Neurobiologie et tiologie Trouble dpressif majeur 1 Introduction
Neurobiologie et étiologie Trouble dépressif majeur 1
Introduction à la neuroanatomie 2
Organisation du système nerveux Pour comprendre les affections psychiatriques, il est important d’avoir une compréhension de la structure et du fonctionnement normal du système nerveux. Le système nerveux central (SNC ; cerveau, moelle épinière) et le système nerveux périphérique (SNP) sont composés de deux principaux types de cellule neuronale : 1, 2 Système nerveux central (SNC) Cerveau Moelle épinière Système nerveux périphérique (SNP) Tous les autres nerfs répartis en dehors du SNC • Neurones : cellules nerveuses de base, qui transmettent des messages dans le système nerveux, résultant en des fonctions aussi diverses que le goût, la réflexion et le mouvement. • Cellules gliales : apportent un soutien structurel et fonctionnel aux neurones. 1. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12 th Edition. 2009; 2. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3 rd Edition. 2003 3
Neurones Corps cellulaire Le corps cellulaire contient la machinerie cellulaire qui maintient le neurone en vie, par exemple, le noyau. 1 Gaine de la myéline La gaine de myéline est une couche blanchâtre adipeuse qui entoure les axones de la plupart des neurones et sert à augmenter la vitesse de transmission d’un potentiel d’action le long de l’axone. 1 Les axones qui possèdent une gaine de myéline sont appelés « axones myélinisés » . 2 Flux d’informations Dendrites Les dendrites reçoivent des informations provenant d’autres neurones. 1 Chaque neurone présente habituellement plus d’une dendrite. 3 Terminaisons axonales Les terminaisons axonales sont des régions situées à l’extrémité d’un axone qui libèrent les neurotransmetteurs. 1 Noyau Le noyau est essentiel pour la vitalité du neurone ; il contient le matériel génétique (gènes) nécessaire pour la division/le développement cellulaire, et la synthèse des protéines. 1, 4 Axone La plupart des neurones possèdent un seul axone. 3 Un axone transmet le signal généré par le neurone (le potentiel d’action) à travers le système nerveux. 1 1. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3 rd Edition. 2003; 2. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000; 3. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12 th Edition. 2009; 4. Oxford Concise Medical Dictionary. 2 nd Edition. 1998 4
Régions anatomiques du cerveau Cerveau Diencéphale Le cerveau est connu comme étant le « siège de l’intelligence » . 2 Il est divisé en deux hémisphères et se compose de trois régions fondamentales (voir diapositive suivante). Le diencéphale est entouré par les hémisphères cérébraux et comprend : 1 Thalamus Le thalamus est une station de relais pour toutes les informations sensorielles (sauf l’odorat) du SNP vers le cortex cérébral. Hypothalamus Cervelet L’hypothalamus est un régulateur majeur de fonctions internes de l’organisme, comme manger, boire, le comportement maternel et les cycles du sommeil ; il joue également un rôle dans la motivation par le biais de l’instauration et le maintien de comportements qu’une personne trouve gratifiants. Tronc cérébral Situé entre la moelle épinière et le cerveau, le tronc cérébral est impliqué dans les fonctions involontaires, comme le contrôle de la tension artérielle et de la respiration, ainsi que dans l’excitation sexuelle. 1 Le cervelet est une structure extrêmement repliée située à l’arrière du cerveau. Il est important pour le maintien de la posture et la coordination des mouvements de la tête et les mouvements oculaires, et il est également impliqué dans les ajustements précis de mouvements musculaires et dans l’apprentissage de compétences motrices. 1 Mésencéphale Pont Moelle épinière Bulbe rachidien SNP = système nerveux périphérique 1. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000; 2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12 th Edition. 2009 5
