Neurofarmacologa de las Drogas Antiepilpticas American Epilepsy Society

Neurofarmacología de las Drogas Antiepilépticas American Epilepsy Society

Definiciones Crisis epiléptica • Es la manifestación clínica de una sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico Objetivo terapéutico: • Eliminar o disminuir las crisis epilépticas minimizando los efectos adversos de las drogas American Epilepsy Society 2011 P-Slide 2

Droga Antiepiléptica (DAE) Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e. g. , después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia, tumor) • La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas American Epilepsy Society 2011 P-Slide 3

Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA 1857 – Bromuros 1912 – Fenobarbital (PB) 1937 – Fenitoína (PHT) 1944 - Trimetadiona 1954 - Primidona 1960 - Etosuximida 1974 – Carbamacepina (CBZ) American Epilepsy Society 2011 P-Slide 4

Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA 1975 – Clonacepam (CZP) 1978 – Valproato (VPA) 1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP) 1995 – Lamotrigina (LTG) 1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB) 1999 – Levetiracetam (LEV) 2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS) 2005 - Pregabalina (PGB) American Epilepsy Society 2011 P-Slide 5

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenitoína Carbamacepina Fenitoína, Carbamacepina • Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 6

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenobarbital Primidona Clonacepam Barbitúricos • Prolongan la apertura del canal de cloro mediada por GABA • Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje Benzodiacepinas • Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA American Epilepsy Society 2011 P-Slide 7

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Felbamato Gabapentina Felbamato • Puede bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina Gabapentina • Aumenta la concentración neuronal de GABA • Eleva la inhibición mediada por GABA American Epilepsy Society 2011 P-Slide 8

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Lamotrigina • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede interferir con la liberación patológica de glutamato Zonisamida • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T • Baja inhibición de la anhidrasa carbónica American Epilepsy Society 2011 P-Slide 9

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Etosuximida • Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas Valproato Ácido Valproico American Epilepsy Society 2011 • Puede aumentar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje • Modula los canales de calcio de tipo T P-Slide 10

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Topiramato Tiagabina Topiramato • Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl - (sitio diferente al de las benzodiacepines) • Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato • Inhibición de la anhidrasa carbónica Tiagabine • Interfiere con la recaptura del GABA American Epilepsy Society 2011 P-Slide 11

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Levetiracetam • Unión al sitio SV 2 a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica). • Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje • Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos. Oxcarbazepina • Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Ejerce efectos en los canales de K+ American Epilepsy Society 2011 P-Slide 12

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Pregabalina • Aumenta la descarboxilasa del ácido glutámico • Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje Vigabatrina • Inhibe de manera irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA) • No aprobada por la FDA American Epilepsy Society 2011 P-Slide 13

Resumen: Mecanismos de Neuromodulación DAE Bloqueo de canales de Na+ PHT X CBZ X VPA X X Felbamato X X GBP Bloqueo de canales de Ca++ Antagonista del receptor a Glutamato Inhibición de la Anhidrasa Carbónica X X X LTG X X X TPM X X X TGB Potenciación del GABA X X X OXCBZ X X ZNS X X Pregabalina American Epilepsy Society 2011 X X White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001: 301 -316 P-Slide 14

Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis Epilépticas Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++ • Neurotransmisores: glutamato, aspartato Inhibición (poco) • Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+ • Neurotransmisor: GABA American Epilepsy Society 2011 P-Slide 15

Epilepsia - GABA El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS Dos tipos de receptores • GABAA • Postsináptico • Sitio de reconocimiento específico • Asociado al canal de CI- • GABAB • Reducción presináptica del influjo de calcio • Mediada por corrientes K+ American Epilepsy Society 2011 P-Slide 16

Epilepsia - GABA Sitio para Barbitúricos Sitio para Benzodiacepinas Sitio para Esteroides Diagrama del receptor GABAA Tomado de. Olsen y Sapp, 1995 American Epilepsy Society 2011 Sitio para Picrotoxina P-Slide 17

