Nks ve Metastatik Serviks Kanserinde Sistemik Tedaviler Dr

Nüks ve Metastatik Serviks Kanserinde Sistemik Tedaviler Dr. Devrim Çabuk Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Tıbbi Onkoloji BD. 11 Mayıs 2018, Sapanca Serviks Kanseri

Serviks Kanseri Tipleri İnvaziv serviks kanserlerinin 3 temel tipi vardır; • Skuamöz hücreli karsinom – ~%70 – Ektoserviks • Adenokarsinom – ~%25 – Endoserviks • Diğer nadir tipler – Adenoskuamöz (%3 -5) – Nöroendokrin tümörler • Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract 4 th Edition ISBN 978 -1 -4757 -3891 -9 Serviks Kanseri

FIGO Evrelemesi Tümöral lezyonun yayılımına göre Servikal Kanser FIGO evrelemesi Evre 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Pelvik duvara veya alt 1/3 vajene ulaşmış Mesane, rektum invazyonu veya metastaz %38 %5 Tümörün yayılımı 1 Karsinoma in situ Servikse sınırlı Serviksi aşmış fakat pelvik duvara veya alt 1/3 vajene ulaşmamış 5 -yıllık sağkalım 2 %100 %96 %54 Fallop tüpü Fundus Rektum Uterin kavite Uterin duvar Korpus Internal os Serviks Eksternal os 2 a Vajen Pelvik Yan duvar 2 b 3 a 3 b Mesan e FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics • TNM Classification of malignant tumours. L. Sobin and Ch Wittekind (eds. ), UICC Internation Union against Cancer, Geneva, Switzerland. pp 155157; 6 th ed. 2002; • Cancer Research UK. http: //www. cancerresearchuk. org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/cervicalcancer/survival#heading-Three Son erişim tarihi 15. 09. 2015 Serviks Kanseri

Türkiye’deki Evre Oranları 11, 2 Lokalize 34, 4 54, 4 Bölgesel Uzak Kanser Evrelerinin Yüzde Dağılımları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2014) Türkiye Kanser İstatistikleri 2014. T. C Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Ankara 2017 Serviks Kanseri

Lokal Rekürren veya Metastatik Serviks Kanseri

Nüks/metastatik Serviks Kanseri • Lokal nüks • Metastatik hastalık – İzole nodal tutulum – Sınırlı metastatik hastalık – Yaygın Serviks Kanseri

KLİNİK • Pelvik veya paraaortik lenf nodları (%75 ve 62) • Akciğer (%33 -38) • Karaciğer (%33) • Periton (%5 -27) • Adrenal bez (%14 -16) • Barsak (%12) • Cilt (%10) – PET/BT Serviks Kanseri

Lokal Nüks • Histerektomi • Pelvik ekzenterasyon • RT • KT (cerrahi veya RT’ye uygun değilse) – RT alanında etkinlik düşük Serviks Kanseri

Cerrahi • Cerrahiden en çok yarar görecek hastalar – Santral pelvik nüks • Yan duvar fiksasyonu veya hidronefroz yok – Uzun HSK – Nüks tümör boyutu < 3 cm • RT sonrası cerrahi – 5 yıllık sağkalım %30 -40 – Komplikasyon daha fazla Serviks Kanseri

Metastatik Serviks Kanseri

Metastatik Hastalık • İzole lenf nodu metastazı – Paraaortik ve/veya supraklaviküler lenf nodu • Prognoz kötü¹ • KT veya RT± KT • Sınırlı metastatik hastalık – Rezeksiyon • 15 hasta pulmoner rezeksiyon • Medyan 18 ay takip sonunda 13 hasta yaşıyor (4 -68 ay)² • Dikkatli hasta seçimi! • Tedavi merkezin deneyimine göre değişmektedir. ¹ Hong JH, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(1): 249. ² Lim MC, et al. Gynecol Oncol 2010; 116: 478. Serviks Kanseri

Tedaviye Yanıtın Belirlenmesi • GOG Çalışması (428 hasta) • Siyah ırk (OR 0. 49) • ECOG PS 1 veya 2 (OR 0. 60) • Pelvik hastalık (OR 0. 58) • Daha önce sisplatin ile KRT almış olmak (OR 0. 52) • Tanı sonrası 1 yıl içinde nüks (OR 0. 61) Moore DH, et al. Gynecol Oncol 2010; 116: 44. Serviks Kanseri

Tedaviye yanıtın belirlenmesi • Risk grupları – Yüksek risk (4 -5) – Orta risk (2 -3) – Düşük risk (0 -1) ORR (%) PFS (ay) OS (ay) Yüksek risk 14 3 5. 6 Orta risk 29 4 7. 6 Düşük risk 43 7 12 Serviks Kanseri Moore DH, et al. Gynecol Oncol 2010; 116: 44.

