Normal Doku Erken ve Ge Etkilerin Patogenezi Dr

Normal Doku: Erken ve Geç Etkilerin Patogenezi Dr. Pervin HÜRMÜZ

Normal Doku Işınlanır • Normal dokuya tümör infiltrasyonu • Tümör içindeki normal dokular (bağ dokusu, damar, vb. . ) • Radyasyon demetlerinin giriş ve çıkış yolu

Radyasyon Hasarı Hücre Ölümü* Enflamasyona Bağlı Sitokinler • Hücresel duyarlılık • Doku kinetiği • Dokudaki hücrelerin organizasyonu • Bulantı/kusma (abdomen RT hemen sonra) • Halsizlik (geniş hacim ışınlama, abdomen) • Somnolens (kraniyel RT sonrası 1 -2 saat) • Akut ödem/eritem (radyasyona bağlı akut enflamasyon ile ilişkili vasküler kaçak)

Radyasyon Hasarı 1906 Radyoduyarlı doku • Az diferensiye • Çoğalma kapasitesi yüksek • Hızlı bölünen hücre

Radyasyonun Etkileri Erken (Akut) Etkiler Geç (Kronik) Etkiler • Kemik iliği • Oral mukoza • İntestinal mukoza • Epidermis • Akciğer • SSS • Böbrek • Dermis 90 gün

Akut Etkiler • Hızlı döngü hızına sahip dokularda çok sayıda hücrenin radyasyon maruziyeti sonrası günler veya haftalar içinde ölmesi sonucu olur. • Derinin epidermisi • Gastrointestinal epitel • Hematopoetik sistem • Ortak özellik=hiyerarşik hücre dizilimi (Kök hücre farklılaşan hücreler) • Olgun fonksiyonel hücrelerin kısa yaşam süresi nedeniyle etkiler erken görülür

Geç Etkiler • Yavaş döngü hızına sahip dokularda aylar veya yıllar içinde görülür. • Akciğer, kalp, böbrek, karaciğer, SSS • Geç hasar tamamen onarılamaz • Akut hasar kök hücrenin hızlı çoğalmasıyla hemen onarılır. Eğer kök hücre de zarar görmüşse erken hasar kalcı hale gelir ‘consequential late effect’.

Radyasyona Yanıt

Fonksiyonel Alt Birimler (FSU) • Komşudan bağımsız sayısız küçük/otonom FSU • Akciğer= asinus • Karaciğer= lobül • Böbrek= nefron • Yapısal olarak tanımlanmamış FSU • Cildin re-epitelizasyonu

FSU Düzeni Seri Bağlı Paralel Bağlı • Spinal Kord • Myelopati • Eşik doz! • Akciğer, Böbrek • Eşik hacim! • Küçük hacimler yüksek doz alabilir. • %30 sağlam hacim fonksiyon için yeterli

Hücre kinetiği ve doku yapısına göre dokular • Casarett Sınıflaması • Michalowski Sınıflaması

Casarett Sınıflaması Hücre Tipi Özelliği Örnek Duyarlılık I. Vejetatif intermitotik hücreler Düzenli olarak bölünür Farklılaşma yok Eritroblastlar İntestinal kript hücreleri Epidermisin germinal hücreleri (SC) Yüksek II. Diferensiye intermitotik Düzenli olarak bölünür, hücreler Bir miktar farklılaşma var Miyelosit Spermatosit Bağ dokusu hücreleri III. Geri dönebilen postmitotik hücreler Düzenli olarak bölünmez Çeşitli farklılaşma Karaciğer IV. Fikse postmitotik hücreler Bölünmez Sinir ve kas hücreleri Granülosit Düşük 1968

Kural Dışı hücre= Lenfosit • Çok hassas (X Olgun) • Hiç bölünmez (X Radyasyona dirençli) • Apoptosis (X Duyarlı hücreler & mitotik ölüm)

Michalowski Modeli 1. Hiyerarşik Model (H) 2. Fleksibl Model (F)

Hiyerarşik Model 3 tip hücre vardır 1. Kök hücre: sınırsız çoğalır/intestinal kript hücreleri 2. Fonksiyonel hücre: tam diferensiye/granülositler, intestinal villi hücreleri 3. Parsiyel diferensiye hücreler: arada/granüloblastlar, eritroblastlar

Michalowski Modeli Hiyerarşik Model Fleksibl Model • Hematopoetik kemik iliği • İntestinal epitel • Epidermis • Karaciğer • Tiroid • Dermis • Normal şartlarda bölünmez • Hasar durumunda bölünme başlar • Hiyerarşi yok

