Neuroblastoma Universidade Catlica de Braslia Internato de Pediatria6

Neuroblastoma Universidade Católica de Brasília – Internato de Pediatria-6ª Série Apresentação: Stephanie Hajjar Coordenação: Carmen Livia www. paulomargotto. com. br Brasília, 19 de abril de 2016 Stephanie Hajjar

Introdução DEFINIÇÃO: Neoplasia advinda das células embrionárias pluripotentes precursoras do sistema nervoso simpático (células da crista neural) que migram pelo neuro eixo (compondo os gânglios simpáticos, medula adrenal, entre outras partes). Se desenvolve durante o crescimento fetal ou nos primeiros anos de vida. Cerca de 75% dos casos o tumor ocorre em crianças abaixo de 4 anos

Introdução São considerados neoplasias altamente invasivas que muitas vezes sofrem metástase antes do diagnostico. A causa ainda e desconhecida mas já se sabe que crianças com histórico familiar positivo apresentam maior chance de manifestar neuroblastoma APRESENTAÇÃO CLÍNICA: muito heterogênea. Tumores que podem regredir espontaneamente até tumores de caráter agressivo que apresentam metástase.

Epidemiologia Representa de 8 – 10% dos tumores pediátricos Considerado o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças. Idade média que se realiza diagnóstico: 1 ano e 10 meses. Cerca de 90% dos casos são diagnosticados antes dos 5 anos de idade. Maioria dos Neuroblastomas ocorrem de forma esporádica, mas cerca de 1% dos casos são hereditários, seguindo um padrão autossômico dominante.

Epidemiologia Aumento da incidência no sexo masculino e raça branca. Apresenta doença metastática em 50 a 70% no diagnostico.

Patogênese A causa do Neuroblastoma muitas vezes permanece obscura. Neuroblastoma de cunho familiar podem estar relacionados com a mutação dos genes Phox 2 B e ALK. ( somente 1% dos casos) Pode ser associado com diversas outras desordens da crista neural, como síndrome do Megacólon agangliônico congênito, neurofibromatose do tipo I, entre outras. Crianças com síndrome de Beckwith-Wiedemann e Hemhipertrofia tem maior probabilidade de desenvolver neuroblastoma.

Localização A migração dos neuroblastos durante a vida fetal explica os diversos locais onde os tumores ocorrem. Principal órgão afetado são as glândulas supra – renais (40%) Outras localizações: - Paraespinhal (25%) - Torácico (15%) * - Pélvico (5%) - Cervical (3%)

Manifestações Clinicas Sintomas Não específicos e podem mimetizar diversas patologias pediátricas Dependem do: Sitio primário do tumor Local de infiltração Sitio da doença metastática Distúrbios metabólicos

Sinais e sintomas inespecíficos Dor abdominal Anorexia Hipertensão arterial Vômitos Fadiga Febre inexplicável Perda de peso Dor óssea Irritabilidade

Outros Sinais e Sintomas • Apresenta manifestação nas fases mais avanc adas. • Sintomatologia presente apenas quando o tumor se torna volumoso ou quando se desenvolvem metástases. Sintomas e sintomas que podem ser relacionados ao Neuroblastoma Presença de massa ou tumefação em diversas regiões do corpo (Abdômen, região cervical ou tórax, globo ocular) Protrusão ocular e ‘olhos de raccoon” Dores ósseas (principalmente se já existe metástase óssea) Volume aumentado do abdômen e dispneia Tumefações cutâneas, acompanhadas de dor e rubor Parestesia em alguma parte do corpo Síndrome de Horner: Ptose , Miose: constrição da pupila Enoftalmia: afundamento do olho . A) Criança com Abdomedistendido e pressença de massa à direitaa. B) Criança com neuroblastoma estágio 4 -S e multiplosnódulosnapele, conhecidocomo “ Síndrome de Blue Muffin” C) Tumor nalocalizadonapele do courocabeludo, outro estágio´ 4 -S

Tipos específicos de Neuroblastoma O Nb intrabdominal: muitas vezes detectado incidentalmente, durante consultas por outros motivos, ou mesmo antes do nascimento pela ecografia de rotina. Desconforto abdominal Edema escrotal ou de MMII Retenção urinaria Hipertensão renovascular Constipação Distensão abdominal O Nb cervical: surge sob a forma de uma massa. Presença de linfonodomegalia em casos de metástase ganglionar Sindrome de Horner Os Nb para-vertebrais: tumores que surgem a partir dos gânglios simpáticos paravertebral pode crescer através do forame espinhal, dentro do canal espinhal e colidir com a medula espinhal. Isto pode resultar na presença de sintomas neurológicos, incluindo fraqueza, claudicação, paralisia, e até mesmo disfunção intestinal e urinaria Compressão medular (paraplegias) Sindrome de Dumbbel

Tipos específicos de Neuroblastoma O Nb tora cico: são diagnosticados por exames de imagens realizados por outras razões. Compressão da veia cava superior Tosse crônica

