH % 5> % 10> Progresseurs rapides Non progresseurs à long terme 3>ans 10 -15 <ans CD 4 normaux, stables
Evolution naturelle Tuberculose pulmonaire, inf bactériennes
Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD 4
2 marqueurs de suivi
Infection opportuniste Hôte Agent pathogène Statut immunitaire de l’hôte Maladie
Classification OMS
Intérêts d’une classification l Prise en charge – Rationalisation des stratégies Prophylaxies l ARV l – mais maintenant TT « universel » l Collectif : données épidémiologiques – Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience
l Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées l Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo, mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale
l Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.
l Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis carinii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches
Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité < 50% de la journée durant le dernier mois.
Classification OMS selon manifestations cliniques EXERCICE
Exercice: classification OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4
Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH
29. 4% 8. 8%
Incidence pour 100 PA Déclin des événements SIDA sous ARV (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -6 ARV 3 Mois Telenti et al. JAMA 9 15
Raison l Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH l ARV restaure l’immunité
Effet du HAART sur les manifestations cliniques ARV
L’essentiel à retenir (1) l VIH-1 > VIH-2 – dominant et plus virulent l VIH ne peut se répliquer seul : utilise les lymphocytes CD 4 destruction l 3 enzymes indispensables à la réplication – réverse-transcriptase, intégrase, protéase l cible des ARV l destruction des CD 4 : déficit immunitaire
L’essentiel à retenir (2) l déficit immunitaire = apparition des IO l primo-infection : phase clé – diagnostic et TT précoce +++ l classification OMS : 4 stades – stade 4 = SIDA l être séropositif (VIH+) ≠ SIDA l 2 marqueurs de suivi : – CV ++++ et CD 4 ±
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