Neurosarcoidosi del Sistema Nervoso Centrale esperienza del Centro

Neurosarcoidosi del Sistema Nervoso Centrale: esperienza del Centro di riferimento regionale per la sarcoidosi e altre interstiziopatie polmonari Reperti neuroradiologici I. Chiarotti 1, S. Bocci 1, B. Cekorjia 2, E. Bargagli 1, L. Agnelli 1, A. S. Pio 1, L. Monti 3, M. A. Mazzei 1, F. Giannini 1, P. Rottoli 1, A. Cerase 3 1 Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze, Università degli Studi di Siena 2 UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare, Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena 3 UOC Neuroimmagini e Neurointerventistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena

Sarcoidosi • Patologia infiammatoria sistemica • Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi

Sarcoidosi • Patologia infiammatoria sistemica • Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi (NS) Ø Prevalenza in pazienti con sarcoidosi: 5~15% § studi post-mortem: sottostimata fino 50% dei casi Ø Pazienti NS § esordio neurologico della malattia in circa 50 % successiva estensione § Sintomi neurologici in malattia sistemica: bassa specificità per NS Ø Diagnosi § Radiologia § Biomarkers (siero, liquor) § Biopsia lesioni SNC

Sarcoidosi • Patologia infiammatoria sistemica • Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi (NS) Ø Prevalenza in pazienti con sarcoidosi: 5~15% § studi post-mortem: sottostima fino 50% dei casi Ø Pazienti NS § esordio neurologico della malattia in circa 50 % successiva estensione § bassa specificità per NS di sintomatologia neurologica in malattia sistemica Ø Diagnosi § Radiologia § Biomarkers (siero, liquor) § Biopsia lesioni SNC

Sarcoidosi • Patologia infiammatoria sistemica • Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi (NS) Ø Prevalenza in pazienti con sarcoidosi: 5~15% § studi post-mortem: sottostima fino 50% dei casi Ø Pazienti NS § esordio neurologico della malattia in ca. 50 % successiva estensione § bassa specificità per NS di sintomatologia neurologica in malattia sistemica Ø Diagnosi § Radiologia § Biomarkers (siero, liquor) § Biopsia lesioni SNC

NS: Neuroradiologia Ø Indagini di Risonanza Magnetica (RM) § da correlare con i reperti clinici e laboratoristici • T 1 -dipendenti Lesioni iso- / ipointense, rapporto sostanza grigia • T 2 -dipendenti Variabilità di presentazione, per lo più iperintense • Dopo m. d. c. Impregnazione omogenea Lesioni aspecifiche, no impregnazione (sostanza bianca >> grigia) Alterazioni (impregnazione e/o morfologia) nervi ottici o chiasma Lesioni midollari Impregnazione leptomeningea Impregnazione di lesioni parenchimali Reperti SNC nella norma

NS: Neuroradiologia Ø Indagini di Risonanza Magnetica (RM) § da correlare con i reperti clinici e laboratoristici • T 1 -dipendenti Lesioni iso- / ipointense, rapporto sostanza grigia • T 2 -dipendenti Variabilità di presentazione, per lo più iperintense • Dopo m. d. c. Impregnazione omogenea Lesioni aspecifiche, no impregnazione (sostanza bianca >> grigia) Alterazioni (impregnazione e/o morfologia) nervi ottici o chiasma Lesioni midollari Impregnazione leptomeningea Impregnazione di lesioni parenchimali Reperti SNC nella norma

NS: Neuroradiologia Impregnazione pachimeningea • Immagini T 1 -dipendenti dopo m. d. c. - Impregnazione focale o diffusa - Si associa a ispessimento (immagini T 2) - Generalmente ipointensità T 2 Diagnosi differenziale: patologie infiammatorie e/o infettive; patologia infitrativa (secondaria) Possibile presentazione clinica pertinente Cefalea Disturbi visivi

NS: Neuroradiologia Impregnazione leptomeningea • Immagini T 1 -dipendenti dopo m. d. c. - Impregnazione focale o diffusa - Possibile pattern lungo vasi perforanti - Complicanza: idrocefalo Diagnosi differenziale: patologie infiammatorie e/o infettive; patologia infitrativa (secondaria) Possibile presentazione clinica pertinente Cefalea Comizialità Deficit nervi cranici secondari a irritazione leptomeningea

NS: Neuroradiologia Lesioni dei nervi cranici • Immagini T 1 -dipendenti dopo m. d. c. - Nervi faciale ed ottici/chiasma più frequentemente colpiti - Spesso iperintensità T 2 - Talvolta nel contesto di malattia leptomeningea Diagnosi differenziale: lesioni demielinizzanti; patologia meningea Possibile presentazione clinica pertinente Deficit visivo Diplopia Neurite ottica: frequente esordio NS isolata, monolaterale >> bilaterale