Cerveau Gyrus Le cerveau est divisé en deux hémisphères qui reçoivent des informations sensorielles provenant du côté opposé du corps et contrôlent le mouvement de ce côté. 1 Sillons Le cerveau est constitué de trois principales régions : 1, 2 • • • Le cortex cérébral La substance blanche sous-jacente Plusieurs structures sous-corticales, dont les ganglions de la base Ganglions de la base Profondément enfouis sous le cortex cérébral se situent des noyaux interconnectés, collectivement appelés « ganglions de la base » . 2 Cortex cérébral Le cortex cérébral est l’unité fonctionnelle principale du cerveau, une couche de substance grise (corps cellulaires neuronaux et dendrites) de 2 à 4 mm d’épaisseur répartie sur la surface externe du cerveau qui est essentielle au comportement conscient. 2 La surface du cortex cérébral se caractérise par des circonvolutions avec des repliements de tissus appelés « gyrus » , séparés par des circonvolutions en creux appelées « sillons » . 1 Substance blanche La substance blanche est composée de cellules gliales et de faisceaux d’axones myélinisés qui relaient des messages entre le cortex cérébral et d’autres parties du SNC. 3 Substance grise La substance grise est constituée de corps cellulaires neuronaux, de dendrites, et de terminaisons axonales. 3 SNC = système nerveux central 1. Price & Wilson. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes. 6 th Edition. 2003; 2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12 th Edition. 2009; 3. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3 rd Edition. 2003 6
Lobes du cerveau Des sillons profonds, appelés « fissures » , séparent les lobes du cerveau : 1 • Chaque hémisphère cérébral comporte quatre lobes qui peuvent être identifiés à la surface du cerveau 2, 3 Frontal Pariétal • Un cinquième lobe, le cortex insulaire ou insula, se situe profondément à l’intérieur du cerveau 2 Temporal 1. Price & Wilson. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes. 6 th Edition. 2003; 2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12 th Edition. 2009; 3. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3 rd Edition. 2003 Insula Occipital 7
Transmission neurosynaptique 8
Neurotransmission électrique 1 Après une quantité suffisante de stimulation excitatrice du neurone, un potentiel d’action est généré à l’origine de l’axone Neurotransmission chimique 1 Lorsque le potentiel d’action atteint la terminaison axonale, il stimule la libération de neurotransmetteurs chimiques Potentiel d’action Axone Flux d’informations Terminaisons axonales 1. Adapted from: Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000 9
La synapse Neurone présynaptique Terminaison axonale Fente synaptique Neurone post-synaptique 1. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000 • Les neurones ne se touchent pas physiquement les uns les autres : deux neurones sont séparés par un fossé, appelé fente synaptique 1 • La liaison des signaux chimiques au neurone post-synaptique peut : 1 • Exciter : augmenter la génération de potentiels d’action • Inhiber : diminuer la génération de potentiels d’action • Inciter d’autres processus biochimiques 10
Processus de la neurotransmission chimique Neurone présynaptique Potentiel d’action 1 Un potentiel d’action atteint la terminaison axonale du neurone présynaptique 1 1 2 Des vésicules fusionnent avec la membrane cellulaire du neurone présynaptique, provoquant un influx d’ions de calcium, qui incitent le neurone à libérer des neurotransmetteurs stockés dans la fente synaptique 1 N 3 Les neurotransmetteurs traversent la fente synaptique et se lient à des N récepteurs spécifiques sur le neurone post-synaptique 1 Vésicule N au récepteur sur le neurone post-synaptique il peut agir au choix : 2 • • en libérant des ions calcium qui peuvent interagir dans une large variété de processus biochimiques. 