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler • Intrinsik radyoduyarlılık • Dokunun kinetiği • Doku içinde hücrelerin organizasyonu • Total radyasyon dozu • Fraksiyon şeması • Tedavi zamanı • Işınlanan volüm • Eş zamanlı tedavi

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler • Yaş • Komorbidite • Genetik sendromlar • Enfeksiyon • Diğer tedavilerle etkileşim • Hastanın genel durumu • Sigara

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler • Radyasyon sonrası hücre ölümü hücre bölünmesi sırasında gerçekleşir. • Hızlı çoğalan dokularda hasar çabuk ortaya çıkar. • GİS ve kemik iliği saatler içinde • Cilt ve mukoza günler içinde • Hücrelerin nadiren bölündüğü dokularda uzun bir latent dönem sonrası hasar ortaya çıkar.

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler • Kök hücreler radyasyona çok hassas • Diferansiye olmakta olan hücreler kök hücrelerden daha dirençli • Akut hasar kök hücre proliferasyon ile hızla tamir edilir, geçicidir. • Geç hasar tam düzelmez, vasküler hasar, konnektif doku değişiklikleri ve parankimal hücre kaybına bağlıdır. • Sitokin uyarısı ile normal dokularda radyasyona bağlı erken ve geç etkilerde modulasyon olur.

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler Consequential geç etkiler: • Erken cevap veren dokular bariyer görevini görüyorsa ve kök hücre populasyonu doku restorasyonu için gerekli seviyenin altına inmişse hasar kronikleşir ve geç etkiye dönüşür. • Örneğin ciddi akut ülserasyonun fibrozis veya nekrozla sonuçlanması.

Erken Etkiler

Erken Etkiler • Fraksinasyon duyarlılığı düşüktür. • α/β~10 Gy • Tedavi zamanı önemlidir, kısaldıkça erken etkiler ciddileşir. • Genellikle geçicidir ancak bazen dolaylı etkiler oluşabilir. • Önemli miktarda hücre kaybına bağlı olup birkaç gün birkaç hafta içinde ortaya çıkar. • Yüksek proliferatif aktiviteye sahip – hiyerarşik hücre dizilimi olan dokularda • Kök hücreler ve diferansiye hücreler hücre kaybı

Erken Cevap veren hücreler Transit hücre Kök hücre Transit hücre (1 st ) (nth) Transit hücre (nth) Reaksiyonların ortaya çıkma zamanı Matür hücrenin yaşam süresine bağlıdır. Hücre proliferasyonu diferensiasyon Postmitotik fonksiyonel hücre Hücre kaybı

Erken Etkiler Oral mukoza, 15 Gy, 11. gün

Latent Süre- Doku Latent süre dozdan bağımsız, İyileşme süresi doza bağlı

Şiddet-Doz Maksimum şiddet doza bağlı W. Dorr

Erken Etkiler –Özet Klinik etki İndüksiyon Kök hücre Latent süre: doku biyolojisi Şiddeti: doz Onarılma süresi: doz Progresyon Hipoplazi Ortaya çıkma Hücre kaybı Onarım Rejenerasyon

1. Humoral Cevap

2. Hücre Kaybı • Kök hücre kaybı • Sekonder enfeksiyon • Oral mukozada 1 haftada %70 hücre kaybı

3. Hücresel fonksiyonda değişiklik

4. Rejenerasyon Konvansiyonel tedavilerde • Tedavi süresi uzadıkça repopulasyona bağlı olarak radyasyon dozu kompanse edilir • Hücre kaybı repopulasyonla birlikte azalır ve hücre sayısı sabitlenir

Repopulasyon Mekanizmaları

Erken cilt toksisitesi Grad 1 -4

Cilt ve mukoza

Kemik İliği • Kök hücreler çok hassas • Do<1 Gy • Lenfopeni, granülopeni, trombositopeni, anemi • TBI 4 -6 Gy 1 hafta sonunda hızlı düşüş 18 -20. gün sonra min değer • 1 hafta aplazi sonrası hızlı rejenerasyon

Kemik iliği

Kemik İliği

Kemik iliği mikroçevresi

Geç Etkiler

Geç Etkiler • Tüm dokularda görülebilir • Fibrozis , Telenjiektazi, Atrofi • Patogenezi kompleks • • Parankim hücreleri Fibroblastlar Endotel hücreleri Makrofajlar • Geç yanıt veren dokular fleksibl dokular