Epilepsia - Glutamato Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante Dos grupos de receptores a glutamato • Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida • NMDA, AMPA, kainato • Canales de Ca++ y Na+ • Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta • Quisqualato • Regulación de segundos mensajeros (AMPc e Inositol) • Modulación de la actividad sináptica Modulación de los receptores a glutamato • Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox American Epilepsy Society 2011 P-Slide 18

Epilepsia - Glutamato Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización From Takumi et al, 1998 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 19

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas Moduladores del glutamato: • Topiramato, lamotrigina, felbamato Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato American Epilepsy Society 2011 P-Slide 20

DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida American Epilepsy Society 2011 P-Slide 21

Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata? American Epilepsy Society 2011 P-Slide 22

Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata? Ácido Valproico American Epilepsy Society 2011 P-Slide 23

Principios de Farmacocinética Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo • En general es completa para todas las DAEs • Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable. • El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente • Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción) • Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos) American Epilepsy Society 2011 P-Slide 24

Principios de Farmacocinética Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excreción • Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo • Excreción - principalmente renal • Metabolitos activos e inactivos • Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (autoinducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición) • Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas American Epilepsy Society 2011 P-Slide 25

Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT) Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas Generalmente menos descritas que la CYP Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT 1 A 9 (VPA) • UGT 2 B 7 (VPA, Lorazepam) • UGT 1 A 4 (LTG) American Epilepsy Society 2011 P-Slide 26

El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450 Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 & CYP 3 A 4 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 27

Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEs DAE CBZ PHT VPA PB ZNS TGB OXC LTG TPM American Epilepsy Society 2011 CYP 3 A 4 + CYP 2 C 9 CYP 2 C 19 UGT + + + P-Slide 28

DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P 450 Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición American Epilepsy Society 2011 P-Slide 29

DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P 450 Inductores de amplio espectro: • • Fenobarbital - CYP 1 A 2, 2 A 6, 2 B 6, 2 C 8/9, 3 A 4 Primidona - CYP 1 A 2, 2 B 6, 2 C 8/9, 3 A 4 Fenitoína - CYP 2 B 6, 2 C 8/9, 2 C 19, 3 A 4 Carbamazepina - CYP 1 A 2, 2 B 6, 2 C 8/9, 2 C 19, 3 A 4 Inductores selectivos CYP 3 A: • Oxcarbacepina - CYP 3 A 4 a dosis altas • Topiramato - CYP 3 A 4 a dosis altas • Felbamato - CYP 3 A 4 Tabaco/cigarros - CYP 1 A 2 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 30

DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor) Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs American Epilepsy Society 2011 P-Slide 31

DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Valproato: • UDP glucuronosiltransferasa (UGT) • • concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam CYP 2 C 19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Topiramato & oxcarbazepina: CYP 2 C 19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína Felbamato: CYP 2 C 19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Jugo de toronja: CYP 3 A 4 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 32

Indice Terapéutico I. T. = DE 5 O% /DT 50% “Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs • Datos limitados • Generalización amplia • Diferencias individuales American Epilepsy Society 2011 P-Slide 33

Estado Estable y Vida Media Nivel Máximo Niveles Séricos de la Droga Estado Estable Efectos tóxicos Rango terapéutico Sin protección Nivel Mínimo Tiempo en Vidas-Medias Modificado de Engel, 1989 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 34

Concentraciones Séricas de DAEs Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas. Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 35

Concentraciones séricas de DAEs Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa. Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual. Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 36

Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs DAE Concentración Sérica (µg/ml) Carbamazepina Etosuximida 4 - 12 40 - 100 Fenobarbital 20 - 40 Fenitoína 5 - 25 (10 - 20 mg/L) Ac. Valproico 50 - 100 Primidona 5 - 12 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 37

Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs Concentraciones Séricas (µg/ml) Gabapentina 4 -16 Lamotrigina 2 - 20 Levetiracetam 20 - 60 Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD) Pregabalina 5 - 10 Tiagabina 5 - 70 Topiramato 2 - 25 Zonisamida 10 - 40 Felbamato 40 - 100 American Epilepsy Society 2011 P-Slide 38

