Nieuwe orale anticoagulantia Algemene informatie niveau 3 Ed

Nieuwe orale anticoagulantia Algemene informatie niveau 3 Ed Wiltink, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog Een initiatief van de Stuurgroep keten Antistollingsbehandeling versie 2, maart 2017

Naamgeving • Apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban zijn orale antistollingsmiddelen die aanvankelijk onder de naam Nieuwe Orale Anti. Coagulantia (NOAC’s) bekend zijn geworden • Toen het nieuwe eraf was is de naam gewijzigd in Direct Werkende Orale Anti. Coagulantia (DOAC’s) • Tegenwoordig is de naam NOAC’s weer terug: Niet-VKA Orale Anti. Coagulantia • In deze presentatie worden een aantal basisgegevens van deze nieuwe middelen gepresenteerd

Kenmerken huidige anticoagulantia • Heparine • Coumarine derivaten - Toediening parenteraal (sc, iv) - Grote verschillen in respons - Nauwe therapeutische breedte - Labcontrole noodzakelijk (a. PTT) - Labcontrole noodzakelijk (INR) - Bij langdurig gebruik risico op osteoporose - Laag moleculaire heparines geen 100% werkzaam antidotum beschikbaar - Optreden HIT(T) syndroom daling trombocyten na 4 -10 dgn sterk verhoogd tromboserisico - Duur intrede werking - Genetische variatie (CYP 450/VKORC 1) - Vele interacties - Niet toepassen in de zwangerschap - Invloed ziekteproces - Optreden bijwerkingen (huidnecrose) - Therapietrouw

Het ideale anticoagulans - Vaste orale dosering (1 of 2 dd) - Voorspelbaar effect - Geen interacties met andere geneesmiddelen en/of voedingsstoffen - Monitoring mogelijk maar niet noodzakelijk - Antidotum beschikbaar - Minstens even effectief en veilig als de in gebruik zijnde middelen Zijn de NOAC’s het ideale anticoagulans ?

Ongefracrioneerde heparine is een indirecte remmer van Factor Xa and trombine VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Active factor Indirect inhibition by UFH via antithrombin II Protrombine AT Transformation IIa Catalysis Clot formation Fibrinogen Thrombin Fibrin

LMWH is een indirecte remmer van Factor Xa en trombine VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Indirect inhibition by LMWH via antithrombin II AT Protrombin Active factor Transformation IIa Catalysis Clot formation Fibrinogen Thrombin Fibrin

Vitamine K antagonisten (VKAs) hebben meerdere aangrijpingspunten in de stollingscascade VKA VII TF Initiation VKA VIIa X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Active factor VKAs inhibit the synthesis of coagulation Factors II, VII, IX, and X VKA II Transformation IIa Catalysis Clot formation Fibrinogen Thrombin Fibrin

Fondaparinux is een indirecte Factor Xa remmer VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Indirect inhibition by fondaparinux via antithrombin AT II Active factor Transformation Catalysis IIa Clot formation Fibrinogen Thrombin Fibrin

Directe trombineremmers VII TF VIIa Initiation X IX Propagation IXa Xa Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Direct thrombin inhibition - Hirudin - Argatroban - Bivalirudin - Dabigatran Clot formation Fibrinogen II IIa Thrombin Fibrin

Directe remmers van Factor Xa Initiation TF VIIa X IX Xa IXa Propagation II Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Direct Factor Xa inhibition - Rivaroxaban - Apixaban IIa - Edoxaban Clot formation Fibrinogen Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 431– 40. Prothrombin Thrombin Fibrin

Direct werkende orale anticoagulantia Anti-Xa activiteit: apixaban, edoxaban en rivaroxaban Anti-IIa activiteit: dabigatran

Farmacokinetische gegevens Apixaban (Xa) Dabigatran (IIa) Rivaroxaban (Xa) Edoxaban (Xa) Eliquis® Dabigatran® Xarelto® Lixiana® nee ja nee 12 (8 – 15) 13 (11 – 22) 11 (9 – 13) 10 - 14 1 -3 1, 25 - 3 2 -4 1 -2 Renale klaring ~ 25% 80 % 66% , waarvan de helft als inactieve metabolieten 35% Orale biologische beschikbaarheid ~ 66% 6, 5% 80% 62% CYP 3 A 4 geen CYP 3 A 4 en CYP 2 J 2 CYP 3 A 4/5 Plasma eiwitbinding 87% 35% 92 - 95% 55% Verdelingsvolume (l) 21 60 - 70 50 107 Merknaam Pro-drug Halfwaardetijd (uur) Tmax (uur) Betrokken CYP enzymen metabolisering