5 Les neurotransmetteurs sont évacués de la fente synaptique par : 3, 4 • la recapture dans les terminaisons présynaptiques ou les astrocytes ; • le retrait par les astrocytes ; • la diffusion à partir de la synapse ; • la dégradation par des enzymes. Diffusion N en synthétisant un deuxième messager (par exemple, l’AMP cyclique) ; (Ca 2+) OU Terminaison axonale 2 en ouvrant ou en fermant rapidement un canal ionique dans la membrane cellulaire, générant ou inhibant ainsi un potentiel d’action ; N N Neurotransmetteurs N 4 Selon le type de récepteur, quand un neurotransmetteur se lie • Recapture 5 N Neurotransmetteurs N Fente synaptique N N N 3 OU N Récepteur 4 + – Dégradation enzymatique Neurone post-synaptique AMP = adénosine monophosphate 1. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008; 2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12 th Edition. 2009; 3. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000; 4. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009 11
Neurotransmetteurs 12
Certains neurotransmetteurs et récepteurs importants Sous-types de récepteur des neurotransmetteurs 1 -3 Neurotransmetteur Sous-types de récepteur Sérotonine Récepteurs 5 -HT (sous-types 5 -HT 1 A-F, 5 -HT 2 A-C, 5 -HT 3 -7) Noradrénaline Récepteurs α-adrénergiques (sous-types α 1 A-C, Α 2 A-C) ; Récepteurs ß-adrénergiques (sous-types β 1 -3) Dopamine Récepteurs dopaminergiques (sous -types D 1 -5) Glutamate Récepteurs ionotropes : non-NMDA (AMPA, kaïnate), récepteurs NMDA ; Récepteurs métabotropes (m. Glu. Rs) GABAA et le GABAB récepteurs Acétylcholine Récepteurs cholinergiques : récepteurs muscariniques (sous-types M 1 -5) ; récepteurs nicotiniques Histamine Récepteurs histaminiques (sous-types H 1 -3) NMDA = N-méthyl-D-aspartate ; AMPA = acide α-amino-3 -hydroxy-5 méthyl-4 -isoxazolépropionique : GABA = acide gamma-aminobutyrique 1. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000; 2. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008; 3. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 13
Sérotonine • La sérotonine (également appelée 5 -HT) est un neurotransmetteur présente dans l’ensemble du corps. 1 Des concentrations élevées sont présentes dans le SNC, plaquettes, et dans certaines cellules du tractus gastro-intestinal. 1 • Il existe de nombreux sous-types de récepteur de la sérotonine ; les rôles de ces sous-types de récepteur ne sont pas pleinement élucidés. • Les neurones sérotoninergiques se projettent largement dans tout le cerveau HO à partir de leur emplacement d’origine dans les noyaux du raphé du tronc cérébral. 2, 3 Cortex cérébral Dans le prosencéphale (cerveau antérieur), l’hypothèse est émise que la sérotonine régule le sommeil et l’éveil 2 NH 2 N H Moelle épinière Des projections sérotoninergiques vers la moelle épinière peuvent réguler la douleur 3 Noyaux du raphé SNC = système nerveux central 1. Brunton et al. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Edition. 2006; 2. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008; 3. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 14
Noradrénaline Cortex préfrontal Il est considéré que certaines des projections oradrénergiques vers le cortex frontal permettent de réguler l’humeur ; d’autres sont considérées médier l’attention 1 Il est considéré que la projection noradrénergique vers le cortex limbique médie les émotions, l’énergie, la fatigue, et l’agitation/le retard psychomoteur 1 Cervelet Système limbique Moelle épinière La projection noradrénergique vers le tronc cérébral contrôle la tension artérielle 1 Il est considéré que la projection noradrénergique vers le cervelet médie les mouvements moteurs, en particulier les tremblements 1 Locus cœruleus Les projections noradrénergiques du locus cœruleus se projettent vers l’arrière du cerveau et sont importantes pour l’excitation sexuelle et l’attention 1 -3 1. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2 nd Edition. 2000; 2. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008; 3. Dunn & Swiergiel. Eur J Pharmacol 2008; 583: 186– 193 OH HO NH 2 HO • Noradrénaline (également appelée norépinéphrine) est un neurotransmetteur des neurones situés dans le du locus cœruleus 2 • La principale fonction du locus cœruleus est de définir les priorités concurrentes des stimuli entrants, qu’ils soient externes (menace de l’environnement, par exemple) ou internes (douleur, par exemple) et d’attirer l’attention 1 15