Serviks Kanserinde KT Rejim Çalışmaları • Siriwan Tangjitgamol ve John Kavanagh. Cytotoxic Trials by the Gynecologic Oncology Group. http: //www. esgo. org/Education/Publishing. Images/131. pdf Son erişim tarihi: 15. 09. 2015 Serviks Kanseri

KT Rejim Çalışmaları • GOG 240 Çalışması • 452 hasta – Sisplatin + Paklitaksel vs Paklitaksel + Topotekan – 2. randomizasyon ± Bevasizumab • Paklitaksel + Topotekan; – Progresyon riski daha yüksek • PSK 5. 7 vs 7. 6 ay (HR 1. 39, 95% CI 1. 09 -1. 77) – Anlamlı sağkalım yararı yok • 12. 5 vs 15 ay (HR 1. 20, 99% CI 0. 82 -1. 76) • Tewari et al, NEJM 2014; 370: 734 -43 Serviks Kanseri

KT Rejim Çalışmaları • GOG 204 Çalışması • 434 hasta – Sisplatin + Paklitaksel (kontrol kolu) – Sisplatin + Vinorelbin – Sisplatin + Gemsitabin – Sisplatin + Topotekan • ORR arasında fark yok (%29 vs 26 vs 22 vs 23) • Ölüm riskinde fark yok. • Sisplatin + Gemsitabin febril nötropeni daha az • Sisplatin + Paklitaksel daha az trombositopeni Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4649. Serviks Kanseri

Karboplatin Kullanımı • JCOG 0505 Çalışması (253 hasta) – Sisplatin (50 mg/m²) + Paklitaksel (135 mg/m²) – Karboplatin (AUC 5) + Paklitaksel (175 mg/m²) • Benzer ORR (%63 vs 60) • GSK farkı yok (HR 0. 99) – Nötropenik olaylar daha az (%45 vs 75, p<0. 0001) – Böbrek yetmezliği ve bulantı, kusma daha az. – Trombositopeni ve nöropati daha fazla. Kitagawa R, et al. J Clin Oncol 2015; 33: 2129. Serviks Kanseri

Karboplatin Kullanımı • Daha önce sisplatin almayan hastalarda paklitaksel+karboplatin ile GSK daha düşük. – 13 vs 23 ay (HR 0. 69, 95% CI 0. 47 -1. 02) • Daha önce sisplatin alanlarda fark yok. • Sonuç olarak sisplatine uygun olmayan ve/veya daha önce sisplatin alan hastalarda paklitaksel + karboplatin uygun bir seçenek. Kitagawa R, et al. J Clin Oncol 2015; 33: 2129. Serviks Kanseri

2. Basamak Tedavi • GSK yararı yok. – Karboplatin – Nab Paklitaksel – Vinorelbin – Paklitaksel – Pemetrexed – İfosfamid – Topotekan – İrinotekan • Pembrolizumab Keynote-028 – Faz 1 b, tek kollu prospektif çalışma¹ ¹Frenel JS, et al. J Clin Oncol 2017; 35: 4035. Serviks Kanseri

INCORPORATION OF BEVACIZUMAB IN THE TREATMENT OF RECURRENT AND METASTATIC CERVICAL CANCER GOG 240: A PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF THE GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP KS Tewari, MW Sill, HJ Long 3 rd, RT Penson, LM Ramondetta, LM Landrum, A Oaknin, TJ Reid, MM Leitao, HE Michael, BJ Monk Serviks Kanseri