Invloed van de nierfunctie op de halfwaardetijd Heidbuchel H, et al. Europace 2015: 17(10): 1467 -1507

Indicaties en doseringen Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Eliquis® Pradaxa® Xarelto® Lixiana® tabl. 2, 5 en 5 mg caps. 110 en 150 mg tabl. 2, 5, 10, 15 en 20 mg tabl. 15, 30 en 60 mg 2 dd 2, 5 mg 1 dd 220 mg 1 dd 10 mg --- Behandeling VTE 2 dd 10 mg, daarna 5 mg 2 dd (3 mnd. ) 2 dd 150 mg 2 dd 15 mg (21 dagen), daarna 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie recidiverende VTE 2 dd 2, 5 mg na 6 mnd. antistollingsbehandeling 2 dd 150 mg 2 dd 15 mg (21 dagen), daarna 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie CVA bij AF 2 dd 5 mg 2 dd 150 mg 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie atherosclerotische complicaties na ACS --- 2 dd 2, 5 mg --- Merknaam Beschikbare orale vormen Indicaties Preventie VTE Bij nierfunctiestoornissen dienen de doseringen te worden aangepast (zie tabel)

Dosisaanpassing bij nierfunctieverlies e. GFR (ml/min. ) apixaban dabigatran rivaroxaban 2 dd 2, 5 mg 1 x 75 mg, dan 1 dd 150 mg 1 dd 10 mg 2 dd 10 mg, dan 2 dd 5 mg 2 dd 110 mg 2 dd 15 mg dan 1 dd 15 mg 2 dd 2, 5 mg na 6 mnd. antistollingsbehandeling 2 dd 150 mg 2 dd 15 mgdan 1 dd 15 mg 2 dd 150 mg 1 dd 15 mg --- 2 dd 2, 5 mg Preventie VTE voorzichtig doseren contra-indicatie 1 dd 10 mg Behandeling VTE voorzichtig doseren contra-indicatie 2 dd 15 mg dan 1 dd 15 mg Preventie recidiverende VTE voorzichtig doseren contra-indicatie 2 dd 15 mg dan 1 dd 15 mg 2 dd 2. 5 mg contra-indicatie 1 dd 15 mg --- 2 dd 2. 5 mg 30 - 50 Preventie VTE Behandeling VTE Preventie recidiverende VTE Preventie CVA Preventie complicaties ACS 15 - 29 Preventie CVA Preventie complicaties ACS 15 - 50 Voor edoxaban geldt 1 dd 30 mg voor alle geregistreerde indicaties In speciale populaties (bijv. ouderen > 80 j. , gebruik van co-medicatie) kan de dosering afwijken van die in de tabel

Interacties Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Potente CYP 3 A 4 remmers of aanjagers van CYP 3 A 4 P-gp remmers of aanjagers Potente CYP 3 A 4 remmers of aanjagers van CYP 3 A 4 of P-gp remmers of aanjagers De volgende middelen worden beschouwd als potente CYP 3 A 4 remmers: Vb: ketoconazol, claritromycine, ritonavir en atazanavir deze verhogen de spiegel van apixaban De volgende middelen worden beschouwd als aanjager van CYP 3 A 4: Vb: rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital Deze verlagen de spiegel van apixaban Sterke P-gp remmers o. a. ciclosporine, ketoconazol, itraconazol, tacrolimus, dronedarone zijn gecontra -indiceerd Zie onder apixaban Zie onder dabigatran Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. P-gp inductoren zoals: rifampicine, carbamazepine, St. Janskruid of fenytoine kunnen leiden tot een verlaagde spiegel van dabigatran Combinatie van CYP 3 A 4 en P-gp beïnvloedende geneesmiddelen kan een interacterend effect versterken of verzwakken Noot: deze tabel geeft slechts een indicatie en geen volledig overzicht van alle interacties !