Dopamine Voie mésocorticale HO NH 2 Ici, la dopamine influence la perception, la cognition, et le comportement social 2, 3 Voie nigrostrié HO La dopamine a une influence sur le contrôle des mouvements fins et l’initiation de mouvement 2, 3 • La dopamine est produite à partir de la molécule précurseur DOPA (dihydroxyphénylalanine) par la DOPA décarboxylase 1 • La dopamine est extraite de la synapse par des transporteurs de la dopamine spécialisés, et est catabolisée par la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)1 Voie tubéro-infundibulaire La dopamine est impliquée dans la motivation, la récompense, et le renforcement ; certaines substances addictives, en particulier des stimulants et l’alcool, agissent en affectant les neurones dopaminergiques 1 La dopamine inhibe normalement la libération de la prolactine 3 1. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008; 2. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4 th Edition. 2000; 3. Stahl. Essential Psychopharmacology. 2013 Voie mésolimbique Il est considéré que la dopamine est impliquée dans l’émotion et la mémoire, les sensations agréables et la récompense, les effets euphoriques de substances addictives, ainsi que des symptômes psychotiques, comme les délires et les hallucinations 2, 3 16
Glutamate O Voies cortico-thalamiques glutamatergiques 2 O HO O NH 2 Voies cortico-corticales glutamatergiques 2 Voies thalamo-corticales glutamatergiques 2 Cette voie innerve les neurones pyramidaux dans le cortex Elles peuvent être directes, ou indirectes par l’intermédiaire des neurones GABA • Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le SNC 1 • Le glutamate est un acide aminé qui est produit à partir de la glutamine 1 • Le glutamate est extrait de la synapse par des transporteurs sur des neurones spécialisés, métabolisé en glutamine, puis réapprovisionné au niveau des terminaisons neuronales pertinentes 1 Voie cortico-striatale glutamatergique 2 Projection cortico-spinale glutamatergique 2 Cette projection régule la libération des neurotransmetteurs du tronc cérébral Voie hippocampostriatale du glutamate 2 SNC = système nerveux central 1. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008; 2. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 2013 17
GABA : acide gamma-aminobutyrique O H 2 N OH • La plupart des neurones inhibiteurs du cerveau utilisent le GABA ou la glycine (jusqu’à un tiers des synapses du cerveau utilisent le GABA)1 • Le précurseur prédominant pour le GABA est le glutamate 1 • Le GABA est extrait de la synapse par des transporteurs spécifiques, et le GABA récupéré est métabolisé 1 • Le GABA est présent de façon diffuse dans tout le cerveau, au lieu d’être localisé dans des aires ou des voies spécifiques 1 • Il existe trois types de récepteur GABAergique, qui, bien que variés peuvent généralement être séparés de la manière suivante : 1 • GABAA : canal chlore ionotrope • GABAB : récepteur métabotrope couplé aux protéines G • GABAC : canal chlore ionotrope • La glycine, l’autre neurotransmetteur inhibiteur majeur, a une distribution plus localisée, et peut être présente dans la moelle épinière 1 GABA : acide gamma-aminobutyrique 1. Purves et al. Neuroscience. 4 th Edition. 2008 18
Hypothèses des causes sous-jacentes de la dépression 19
Facteurs neurochimiques : hypothèse monoaminergique • Le large éventail de symptômes associés au trouble dépressif majeur implique plusieurs régions et circuits cérébraux, et de multiples systèmes de neurotransmetteurs. 1 • Les trois principaux systèmes monoaminergiques associés à la physiopathologie de la dépression sont la sérotonine, la noradrénaline, et la dopamine. 2 • L’ « hypothèse monoaminergique » suggère qu’une faible activité d’au moins un de ces neurotransmetteurs est responsable des caractéristiques correspondantes de la dépression. 2 • Toutefois, en raison de l’interconnectivité du SNC, une tentative d’améliorer le taux d’un seul neurotransmetteur spécifique peut produire des diminutions des taux d’autres neurotransmetteurs. 1 Le traitement vise généralement à contrer cette activité monoaminergique faible ou anormale en augmentant au moins un des systèmes de la sérotonine, la noradrénaline ou la dopamine. 1, 2 SNC = système nerveux central 1. Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17(7): 997– 1008; 2. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 20