NS: Neuroradiologia Coinvolgimento ipotalamico – ipofisario • Immagini T 1 -dipendenti dopo m. d. c. - Generalmente nell’ambito di estesa malattia lepomeningea - Possibili lesioni isolate Diagnosi differenziale: lesioni sellari primitive Possibile presentazione clinica pertinente Ipopituitarismo acquisito

NS: Neuroradiologia Lesioni parenchimali del SNC • Immagini T 1 -dipendenti dopo m. d. c. - Per estensione di malattia leptomeningea attraverso spazi perivascolari - Sostanza bianca: iperintensità T 2 - Possibile morfologia focale (noduli, masse) - Coinvolgimento midollo spinale (malattia diffusa) Diagnosi differenziale: lesioni eteroplasiche; demielinizzanti; infiammatorie; ischemiche (sost. bianca) Possibile presentazione clinica pertinente Alterazioni sensorio e/o deficit focale (raro isolato) Lesioni midollari: alterazione sensitivo-motoria localizzata

NS: Neuroradiologia Lesioni parenchimali del SNC • Immagini T 1 -dipendenti dopo m. d. c. - Per estensione di malattia leptomeningea attraverso spazi perivascolari - Sostanza bianca: iperintensità T 2 - Possibile morfologia focale (noduli, masse) - Coinvolgimento midollo spinale (malattia diffusa) Diagnosi differenziale: lesioni eteroplasiche; demielinizzanti; infiammatorie; ischemiche (sost. bianca) Possibile presentazione clinica pertinente Alterazioni sensorio e/o deficit focale (raro isolato) Lesioni midollari: alterazione sensitivo-motoria localizzata

Esperienza del Centro di riferimento regionale Ø METODI Studio retrospettivo. Periodo: 2001 – 2016 • Inclusione - Pazienti con diagnosi di sarcoidosi inviati in consulenza neurologica alle UOC: . Neurologia e Neurofisiologia Clinica - Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche, e/o - Pazienti primariamente afferenti alle U. O. C. Neurologia e Neurofisiologia Clinica e Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche, in seguito diagnosticati con sarcoidosi, e/o - Pazienti affetti da sarcoidosi con complicanze neuro-endocrinologiche, sottoposti a esami neuroradiologici diagnostici e di follow-up. - Grado di certezza diagnostica possibile o superiore in almeno uno dei due set di criteri disponibili

Esperienza del Centro di riferimento regionale Ø RISULTATI • Sarcoidosi circa 400 pazienti • NS: 22 pazienti M: F 13: 9 Prevalenza approssimativa: 5, 5 % - Età media 44 anni alla comparsa di sintomi neurologici - Pazienti già con diagnosi di sarcoidosi: 7/22 Intervallo medio S-NS: 5, 2 anni - Esordio neurologico della malattia per i restanti 15/22 (68, 2%) - Sarcoidosi “definite” 17 / 22 per diagnosi istologica - NS “definite” 2 / 17 per biopsia SNC - NS isolata in 2 / 22 (9, 1%) esame HRCT negativo - Rachicentesi: risultati disponibili in 12 / 22 - Citologia bronchiale; FDG-PET; HRCT; Analisi liquorale; Biomarkers

Esperienza del Centro di riferimento regionale Ø RISULTATI • Sarcoidosi circa 400 pazienti • NS: 22 pazienti M: F 13: 9 Prevalenza approssimativa: 5, 5 % - Età media 44 anni alla comparsa di sintomi neurologici - Pazienti già con diagnosi di sarcoidosi: 7/22 Intervallo medio S-NS: 5, 2 anni - Esordio neurologico della malattia per i restanti 15/22 (68, 2%) - Sarcoidosi “definite” 17 / 22 per diagnosi istologica - NS “definite” 2 / 17 per biopsia SNC - NS isolata in 2 / 22 (9, 1%) esame HRCT negativo - Rachicentesi: risultati disponibili in 12 / 22 - Citologia bronchiale; FDG-PET; HRCT; Analisi liquorale; Biomarkers - RM: reperti patologici in 20 / 22 (90, 9%)