GOG-0240: Rekürren ve Metastatik Serviks Kanseri Tedavisinde Bevasizumab Rekürren/ persistan/ metastatik servikal kanser N=452 R A N D O M I Z A S Y O N Paklitaksel (135– 175 mg/m 2)/cisplatin (50 mg/m 2) q 3 w n=114 Bevasizumab (15 mg/kg) + paklitaksel (135– 175 mg/m 2)/cisplatin (50 mg/m 2) q 3 w n=115 Paklitaksel (175 mg/m 2)/topotekan (0. 75 mg/m 2) D 1 -3 q 3 w n=111 Hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite veya tam yanıt Bevasizumab (15 mg/kg) + paklitaksel (175 mg/m 2)/topotekan (0. 75 mg/m 2) D 1 -3 q 3 w n=112 • Faz III • Primer sonlanım: GSK (Tedaviye bevasizumab eklenmesi/ nonplatin tedavi), tolerabilite • İkincil sonlanım: PSK, ORR, Qo. L • Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3); , • Tewari et al. NEJM 2014; 370: 734 -43 Serviks Kanseri

GOG-0240: Demografik ve başlangıç özellikleri KT (n=225), % KT + BEV (n=227), % 46 (20– 83) 48 (22– 85) Histoloji, % Skuamöz Adeno. Ca 68 20 70 19 Irk, % Beyaz Afro- Amerikan Asya Pasifik 80 11 3 0 75 16 5 0 Stage, % Rekürren Persistan İleri 73 10 16 70 12 17 Performans skoru, % 0 1 58 42 Daha önce platin tedavisi, % 74 75 Pelvik hastalık, % 53 54 Ortalama yaş, yıl (aralık) • Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3); , • Tewari et al. NEJM 2014; 370: 734 -43 Serviks Kanseri

GOG-0240: PSK (KT vs KT + BEV) Olay, n (%) Medyan PFS, ay KT (n=225) KT + BEV (n=227) 184 (82) 5. 9 183 (81) 8. 2 HR=0. 67 (%95 GA, 0. 54 -0. 82) Çift yönlü p=0. 0002 RR, % 36 (CR, n=14) 48 (CR, n=28) Çift yönlü p=0. 00807 5. 9 8. 2 • Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3); , • Tewari et al. NEJM 2014; 370: 734 -43 Serviks Kanseri

GOG-0240: Final GSK (KT vs KT+BEV) Olay, n (%) Medyan OS, ay KT (n=225) KT+BEV (n=227) 178 (79) 13. 3 170 (75) 16. 8 HR=0. 77 (%95 GA, 0. 62 -0. 95) p=0. 007 13, 3 16. 8 20 Hasta (%9) Cross. Over KT -> Bev 227 142 75 30 6 0 No Bev 225 114 54 17 2 0 Tewari et al. Lancet ; July 27, 2017 http: //dx. doi. org/10. 1016/ S 0140 -6736(17)31607 -0 Serviks Kanseri

GOG-0240: Final Protokol ile Belirlenen GSK CP vs CP+BEV CP (n=114) CP+BEV (n=115) Olay, n (%) 92 (81) 83 (72) Medyan OS, ay 15. 0 17. 5 HR=0. 73 (%95 GA: 0. 54– 0. 99) p=0. 04 15 17. 5 Bev 115 73 41 16 3 0 No Bev 114 63 31 11 1 0 Tewari et al, . Lancet ; July 27, 2017 http: //dx. doi. org/10. 1016/ S 0140 -6736(17)31607 -0 Serviks Kanseri

GOG-0240: Final Protokol ile Belirlenen GSK TP vs TP+BEV TP (n=111) TP+BEV (n=112) Olay, n (%) 86 (77) 87 (78) Medyan OS, ay 12. 0 16. 2 HR=0. 80 (%95 GA: 0. 59– 1. 08) p=0. 15 12 16. 2 Bev 112 69 34 14 3 0 No Bev 111 51 23 6 1 0 Tewari et al, . Lancet ; July 27, 2017 http: //dx. doi. org/10. 1016/ S 0140 -6736(17)31607 -0 Serviks Kanseri

GOG-0240: GSK ve Prognostik Faktörler • Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3); , • Tewari et al. NEJM 2014; 370: 734 -43 Serviks Kanseri