Geç Etkiler İnduksiyon Parankim hücreleri Endotel Fibroblastlar Progresyon Parankimal hasar Bağışıklık sistemi (makrofajlar) Etki Fonksiyon kaybı İnervasyon İyileşme Rejenerasyon

Akciğer

Akciğer- Alveol duvarı

Akciğer- Parankimal yanıt • Surfaktan: intraselüler azalır alveolar artar • Epitelyal hücreler (tip 1 pnömositler) azalır

Akciğer- Vasküler yanıt

Akciğer- Vasküler yanıt

Akciğer- Vasküler yanıt

Akciğer- Vasküler yanıt • Endotelin ayrılması • Endotelyal vaküolizasyon • Subendotelyal ödem • Trombus oluşumu • Vasküler oklüzyon • Kapiller damarların kaybolması atrofi • Telenjiektazi fonksiyon kaybı ve kanama

Akciğer- Fibroblast yanıtı

Akciğer- Fibroblast yanıtı

Akciğer- Makrofajlar

Mekanizma

Geç Etkiler- Özet Fibroblast (TGF-β, …. ) Fibrosit Kollajen artışı Endotel Kapiller dansite azalması Makrofajiar NO, ROS Tip I pnömosit azalma Fonksiyon kaybı Surfaktan

Akciğer- Geç etkiler

Kalp-Geç Etkiler • Düşük dozda geçici EKG değişiklikleri • Yüksek dozda morfolojik değişiklikler • • • Perikard Miyokard Kapaklar İletim sistemi Koroner arterler

Kalp- Geç etkiler Perikardit +/- perkardiyal sıvı • İlk 6 ay • Geri kalanı 2 yılda • Asemptomatik • Spontan iyileşme

Kalp- Geç etkiler Kardiyomyopati Myokardiyal hasar • Ventriküler EF azalma, iletim blokları • İlk 10 -20 yıl içinde 2 Gy/50 Gy, %50 • HL, meme kanseri • Volüm etkisi + • Kalp kapakçıkları, koroner a proksimali hassas • Nonspesifik • Difüz inerstisyel ve perivasküler fibrozis • Kardiyomiyosit kaybı • Tip I kollajen artışı diastolik disfonksiyon • Mikrovasküler hasar

Böbrek-Geç etkiler • Geç etkiler açısından çok hassas • Hasar yavaş gelişir • α/β=2 -3 • Fraksiyon hassasiyeti yüksek • Uzun yıllar takip gerekir

Böbrek-Geç etkiler

Böbrek-Geç etkiler

Böbrek-Geç etkiler

Böbrek-Geç etkiler

Cilt • Telenjiektazi: Patolojik olarak dilate kapiller • Endotel hücre hasarı • Kapiler düz kas hücre kaybı • Arteriolde tunika medianın progresif sklerozu sonucu görülür • Mitotik fibroblast postmitotik fibrosit artmış kollajen sentezi

Cilt- Subkutan fibrozis

Santral Sinir Sistemi • Endotel ve glial hücre hedef • İskemik nekroz veya oligodentrosit veya glial progenitör hücre tutulumu

Santral Sinir Sistemi- Geç etkiler

Santral Sinir Sistemi- Geç etkiler

Consequential Geç Etkiler

Consequential Geç Etkiler • Erken ve geç etkiler bağımsızdır • Erken cevap veren dokulardaki kök hücre populasyonu, onarım için gerekli seviyenin altına düşerse hasar kronikleşir ve geç etkiye dönüşür. • Akut ülserasyonun fibrozis veya nekrozla sonuçlanması • Bağırsak, mesane, oral mukoza, cilt, akciğer

Consequential Geç Etkiler

Consequential Geç Etkiler

Consequential Geç Etkiler

Consequential Geç Etkiler

Consequential Geç Etkiler

Sonuç

Erken Etkiler-Özet • Hızlı çoğalan hücrelerde görülür • Latent süre doku biyolojisiyle ilişkili • Maksimum şiddet doz ile ilişkili • Onarıma kadar geçen süre doz ile ilişkili

Geç Etkiler-Özet • Tüm dokularda görülebilir • Kompleks patogenez (Parankim hücreleri, fibroblastlar, endotel, makrofajlar) • Genellikle irreversibl • Latent süre doza bağımlı • Progresyon hızı doza bağımlı • İzlem gerekli

Consequential Geç Etkiler-Özet • Erken etkilere benzer radyobiyoloji • Erken etkiler için belirteçler ile uyumlu (Fraksinasyon, OTT) • Erken etkilerin uygun tedavisiyle değişebilir