Posología y Administración de DAEs Inyectables DAE Dosis/Velocidad de Infusión Fosfenitoína (Cerebyx®) Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15 -20 mg PE/kg IV Dosis de carga no emergente: 10 -20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4 -6 mg PE/kg/day IV or IM Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute Levetiracetam (Keppra®) >16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día Velocidad: Diluir en 100 ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos Fenitoína (Dilantin®) Dosis de carga: 10 -15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica. Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5 -6 mg/kg/día en 3 dosis divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0. 22 -5 micron Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min No Dosis de Carga; 1000 -2500 mg/día en 1 -3 dosis divididas Ac. Valproico Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5 -10 min a 1. 5 -3 (Depacon®) P-Slide 39 American Epilepsy Society 2011 mg/kg/min

Farmacocinética Comparada de DAEs Tradicionales F % Unión % CI t ½ (hrs) CBZ 80 75 -85 100% H* 6 -15 Si PB 100 50 75% H 72 -124 Si PHT 95 90 100% H** 12 -60 Si VPA 100 75 -95** 100% H 6 -18 Si Droga * autoinducción ** no-linear American Epilepsy Society 2011 Causa interacción? Problemas: Poca solubilidad en el agua Unión protéica importante Metabolismo oxidativo extenso Múltiple interacción droga-droga P-Slide 40

Farmacocinética de DAEs Nuevas Causa Interacciones ? Droga Absorción Unión Eliminación T½ (hrs) GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5 -9 No LTG 100% 55% 100% hepatic 18 -30 No LEV ~100% <10% 66% renal 4 -8 No TGB ~100% 96% 100% hepatic 5 -13 No TPM ≥ 80% 15% 30 -55% renal 20 -30 Yes/No ZNS 80 -100% 40 -60% 50 -70% hepatic 50 -80 No OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5 -11 Yes/No Ventajas potenciales: Aumenta la solubilidad en agua…. biodisponibilidad predecible Poca unión protéica…. no produce hipoalbuminemia Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo American Epilepsy Society 2011 P-Slide 41

Interacciones Farmacodinámicas Efectos deseables e indeseables en órganos blanco • Eficacia – control de las convulsiones • Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc. ) American Epilepsy Society 2011 P-Slide 42

Factores Farmacocinéticos en Pacientes Ancianos Absorción – pocos cambios Distribución • Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles • Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo Excreción – decremento de la depuración renal American Epilepsy Society 2011 P-Slide 43

Factores Farmacocinéticos en Pediatría Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg • Baja unión a proteínas • Baja velocidad metabólica Niños – dosis altas y más frecuentes • Metabolismo más rápido American Epilepsy Society 2011 P-Slide 44

Farmacocinética en el Embarazo Aumento en el volumen de distribución Baja albúmina sérica Metabolismo rápido Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre) Considerar dosis más frecuentes Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto American Epilepsy Society 2011 P-Slide 45

Cambios Metabólicos de las DAEs Enfermedades Febriles • ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico Enfermedades Hepáticas Severas • Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs • ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación American Epilepsy Society 2011 P-Slide 46

Cambios Metabólicos de DAEs Enfermedades Renales • ↓ la eliminación de algunas DAEs • Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam Enfermedades Renales Crónicas • ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta unión a proteínas • Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos • Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina American Epilepsy Society 2011 P-Slide 47

Efectos de Diálisis Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación American Epilepsy Society 2011 P-Slide 48

Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEs Fenitoína: CYP 2 C 9/CYP 2 C 19 • Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole Carbamacepina: CYP 3 A 4/CYP 2 C 8/CYP 1 A 2 • Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem Lamotrigina: UGT 1 A 4 • Inhibidor: valproato • Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs): • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina • OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 49

Interacciones de Drogas con Isoenzimas Específicas American Epilepsy Society 2011 P-Slide 50

DAEs e Interacción de Drogas Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos. DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a: Gabapentina Lamotrigina Pregabalina Tiagabina Levetiracetam Zonisamida American Epilepsy Society 2011 P-Slide 51

Interacciones Farmacocinéticas: Posibles Escenarios Clínicos Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe: • • • Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor. Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente. Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 52