Facteurs neurochimiques : hypothèse monoaminergique • Le large éventail de symptômes associés au TDM implique plusieurs régions et circuits cérébraux, et de multiples systèmes de neurotransmetteurs 1 Régulation monoaminergique de l’humeur et du comportement 3 • Les trois principaux systèmes monoaminergiques associés à la physiopathologie de la dépression sont la sérotonine, la noradrénaline, et la dopamine 2 • L’ « hypothèse monoaminergique » suggère qu’une faible activité ou une activité anormale de ces neurotransmetteurs est responsable des caractéristiques correspondantes de la dépression 2 Le traitement vise généralement à contrer cette activité monoaminergique faible ou anormale en augmentant au moins un des systèmes de la sérotonine, la noradrénaline, ou la dopamine 1, 2 Dopamine Motivation, plaisir, récompense Noradrénaline Attention, intérêt Vigilance, énergie Humeur Anxiété Obsessions, compulsions Sérotonine TDM = trouble dépressif majeur 1. Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17(7): 997– 1008; 2. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013; 3. Nutt. J Clin Psychiatry 2008; 69(Suppl E 1): 4– 7 21
Sérotonine • Le système sérotoninergique est une cible importante dans le traitement du TDM 1 • Chez les patients atteints de TDM, une faible activité ou une activité anormale de la sérotonine est associée à l’anxiété, aux obsessions, aux compulsions et à la déprime. 2 • Il n’y a pas d’anomalie unique dans le système sérotoninergique qui soit commune à la majorité des patients atteints de TDM ; les anomalies, lorsqu’elles sont présentes, ne confèrent qu’un risque légèrement plus élevé pour développer un TDM. 1 • Alors qu’une augmentation des taux de sérotonine peut réduire certains des symptômes du TDM, cela a également comme effet de réduire l’activité de la dopamine et de la noradrénaline. 1 • Ainsi, un excès de sérotonine peut entraîner des effets de fatigue, perte d’intérêt ou de plaisir, insomnie, et dysfonction sexuelle. 3, 4 TDM = trouble dépressif majeur 1. Blier & El Mansari. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368(1615): 20120536; 2. Nutt. J Clin Psychiatry 2008; 69(Suppl E 1): 4– 7; 3. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004; 16(1): 15– 25; 4. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 22
Noradrénaline • Chez les patients atteints de TDM, une faible activité noradrénergique est associée à une diminution de la vigilance, une faible énergie, de l’inattention, la perte d’intérêt, des difficultés de concentration et des déficits cognitifs 1, 2 • Les antidépresseurs qui augmentent spécifiquement l’activité noradrénergique sont cliniquement efficaces, mais ont une myriade d’effets indésirables liés à l’augmentation de la noradrénaline 2, 3 • De plus, trop de noradrénaline peut entraîner l’activation, de l’anxiété, et des problèmes de sommeil 4 Il existe actuellement trop peu d’études comparatives de haute qualité comparant les ISRS aux IRSN : plus de preuves sont nécessaires pour informer la politique de santé 5 TDM = trouble dépressif majeur 1. Nutt. J Clin Psychiatry 2008; 69(Suppl E 1): 4– 7; 2. Moret & Briley. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7(Suppl 1): 9– 13; 3. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004; 16(1): 15– 25; 4. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013; 5. Cipriani et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD 006533 23