GOG-0240: Güvenlilik Yan etki, n (%) Sadece kemoterapi(n=219) Kemoterapi + Bevasizumab (n=220) 6 (0– 30) 7 (0– 36) Grade 5 yan etki 4 (1. 8) GI olayları, fistül dışında(grade ≥ 2) GI fistül (grade ≥ 3)* GI perforasyonu (grade ≥ 3) 96 (44) 0 (0) 114 (52) 7 (3) 5 (2) GU fistul (grade ≥ 3)* 1 (0) 6 (2) Hipertansiyon (grade ≥ 2)* 4 (2) 54 (25) Proteinuri (grade ≥ 3) 0 (0) 4 (2) Ağrı (grade ≥ 2) 62 (28) 71 (32) Nötropeni (grade ≥ 4)* 57 (26) 78 (35) Febril nötropeni (grade ≥ 3) 12 (5) Tromboemboli (grade ≥ 3)* 3 (1) 18 (8) Kanama MSS (herhangi grade) GI (grade ≥ 3) GU (grade ≥ 3) 0 (0) 1 (0) 0 (0) 4 (1) 6 (3) Tedavi siklusu, median (aralık) *p<0. 05 • Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3); , • Tewari et al. NEJM 2014; 370: 734 -43 Serviks Kanseri

Fistül: GI-vajinal, GU-vajinal, GI Vesicouterin fistül (mesane-uterus) Vesikovajinal fistül (mesane-vajen) Rektovajinal fistül (rektum-vajen) Uretrovajinal fistül (ureter-vajen) Diğer tipler: Entero-vesikal (bağırsak-mesane) Entero-kutanöz (bağırsak-cilt) Serviks Kanseri

Serviks Kanserinde Fistül • Jakubowicz 5 yıllık takipte kemoradyoterapi almış hastalardaki fistül oranını %1. 6 olarak bildirmiştir. • Kizer ve arkadaşları lokal ileri veya metastatik hastalıkta primer kemoradyoterapi görmüş hastalardaki fistül oranını %9, 5 olarak raporlamıştır. • Jakubowicz et al. Eur Journal of Gyneacologic Oncology 2014; 35(4): 393 -9. • Kizer et al. . Cancer 2011; 117(5): 948– 956. Serviks Kanseri

GOG-240: Tip ve Tedaviye göre Fistül Oranları 10 8 6 4 2 0 8. 2 GI-vajinal fistül* 18 (8. 2%) 2 (0. 9%) KT+BEV GU-vajinal fistül 4 (1. 8%) 3 (1. 4%) KT GI-diğer fistül 1 (0. 5%) 0 (0%) G I 0. 5 0 KT (n= 222) G U -v aj in * al in aj I-v G 1. 81. 4 al 0. 9 KT + BEV (n=218) • GI-Vajinal fistül gelişen tüm hastalar, daha önce pelvik radyoterapi alan hastalar. • Hiçbir fistül, peritonit, sepsis veya ölüm ile ilişkili değil. Willmott LJ. . IGCS Kongresi. 8 -11 Kasım 2014, Melbourne, Avustralya http: //igcs. meetingexpert. net/igcs_300/poster_108701/program. aspx/anchor 108701 Serviks Kanseri

GOG-0240: Sonuç • Rekürren serviks kanserinde bevasizumabın KT’ye eklenmesi; – GSK avantajı sağlamıştır 1. • 13, 3 ay vs 16, 8 ay (HR=0. 77 (%95 GA, 0. 62 -0. 95) – PSK avantajı ve genel yanıt oranlarında artış sağlamıştır 2. • PSK: 5, 9 vs 8, 2 ay (HR: 0. 67 p=0. 0002) • ORR: % 36 vs % 48 (p=0. 00807) • Bevasizumab kolunda yan etkiler daha fazla olmakla birlikte güvenlilik profili bevasizumabın önceki klinik çalışmalarıyla benzerdir. • 1 Tewari • 2 Tewari et al. NEJM 2014; 370: 734 -43 et al. Lancet ; July 27, 2017 http: //dx. doi. org/10. 1016/ S 0140 -6736(17)31607 -0 Serviks Kanseri

Özet • Rekürren hastalık PET/BT • Lokal nüks: – Cerrahi • KT veya RT± KT • İzole metastaz: – Rezeksiyon • Yaygın metastaz: – 1. basamak tedavi KT + bevasizumab • Platin bazlı KT (Paklitaksel + Sisplatin) • Karboplatin – 2. basamak tedavide tek ajan KT Serviks Kanseri

Teşekkürler. Serviks Kanseri