Tipos específicos de Neuroblastoma Síndromes paraneopla sicas: são raras mas podem ocorrere 2% dos casos. As mais comuns são: Síndrome de Opsomioclonus-ataxia Movimentos involuntários dos membros e do tronco com movimentos oculares conjugados e rápidos Secreção de peptídeo vasoativo (VIP) Diarreia grave com desidratação e hipocalemia. Excesso de catecolaminas (raro) Hipertensão paroxística, sudorese excessiva

Patologia Tumores são atualmente divididos em quatro categorias de acordo com os critérios do International Neuroblastoma Pathology Committee - (Tipos: Dependem da maturação e diferenciação histológica) 1. Neuroblastoma(tumor pobreemestroma de Schwann); 2. Ganglioneuroblastoma (tumor ricoemestroma de Schwann); 3. Ganglioneuroma(tumor com predomíniodoestroma de Schwann); 4. Ganglioneuroblastomanodular (tumor composto: uma parte tipo neuroblastoma e outratipoganglioneuroma/ ganglioneuroblastoma; Diagnóstico Diferencial: Tumor de Wilms

Patologia *Obs: O tumor típico mostra pequenas células uniformes com citoplasma escasso e núcleos hipercromáticos. (Neuroblastoma).

Metástases O neuroblastoma sofre metástase por via linfática e hematogênica. Sítios de metástases: - Medula óssea - Ossos (principalmente os longos e o crânio) - Fígado - Pele: lesões metastáticas da pele são comuns em crianças com menos de 6 meses (Estágio 4 S doença). Síndrome de Blueber rymuffin. - Raramente pulmão e cérebro Obs: Se houver comprometimento ganglionar fora da cavidade de origem do tumor considera-se doenc a disseminada.

Sistema de Estadiamento O sistema de estadiamento utilizado internacionalmente é o International Neuroblastoma Staging System

Investigação Diagnóstica Primeiramente levantada suspeita clínica pelo exame físico e anamnese. - O exame do abdômen é de extrema importância, devendo caracterizar-se quaisquer massas e pesquisar a presenc a de hepatomegalia. - É importante pesquisar possíveis adenopatias nas diversas cadeias ganglionares. - No exame ocular: observar possíveis sinais compatíveis com síndrome de Horner e proptose. - Exame neurológico: procurar sinais de compressão medular (fraqueza de extremidades ou paraplegia).

Investigação Diagnóstica Exames laboratoriais úteis para investigação de Neuroblastoma: - Dosar metabólicos das degradação de catecolaminas, encontrados na urina (HVA e VMA) – mais de 90% dos pacientes apresentam níveis elevados. * Marcadores relacionados com um mau prognóstico: - Ferritina - Desidrogenase. Lactica

Investigação Diagnóstica Ø Exames de imagem: - TC e RM ( para avaliação de tumores primários – abdome) - Cintilografia de corpo inteiro com Iodo 123 (indicado para avaliar tumores primários e metástases) Para confirmar o diagnóstico, é necessário evidência histológica da natureza neural do tumor.

Imagens Secção transversal de neuroblastoma adrenal antes daterapia Figura 1: ( a) equimosesperiorbitalbilateraiseproptose ( b) tomografiacomputadorizada com contraste do abdômen mostrando uma grande massa mista de atenuação do ladodireito adrenal (marcadopor seta) ( c) A tomografia computadorizada de crânio mostrando metástase orbital bilateral eerosã oóssea (marcado por setas )

Determinação do Prognósticoe. Racionalização. Terapêutica Idade - A idade ao diagnóstico é reconhecida como fator independente de progno stico. - Metástases ao diagnóstico são mais frequentes nas crianc as que nos lactentes. Mas de apresentar metástase, assumem um padrão 4 S, com bom prognóstico nos lactentes. - Fenômenos de regressão e maturação tumoral são muito mais frequentes nos lactentes. Características histopatológicas do tumor - A classificação usada é a: International Neuroblastoma Pathology Classification (que leva em consideração as características histopatológicas do tumor para ter idéia do prognóstico). - São fatores histológicos de bom prognóstico = elevado grau de diferenciação dos neuroblastos (muito diferenciado), presença de estroma desenvolvido com células de Schwann e baixo índice de mitoses e cariorrexis. - O oposto relaciona-se com mau progno stico

Determinação do Prognósticoe. Racionalização. Terapêutica Marcador biológico importante: MYCN - MYCN é um oncogene expresso em cerca de um quarto de casos de neuroblastoma por meio da amplificação do braço distal do cromossomo 2. - Este gene é amplificado em cerca de 25% dos novos casos e é mais comum em pacientes com doença avançada. - Os pacientes cujos tumores apresentam amplificação MYCN tendem a ter progressão rápida do tumor e prognóstico não tão favorável , mesmo no contexto de outros fatores favoráveis, tais como a doença de fase baixa ou doença 4 S Cópias do gene MYCN demonstrado pelo método de FISH (focos amplificado - MYCN cercadasporcélulastumoraisnãoamplificados. Para mostrarcópias do gene MYCN (vermelho) emcomparação com a referência para o cromossomo 2 (verde). Tumor é composto por dois subclones.

Exames Específicos Para excluir doença metastática: Aspirados de medula óssea bilateral e biopsia do tumor. Somente é possível classificar o paciente na categoria de risco apropriada após a biópsia ou ressecção do tumor primário (estágio I ou II) – estudo histológico Mesmo sem uma biópsia a presença de catecolaminas urinárias elevadas e um aspirado de medula óssea positiva já fala a favor de Neuroblastoma.

TRATAMENTO

Estratégias de tratamento – Baixo Risco Os pacientes com Neuroblastoma localizado (estágio 1) têm taxas de sobrevida excelentes após a ressecção cirúrgica do tumor. A quimioterapia adjuvante deve ser realizada? - Geralmente não é necessária. Mesmo com a presença de doença residual microscópica não precisa ser realizada. Se os doentes desenvolverem doença recorrente o que fazer? - Quimioterapia pode ser indicada, e mesmo com a doença recorrente a taxa de sobrevivência global continua a ser superior a 95%. E nos estágios 2 A / 2 B qual seria o tratamento oferecido? - Terapia similar do estágio 1, deve ser (individualizada) - Pacientes nos estágio 2 A/ 2 B com MYCN amplificados são considerados de alto risco, independentemente da idade e histologia.

Estratégias de tratamento – Baixo Risco Outra categoria que entra nos tumores de baixo risco: - Pacientes no estágio 4 S (que apresentam tumores sem ampliação do MYCN, histologia favorável e idade <1 ano) podem ser enquadrados no grupo de baixo risco. Sendo tratados somente com a ressecção do tumor.

Estratégias de tratamento – Risco Intermediário Quais são as estratégias disponíveis para pacientes com risco intermediário? - Combinação: cirurgia e quimioterapia utilizando diversos agentes antineoplásicos. Quem são os pacientes que se enquadram nessa classificação? - Crianças menores de 18 meses no estágio 3 e 4 da doença e características tumorais favoráveis: (tumores sem ampliação do MYCN, independentemente da histologia). Como deve ser realizada a quimioterapia? - Terapia com 4 das drogas que apresentam maior ação contra o neuroblastoma (que são: ciclofosfamida, doxorrubicina, carboplatina, etoposido) - Ciclos de 4, 6 ciclos, ou 8 ciclos, dependendo do índice de histologia e resposta ao tratamento. Quando realizar a cirurgia? - Nestes pacientes, a cirurgia pode ser executada após o diagnóstico ou até mesmo após a poliquimioterapia. Presença de doença residual após cirurgia e quimioterapia, como proceder? - Radioterapia

Estratégias de tratamento – Alto Risco Tratamentos empregados? - Poliquimioterapia, cirurgia e radioterapia, seguida por consolidação com altas doses de quimioterapia. Quais são as fases que os protocolos terapêuticos atuais indicam? - São 4 fases da terapia, incluindo indução, controle local, a consolidação e tratamento da doença residual mínima.

Novas medidas terapêuticas utilizadas – Agentes biológicos O controle da doença residual mínima com agentes biológicos também é utilizada. Quais são os agentes utilizados? - Ácido retinóico 13 -cisusado na fase de manutenção da terapia. - Este agente tem causa diferenciação das linhagens de células do tumor. - > da sobrevida (18%) em comparação aos pacientes que não receberam.

Novas medidas terapêuticas – Dinutuximab Em 10 março de 2015 nos EUA, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso de dinutuximab, que é um anticorpo monoclonal, para uso no tratamento de neuroblastoma de alto risco. Deve ser usado em conjunto com outras medidas, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Dinutuximab é um glicolipídeo (GD 2) que se liga ao receptor GD 2 expresso nas células do neuroblastoma e induz a lise celular sem a necessidade da ativação do complemento e da ativação de linfócitos citotóxicos

Tratamento Doença Localizada: Cirurgia Tumores localizados tem excelente prognostico (independente da idade do paciente) Metástase: Biópsia + QT + cirurgia Mais de 50% dos pacientes apresentam metástase Doença Residual: RT Doença de Alto risco: Transplante de medula óssea

Acompanhamento ambulatorial durante e após o tratamento Os pacientes devem ser monitorados periodicamente após cada curso de terapia para: monitorizar complicações e para avaliar a resposta à terapia. Quais são as complicações mais comuns? - Mielossupressão e pancitopenia (hemograma a cada 2 semanas). - Alteração da função renal (solicitar eletrólitos). Após a conclusão da terapia o que deve ser feito? - Acompanhamento periódico (cuidados ambulatoriais) - Estreita vigilância para detectar quaisquer sinais ou sintomas de doença recorrente. *Cuidados de acompanhamento incluem: - O monitoramento de catecolaminas urinárias - Exame físico - Diagnóstico por imagem. Recorrências? - Ocorrem durante os primeiros 2 anos após o tratamento. - Os pacientes que permanecem livres da doença recorrente por 5 anos são considerados curados. *Obs: Acompanhamento de longo prazo cuidados para avaliar o impacto da terapia sobre o crescimento, desenvolvimento e toxicidade de órgãos.

OBRIGADA!!!