Esperienza del Centro di riferimento regionale Comorbidità immunomediate e pneumologiche Allergia ASA e βlattamici Età diagnosi S Istologia TC torace (stadio) BAL 18 -FDG PET ACE siero UI/l LSZ siero mg/l α-chito siero nmol/h/ml Localizzazioni extratoraciche 62 + SNC 0 n. e. 33 3, 9 109 – M – 37 + LN II n. e. 67 4, 1 275, 3 – 3 - TG M Pregressa GBS, asbestosi 53 n. e. III + asbestosi – 64 4, 8 133 – 4 - SD M – 31 n. e. 0 – 59 3, 8 60 – 5 - CF M Tiroidite di Hashimoto 50 + LN II + 190 8 103, 5 LN, cute, milza 6 - MV F – 16 + TBNA III n. e. 63 4, 4 64 – 7 - GM F – 45 + LN II + 48 11 98 LN, ossa 8 - SM F – 46 + orb e rene II + 72 3, 3 260 Rene, orbita 9 - CL F SM, allergia cefalosporine, asma bronchiale 56 + LN II + 4 7 43, 3 LN 10 - VC F Sindrome di Sjögren 51 n. e. II n. e. 107 6, 3 303, 2 – 11 - SP M Oculorinite allergica 43 + TBNA II + 68 11 96, 5 – 12 - MG M – 30 + TBNA II – 43 6 99 – Pz Sex 1 - DA M 2 - GP CD 4/CD 8 6, 2 L 23% CD 4/CD 8 1, 95 L 30% CD 4/CD 8 3, 58 L 34% CD 4/CD 8 8, 10 L 25% CD 4/CD 8 3, 98 L 46, 5% n. e. CD 4/CD 8 2, 35 L 5% CD 4/CD 8 3, 55 L 2% CD 4/CD 8 8, 6 L 53% CD 4/CD 8 2, 53 L 40% n. d.

Esperienza del Centro di riferimento regionale. C Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü Meningi 7/22 ü Midollo spinale 6/22 ü Nervi cranici 4/22 ü Ipotalamo/ipofisi 4/22 ≥ 2 localizzazioni in 7/22 (31, 8%)

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü ü Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø M, 54 anni Ø Brevi (≈10 -20 sec) e improvvisi episodi pluriquotidiani, no fattori scatenanti: disartria cerebellare + atassia + cadute atassia-disartria parossistica Ø Ny gaze-evoked multidirezionale (dx>sn)

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü ü Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø M, 54 anni Ø Brevi (≈10 -20 sec) e improvvisi episodi pluriquotidiani, no fattori scatenanti: disartria cerebellare + atassia + cadute atassia-disartria parossistica Ø Ny gaze-evoked multidirezionale (dx>sn)

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü Meningi 7/22 ü Midollo spinale 6/22 ü Nervi cranici 4/22 ü Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø 3/7 encefaliche Ø 1/7 midollari Ø 3/7 encefaliche e midollari

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü Meningi 7/22 ü Midollo spinale 6/22 ü Nervi cranici 4/22 ü Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø 5/6 parenchima Ø 1/6 radici cauda Ø M, 61 anni Ø Paraparesi spastica asimmetrica dx>sn + parestesie con livello C 8 bilaterale + urgenza-incontinenza urinaria

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü Meningi 7/22 ü Midollo spinale 6/22 ü Nervi cranici 4/22 ü Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø F, 68 anni Ø Nevralgia trigeminale dx I e II branca crisi trafittive spontanee e evocate da stimolo tattile + ipoestesia tattile e dolorifica

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü Meningi 7/22 ü Midollo spinale 6/22 ü Nervi cranici 4/22 ü Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø F, 68 anni Ø Nevralgia trigeminale dx I e II branca crisi trafittive spontanee e evocate da stimolo tattile + ipoestesia tattile e dolorifica

Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Ø Localizzazione di malattia: ü Parenchima encefalico 9/22 ü Meningi 7/22 ü Midollo spinale 6/22 ü Nervi cranici 4/22 ü Ipotalamo/ipofisi 4/22 Ø F, 68 anni Ø Nevralgia trigeminale dx I e II branca crisi trafittive spontanee e evocate da stimolo tattile + ipoestesia tattile e dolorifica

Neurosarcoidosi (NS) Conclusioni NEUROSARCOIDOSI ISOLATA O DI ESORDIO (>50%) Diagnosi neuroradiologica difficile: aspecificità dei reperti Ø RUOLO INQUADRAMENTO CLINICO-LABORATORISTICO Ø RUOLO RISPOSTA TERAPEUTICA Ø Pattern tipico risposta clinica e radiologica criterio ex-juvantibus Ø DIAGNOSI DIFFERENZIALI Ø Nessuna indicazione in criteri: «esclusione possibili cause alternative»