Notions de Pharmacocintique X Viviand Dpartement dAnesthsieRanimation Hpital

Notions de Pharmacocinétique X. Viviand • • Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille

Notions de Pharmacocinétique X. Viviand • Département d'Anesthésie. Réanimation • Hôpital Nord - Marseille

Alfentanil & Stimuli Douloureux Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036 -1045, 1993

Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire d'après PSA Glass et al. , Anesthesia, 3 rd ed.

Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ? • Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration

PLAN • Notions de base de Pharmacocinétique • Notion de base de Pharmacodynamie • Modalités d'administration • Autres aspects Ph. K et Ph. K

Pharmacocinétique : Définition & Intérêts • Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps • "Ce que fait l'organisme au médicament" • Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée

NOTIONS DE BASE DE PHARMACOCINETIQUE • La relation dose-effet, définitions Ph. K, Ph. D • Le modèle Ph. K compartimental : - évolution des concentrations après administration d’un bolus IV - établissement du modèle pharmacocinétique • Demi-vie d’élimination et clairance métabolique • Le « Context-sensitive half time (CSHT) » ou Demi-temps contextuel

La Relation Dose-Effet

Pharmacocinétique : Recueil des Taux • Site de prélèvement (artériel ou veineux) • Précision de la méthode de dosage • Durée de la période de prélèvement • Prise en compte des taux précoces • Type d'administration (bolus vs perfusion continue)

Comment Etablit-On un Modèle Ph. K ? • Recueil des taux sanguins • Modélisation mathématique

Lissage des Points Expérimentaux • Régression non linéaire • Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance)

Modèle Pharmacocinétique Compartimental

Exemple de Paramètres Ph. K du Propofol V 1 : 16, 9 L t 1/2 : 2, 8 min t 1/2 : 31, 4 min t 1/2 : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1, 77 L/min k 10 : 0, 1190 min-1 k 12 : 0, 1140 min-1 k 13 : 0, 0419 min-1 k 21 : 0, 0550 min-1 k 31 : 0, 0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg, 66, 1256 -1263, 1987

Hypothèses du Modèle Compartimental • Injection dans un compartiment unique (V 1) • La concentration s'équilibre instantanément • L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central • La vitesse de transfert des molécules (d. Q/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) • Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques

Facteurs Expliquant la Décroissant des [C] • Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme • Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques

Clairance

Calcul de la T 1/2

Paramètres Ph. K Dérivés • Demi-vie d'élimination (T 1/2 ) T 1/2 ln (2) • Volume Total de Distribution (Vd. SS) • Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min)

Exemple de Paramètres Ph. K du Propofol V 1 : 16, 9 L t 1/2 : 2, 8 min t 1/2 : 31, 4 min t 1/2 : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1, 77 L/min k 10 : 0, 1190 min-1 k 12 : 0, 1140 min-1 k 13 : 0, 0419 min-1 k 21 : 0, 0550 min-1 k 31 : 0, 0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg, 66, 1256 -1263, 1987

Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

Phénomènes de Distribution : Thiopental d'après Price

CSHT & Analogie Hydraulique

Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques From Peacock et al, 1990

Temps nécessaire à la baisse de la concentration Demi-vie Contextuelle & Morphiniques 120 fentanyl 90 alfentanil 60 sufentanil 30 rémifentanil 0 0 120 240 360 480 600 Durée de la perfusion en minutes Hugues et al, , Anesthesiology 1992

CSHT & T 1/2 à l'Etat d'Equilibre Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin, 29, 53, 1991

La Relation Dose-Effet

Pharmacodynamie: Définition & Intérêts • Etude des effets des médicaments sur les organes cibles • "Ce que fait le médicament à l'organisme" • Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée

NOTIONS DE BASE DE PHARMACODYNAMIE • Relation concentration-effet, Notion de CE 50% et CE 95% • Concentrations nécessaires en fonction du temps opératoire • Notion de compartiment effet ou de biophase

Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite

Propofol & Fenêtre Thérapeutique Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999

Notion d'Hystérèse

Modèle Pharmacocinétique Compartimental

Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

Importance de la Constante Ke 0

T 1/2 Pression Artérielle Systolique

AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES • La variabilité interindividuelle • La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques

La Variabilité Pharmacocinétique • Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) • Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … • Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %

Variabilité Ph. K : Effet de l'Age (Enfant)

Ph. K & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999; 90: 1502

Comment Diminuer Cette Variabilité ? • Théoriques : – études de sous-populations – pharmacocinétique de population – adaptation Bayésienne • En pratique : – s'adapter au patient !!!

Notion de Pharmacocinétique de Population • Rémifentanil V=5, 1 -0, 0201*(age-40)+0, 072*(masse. Maigre-55) V 2=9, 82 -0, 0811*(age-40)+0, 108*(masse. Maigre-55) V 3=5, 42; CL 1=2, 6 -0, 0162*(age-40)+0, 0191*(masse. Maigre-55) ke 0=0, 595 -0, 007*(age-40) Minto, Anesthesiology

Médicament B Etude Interactions : Isobologramme Mdt A + B Médicament A

Prise en Compte des Interactions Kazama T et al, Anesthesiology 1998

Intubation sous Propofol Seul CE 50 (mg/L) 10, 9 (9, 9 -11, 9) CE 95 (mg/L) 17, 7 (16, 1 -19, 6) Intubation + laryngoscopie 19, 6 (17, 0 -22, 0) 36, 5 (31, 3 -44, 1) Intubation + fibroscopie 38, 9 (34, 6 -47, 4) Laryngoscopie 19, 9 (17, 6 -22, 6) Fentanyl : 1 ng/ml - 34, 7 % Fentanyl : 3 ng/ml - 46 % Kazama T et al. Anesth Analg 1998; 86: 872

Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003; 98: 312

Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003; 98: 312

Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003; 98: 312

Administration Optimale : Propofol-Sufentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997; 87: 1549

Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997; 87: 1549

Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration • Propofol : 100 mg Ludbrook GL et al. BJA 1997; 79: 505

Induction Lente & Effet Hémodynamique Peacock JE & al. BJA 1990; 65: 346 -352

Induction Lente & Autres Effets Stockes DN & al. Anesth Analg 1991; 72: 578 -84

Propofol & Dose Induction : Facteurs • Age (r = - 0, 655) • Lean Mass Body (r = 0, 325) • Central Blood Volume (r = 0, 540) • Hepatic Blood Flow (r = 0, 357) Kazama T et al. Anesthesiology 2001; 94: 205

Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam

Le Bolus IV

La Perfusion à Débit Constant • Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose

Les Perfusions Successives

Le Débit Hypervariable

TCI & Lignes de Perfusion

En Conclusion la Pharmacocinétique : • Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration