Norberto Ortego Centeno TERAPIAS BIOLGICAS EXPERIENCIA CLNICA DEFINICIN
Norberto Ortego Centeno TERAPIAS BIOLÓGICAS. EXPERIENCIA CLÍNICA
DEFINICIÓN. WIKIPEDIA q � La inmunoterapia, bioterapia, terapia biológica, terapia modificadora de la respuesta biológica (terapia MRB), se refiere al conjunto de estrategias de tratamiento para estimular o reponer el sistema inmunitario frente al cáncer, infecciones u otras enfermedades así como para aminorar los efectos secundarios de tratamientos muy agresivos usados contra el cáncer. El objetivo puede ser profiláctico o terapéutico. Dentro de los tratamientos biológicos están los anticuerpos monoclonales, las vacunas y los denominados factores de crecimiento.
DEFINICIÓN q Productos en los cuales la sustancia activa es producida por o extraída de una fuente biológica: humanos, animales, células o microorganismos
CARACTERÍSTICA q En teoría son fármacos que actúan sobre dianas muy “selectivas” lo que debería implicar una mayor eficacia y menos efectos secundarios.
CARACTERÍSTICAS q Se introducen en la década de los 80 q De uso cada vez más extendido q Entre 01/1995 y 06/2007 se aprobaron 174 biológicos en UE y/o USA
TERMINOLOGÍA PREFIJO SÍLABA INTERMEDIA SUFIJO Origen: Tipo de molécula Murino/quimérico/hu manizado/humano La parte pegadiza del término ci cardiovascular mo Murino mab Ac tu tumores xi Quimérico rcept Receptor soluble li zu Humanizado inib linfocitos, cél inmunes ki Citoquina mu Humano monoclonal Inhibidor
TERMINOLOGÍA. EJEMPLOS � Ada-li-mu-mab: Ac monoclonal anti TNF-α humano. � Beva-ci-zu-mab: Ac monoclonal anti-VEGF, antiangiogénico, humanizado. � Ritu-xi-mab: Ac monoclonal, quimérico, anti CD 20. � Etane-rcept: Proteína de fusión que combina un receptor soluble de TNF-α y una Ig. G 1 de origen murino.
USOS q En muchas patologías han supuesto un avance sin precedentes. q De indicación muy restringida. q En general, pueden ser útiles en patologías muy diversas, más allá de las indicaciones aprobadas. q El internista puede obtener notables beneficios con su uso.
ALGUNOS EJEMPLOS q q A los dos meses de edad fue ingresado por: fiebre, diarrea, poliartritis, erupción maculopapular generalizada y hepato-esplenomegalia Pruebas complementarias: anemia, trombocitosis, parámetros inflamatorios Jamás llegó a caminar y presentó retraso mental moderado Además: iridociclitis crónica bilateral, meningitis crónica e hipoacusia neurosensorial
ALGUNOS EJEMPLOS q q q Con 15 años atendido en consulta Tratado con CS, AINEs, MTX y Cy. A, solo experimentó una mejoría parcial Diagnóstico: Síndrome NOMID o CINCA Síndrome autoinflamatorio relacionado con una mutación en el gen CIAS 1 que condiciona un aumento de Il-1 Nuestro enfermo no mostró la mutación Fue tratado con ANA-KI-NRA (antagonista del receptor IL-1 –recombinante-)
ALGUNOS EJEMPLOS q q Cedió la cefalea, la iridociclitis, la erupción cutánea y mejoró el estado general. Se normalizó la analítica La mejoría se mantiene 5 años después No se han apreciado efectos secundarios
ALGUNOS EJEMPLOS q q q Mujer de 79 años de edad Episodios de eritema nudoso desde los 65 años Tratados, con “buena respuesta”, con CS Atendemos a la paciente tras episodio de fractura vertebral sintomática y con persistencia del EN Ineficacia con AINEs, colchicina y antipalúdicos (a)Chronic erythema nodosum. Septal panniculitis involving the periphery of fat lobules (arrows); dermis and epidermis are not affected (H&E; original magnification, (× 2). (b)Chronic erythema nodosum. In subcutaneous fat there is septal fibrosis, peripheral vascular proliferation and chronic inflammatory infiltrate, with granulomatous formation (arrows). Occasionally, multinucleated giant cells are seen (small arrow). (H&E, original magnifications × 4, and × 10 inset. )
ALGUNOS EJEMPLOS q q q q El EN crónico puede asociarse a diferentes patologías En un 30% es idiopático Puede “responder” a CS, con posibles efectos no deseados TNF-α interviene en formación granulomas EN asociado a EII y Behçet con buena respuesta a anti. TNF Se inicia ADALI-MU-MAB No más episodios de EN
ALGUNOS EJEMPLOS q q q q Varón de 64 años de edad Aftas orales recurrentes (mayor y minor) durante 26 meses No otros datos de interés Se descarta patología asociada Se diagnostica estomatitis aftosa recurrente Se prueban diferentes tratamientos sin mejoría Enfermo desesperado: NO PUEDE COMER
ALGUNOS EJEMPLOS q q La estomatitis aftosa se ha asociado con niveles elevados de TNF-α En la Enfermedad de Behçet las aftas mejoran con anti. TNF Se inicia ADALI-MU-MAB No más episodios de EA
SIN EMBARGO… q q q Hay que ser cautos El conocimiento siempre es parcial Escasa información sobre la contribución relativa de factores genéticos, demográficos y ambientales La extrapolación de resultados de una a otra patología puede tener problemas. A veces los conocimientos básicos, por ser incompletos, llevan a consecuencias “inesperadas” y “desagradables” Levine and Stone Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2001
TERAPIA ANTI-TNF EN LA EM q q q TNF presente en focos de lesiones activas Efecto deletéreo “in vitro” de TNF sobre oligodendrocitos y astrocitos Niveles altos de TNF en lcr de pacientes con EM que se correlacionan con la actividad Producción ↑ en los monocitos de pacientes con enfermedad activa TNF agrava la encefalomielitis experimental
TERAPIA ANTI-TNF EN LA EM q Se ponen en marcha dos estudios: q Lener-cept en diferentes dosis as (n=168). a l l a brotes, de armás Grupo intervenciónapresenta p F n s N más precoces sy u más graves e i-T n e cio nt The Lenercept Sclerosis Study M c. Multiple a a E i e d d Group. 1999 La Neurology n ón i a i r t c q Infli-xi-mab (n=2) n iza o l de lesiones y signos de actividad c i t Aumento u van Oosten et al. Neurology 1996
TERAPIA ANTI-TNF EN LA IC as l e a d l a a r r t a F o p s es N < e T n e i o v t i < a ac n r a g c < i e C nd d I < i n a a ó L i r < t c a n < co tiliz u
ANTI-TNF Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
PERO… q No todos los “efectos inesperados” tienen que ser malos. q También pueden aparecer efectos “no buscados” inicialmente, beneficiosos.
ANTI-TNF Y METABOLISMO MINERAL OBJETIVOS y MÉTODOS: � Analizar la evolución del metabolismo óseo en pacientes con EC tratados con anti-TNF � Se analizaron 71 pacientes. Se midieron marcadores de formación y resorción basales y a las 8 semanas del inicio de tratamiento
ANTI-TNF Y METABOLISMO MINERAL Después de 1 única dosis � � � Después de 3 dosis Incremento marcadores de formación y disminución de resorción Estos cambios fueron independientes de la respuesta clínica No fueron iguales en todos los pacientes
¿Y CON LA MASA ÓSEA? OBJETIVOS y MÉTODOS: - Evaluar el cambio de la masa ósea en pacientes con EC tratados con anti-TNF - 46 pacientes con EC. - Medición de masa ósea en CL y CF
q q Hubo una ganancia de BMD en todos los puntos de medición Esto sucedió a pesar del tratamiento con corticoides (28%)
ANTI-TNF Y OSTEOPOROSIS � Anti-TNF-alpha, therefore, appears to be a new category of drug that is efficacious in the treatment of osteoporosis, particularly in patients with poor tolerance for more standard methods of treatment.
OTRO EJEMPLO q q q Varón de 39 años Hidradenitis supurativa de años de evolución Desarrolla síndrome nefrótico Biopsia compatible con amiloidosis AA Tratamiento con inflixi-mab Excelente respuesta
OTRO EJEMPLO q Con el tiempo necesita dosis más altas y más próximas q Se cambia a adali-mu-mab, con buena respuesta inicial. Luego precisa acortar el tiempo de administración q Hace insuficiencia renal q Se cambia a etane-rcept q Pendientes de evolución
ADEMÁS… q. A largo plazo la eficacia inicial puede perderse q De hecho, un alto porcentaje de pacientes abandona el tratamiento, algunos por pérdida de eficacia
PERSISTENCIA EN TTO ANTI-TNF AR
MAS EJEMPLOS… q q q q Paciente de 31 años de edad, diagnosticada de LCSA Diez años después del diagnóstico, sin desencadenante conocido, hace un brote de lesiones rebeldes a diferentes tratamientos Enferma desesperada Búsqueda bibliográfica UN CASO tratado con EFALI-ZUMAB Interfiere en la unión de LFA-1 con la molécula intercelular de adhesión tipo 1 Aprobado tratamiento de la psoriasis
MAS EJEMPLOS… q q Respuesta excelente Alegría de enferma y médicos
MAS EJEMPLOS… q q Paciente de 30 años de edad, diagnosticada de LCSA Ocho años después del diagnóstico, sin desencadenante conocido, hace un brote de lesiones rebeldes a diferentes tratamientos Fracaso a diferentes tratamientos Se plantea tratamiento con EFALI-ZU-MAB
MAS EJEMPLOS… q q Mejoría a la segunda dosis Alegría total A los dos meses reinicia las lesiones Se suspende el fármaco
ES DECIR… q La repuesta a los biológicos no es idéntica en todos los pacientes con la misma patología
q Datos procedentes de un registro Británico de anti-TF en AR 60 50 40 30 20 10 0 Remisión Buena Moderada Ninguna
VOLVEMOS A NUESTRAS ENFERMAS q Continuamos con efali-zu-mab en la enferma con buena respuesta q Pero…
ADEMÁS…
ES DECIR… q Con las terapias biológicas pueden aparecer efectos adversos, algunos graves, postcomercialización q Esos efectos adversos se relacionan con frecuencia con tres hechos: q Infecciones q Tumores q Autoinmunidad
J Rheumatol 2003 Jul; 30(7): 1657 -8
q q En relación a los 174 biológicos aprobados en USA y/o UE entre 01/95 y 06/08, hubo 82 medidas reguladoras relacionadas con la seguridad para 41 (23, 6%) El 70, 7% de las medidas se tomaron durante los 5 años siguientes a la aprobación El tiempo medio hasta la aparición de una medida de regulación fue de 3, 7 años Los primeros medicamentos de cada clase tienen más probabilidades de presentar problemas
NO OBSTANTE q Utilizados de forma juiciosa los “biológicos” son efectivos, al tiempo que razonablemente seguros, en el tratamiento de diferentes patologías q Máxime si se siguen las recomendaciones de las guías de práctica clínica
Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Nov; 101(5): 556.
José-Luis Callejas Rubio Raquel Ríos Fernández Daniel Sánchez Cano
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