Efectos Adversos Agudos y dependientes de la dosis: reversibles Idiosincráticos • Poco comunes - raros • Potencialmente serios o de consecuencias de por vida Crónicos: reversibles y de gravedad variable American Epilepsy Society 2011 P-Slide 53

1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Neurológicos/psiquiátricos: más comunes · Sedación, fatiga - Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM - Más pronunciadas con las DAEs tradicionales · Inestabilidad, incoordinación, vértigo - Principalmente las DAEs tradicionales - Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs · Tremor – Acido valproico American Epilepsy Society 2011 P-Slide 54

2. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs · Parestesia (Topiramato, Zonisamida) · Diplopía, visión borrosa, distorsión visual (Carbamazepina, Lamotrigina) · Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a dosis altas) · Cambios conductuales o del temperamento (Levetiracetam) · Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital) American Epilepsy Society 2011 P-Slide 55

3. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho) Cambios bajos a moderados en pruebas de laboratorio · Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina · Aumento en ALT o AST · Leucopenia · Trombocitopenia American Epilepsy Society 2011 P-Slide 56

4. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Aumento de peso/cambios en el apetito • Ac. Valproico • Gabapentina • Pregabalina Pérdida de peso • Topiramato • Zonisamida • Felbamato American Epilepsy Society 2011 P-Slide 57

Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEs Rash, exfoliación Síndrome Stevens-Johnson • Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o dosificados inadecuadamente. Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson • Daño hepático • Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la detección temprana • Educación del paciente • Fiebre y membrana mucosa American Epilepsy Society 2011 P-Slide 58

Síndrome de Stevens. Johnson http: //missinglink. ucsf. edu/lm/Dermatology. Glossary/img/Dermatology%20 Glossary/Glos sary%20 Clinical%20 Images/Stevens_Johnson-28. jpg American Epilepsy Society 2011 P-Slide 59

Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEs Daño hematológico • Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis • Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de fiebre, síntomas de anemia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a la detección temprana • Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1: 5, 000 de pacientes tratados • Educación del paciente American Epilepsy Society 2011 P-Slide 60

Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEs Efectos Endocrinos/Metabólicos · Osteomalacia, osteoporosis · Carbamazepina · Fenobarbital · Fenitoína Neurológicos · Neuropatía · Síndrome Cerebelar fenitoína · Oxcarbazepina · Valproato · Folato (anemia, teratogénesis) · Fenobarbital · Fenitoína · Carbamazepina · Valproato · Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas) · Fenitoína · Fenobarbital P-Slide American Epilepsy Society 2008 61 Alteraciones Sexuales - 30 -60% · · Fentoína Carbamazepina Fenobarbital Primidona

Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoína New Eng J Med. 2000: 342: 325. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 62

Después de Retirar Fenitoína New Eng J Med. 2000: 342: 325. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 63

Hueso Trabecular Osteoporosis Avanzada http: //www. merck. com American Epilepsy Society 2011 P-Slide 64

Síndrome de Hipersensibilidad a las DAEs Caracterizada por rash, involucramiento sistémico Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos Baja de hidrolasa epóxida Reactividad cruzada • • Fenitoína Carbamazepina Fenobarbital Oxcarbazepina Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina American Epilepsy Society 2011 P-Slide 65

Hipersensibilidad a DAEs American Epilepsy Society 2011 P-Slide 66

Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? American Epilepsy Society 2011 P-Slide 67

Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? Papa Pio IX American Epilepsy Society 2011 P-Slide 68

Residente Farmacólogo Estudio de Caso American Epilepsy Society Medical Education Program American Epilepsy Society 2011 P-Slide 69

Caso #1 - Pediátrico Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i. e. , Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 70

Caso #1 – Pediátrico Con’t Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut. American Epilepsy Society 2011 P-Slide 71

Caso #1 – Pediátrico Con’t 1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut. 2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox. Gastaut? American Epilepsy Society 2011 P-Slide 72

Caso #1 – Pediátrico Con’t 3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos). American Epilepsy Society 2011 P-Slide 73

Caso #1 – Pediátrico Con’t 4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar? American Epilepsy Society 2011 P-Slide 74