Antidotum voor dabigatran • Met idarucicumab is het mogelijk het anticoagulerend effect van dabigatran te couperen • Idarucicumab is geregistreerd als Praxbind® Pollack CV, et al. N Eng J Med 2015

Antidotum voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban • Zowel voor apixaban, edoxaban als rivaroxaban geldt, dat nog geen geregistreerd antidotum ter behandeling van overdosering of bloedingen beschikbaar is • Voor apixaban en rivaroxaban is in onderzoek bij vrijwilligers aangetoond, dat vierstollingsfactorenconcentraat (PCC) in hoge dosering het antistollingseffect van beide kan couperen • Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt, dat ook het effect van edoxaban met PCC kan worden gecoupeerd • Een antidotum voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban is in onderzoek

NOAC’s vs. warfarin: significante afname in beroerte en systemische embolie

NOAC’s zijn op zijn minst even veilig als warfarine wat betreft ernstige bloedingen

NOAC’s verminderen significant haemorrhagische beroerte en all-cause dood in vergelijking met warfarin

NOACs in de dagelijkse praktijk - Real-world data -

FDA Medicare database (dabigatran) Observationele studie • 134. 000 patiënten, patiënten > 65 jr • De novo OAC bij AF • 84% van de d patiënten kreeg dabigatran 150 mg 2 dd David J. Graham et al. Circulation. 2015; 131: 157 -164

FDA Medicare database (dabigatran) Noot: in Europa wordt bij ouderen > 80 j. 2 dd 110 mg i. p. v. 2 dd 150 mg gedoseerd zoals in de RELY het aantal GI-bloedingen zal daarbij naar verwachting lager zijn dan in de FDA-studie David J. Graham et al. Circulation. 2015; 131: 157 -164

FDA Medicare database (dabigatran) No. of Events Incidence Rate per 1000 Person-Years Adjusted Hazard Ratio (95% CI) P Value Dabigatran Warfarin  Ischemic stroke 205 270 11. 3 13. 9 0. 80 (0. 67– 0. 96) 0. 02  Major bleeding 777 851 42. 7 43. 9 0. 97 (0. 88– 1. 07) 0. 50 Gastrointestinal 623 513 34. 2 26. 5 1. 28 (1. 14– 1. 44) <0. 001 Intracranial 60 186 3. 3 9. 6 0. 34 (0. 26– 0. 46) <0. 001 Acute myocardial infarction 285 327 15. 7 16. 9 0. 92 (0. 78– 1. 08) 0. 29 All hospitalized bleeds 1079 1139 59. 3 58. 8 1. 00 (0. 92– 1. 09) 0. 97 Mortality 603 744 32. 6 37. 8 0. 86 (0. 77– 0. 96) 0. 006 Primary outcomes Secondary outcomes Noot: in Europa wordt bij ouderen > 80 j. 2 dd 110 mg i. p. v. 2 dd 150 mg gedoseerd zoals in de RELY het aantal GI-bloedingen zal daarbij naar verwachting lager zijn dan in de FDA-studie David J. Graham et al. Circulation. 2015; 131: 157 -164

Dresden NOAC Registry Beyer-Westendorf et al. Blood, 2014.

Effectiviteit en veiligheid in de orthopedie J Thrombolysis DOI 10. 1007/s 11239 -014 -1153 -7

Conclusies • NOAC’s verminderen het risico op ernstige bloedingen • De uitkomst na een ernstige bloeding is beter met de NOAC’s • De werkzaamheid en veiligheid van NOAC’s in de dagelijkse praktijk is op zijn minst hetzelfde als in de trials • Tussen de NOAC’s onderling bestaan slechts kleine verschillen

Het ideale antitromboticum ? dabigatran etexilaat rivaroxaban apixaban edoxaban Vaste orale dosering + + Voorspelbaar effect + + Interacties minder dan VKA Monitoring routinematig niet nodig, maar mogelijk in spoedsituaties a. PTT, d. TT Antidotum Idarucizumab (geregistreerd) Monitoring routinematig niet nodig, maar mogelijk in spoedsituaties minder dan VKA Monitoring routinematig niet nodig, maar mogelijk in spoedsituaties PT, anti-Xa Vierstollingsfactoren-concentraat PCC ++ ++ PCC Minstens even effectief en veilig ++ ++