Dopamine • Chez les patients atteints de TDM, une faible activité ou une activité anormale de la dopamine est impliquée dans certains aspects de dysfonctionnement cognitif, et dans les symptômes de perte de motivation, perte d’intérêt, et de l’incapacité à ressentir du plaisir 1, 2 • Les antidépresseurs qui améliorent l’activité dopaminergique, ainsi que l’activité noradrénergique, semblent être bénéfiques dans le traitement de ces symptômes (perte de motivation, perte d’intérêt, incapacité à ressentir du plaisir, et fatigue)2 • Cependant, trop de dopamine peut entraîner des nausées, l’activation, et des mouvements hypercinétiques, comme tics et dyskinésies, et les médicaments ayant une composante dopaminergique peuvent avoir une plus grande susceptibilité d’abus 3 TDM = trouble dépressif majeur 1. Nutt. J Clin Psychiatry 2008; 69(Suppl E 1): 4– 7; 2. Nutt et al. J Psychopharmacol 2007; 21(5): 461– 471; 3. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 24
Glutamate • Comme les neurotransmetteurs monoaminergiques, la signalisation glutamatergique, a été reliée à une partie de la physiopathologie de la dépression, des anomalies glutamatergiques ont été observées dans le plasma, le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral des patients atteints de troubles de l’humeur. 1, 2 • Le cerveau peut être considéré comme une « machine à glutamate » , régulée par le GABA et d’autres neurotransmetteurs moins fréquents, dont les monoamines. Il est donc logique les « déficits monoaminergiques » entraînent des modifications de la signalisation glutamatergique. 1 • Les agents glutamatergiques sont étudiés activement dans le TDM, dont les modulateurs des différents récepteurs du glutamate. On espère pouvoir assister dans l’avenir au développement de traitements modulant le glutamate comme option pour les patients atteints de TDM. 3 1. Sanacora et al. Neuropharmacology 2012; 62(1): 63– 77; 2. Sanacora et al. Nat Rev Drug Discov 2008; 7(5): 426– 437; 3. Jaso et al. Curr Neuropharmacol 2017; 15(1): 57– 70 25
GABA • Le dérèglement de la signalisation GABAergique a été associé à de nombreux troubles mentaux, dont les troubles de l’humeur. 1 • Même s’il est difficile d’étudier les taux de GABA dans le cerveau de patients vivants, plusieurs études ont souligné les différences dans certaines régions cérébrales clés entre les patients atteints de TDM et des témoins sains. 2 • Le tableau clinique est compliqué par l’association entre le GABA et le stress : 2 • Le stress est un facteur de risque de développer une dépression. • Le stress conduit à une diminution des taux de GABA dans le cerveau. 1. Chiapponi et al. Front Psychiatry 2016; 7: 61; 2. Luscher et al. Mol Psychiatry 2011; 16(4): 383– 406 26
Connectivité fonctionnelle des neurones sérotoninergiques (5 -HT), noradrénergiques (NE) et dopaminergiques (DA) et de leurs cibles post-synaptiques Les neurones 5 -HT se projettent sur les interneurones GABA, activant les récepteurs 5 -HT 2 A, ce qui augmente la libération de GABA et l’inhibition consécutive des neurones NE Les neurones 5 -HT se projettent sur les interneurones GABA, activant les récepteurs 5 -HT 2 C, ce qui augmente la libération de GABA et l’inhibition consécutive des neurones DA α 1 5 -HT 5 -H + - + T 1 A D 2 DA NE α 2 - D 2 - 5 -HT 1 B α 2 Activé par la 5 -HT 2 A pour les interactions avec les neurones NE Activé par la 5 -HT 2 C pour les interactions avec les neurones DA Les cercles traversés par les flèches représentent les transporteurs de la recapture ; les points représentent les neurotransmetteurs ; les cercles avec les symboles « + » et « - » représentent les effets d’excitation et inhibiteurs, respectivement, des récepteurs sur la fréquence de tir des neurones. Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17(7): 997– 1008 D 2 α 2 Interneurone GABAergique inhibiteur : L’amélioration du taux d’un seul neurotransmetteur monoaminergique peut entraîner une diminution du fonctionnement des autres systèmes neurotransmetteurs Neurone post-synaptique 27
Anomalies cérébrales fonctionnelles • Dans de nombreuses régions où des anomalies structurelles sont visibles chez les patients atteints de dépression, l’activité cérébrale basale (mesurée par le flux sanguin cérébral et la fréquence cérébrale du métabolisme du glucose) est augmentée dans la phase dépressive par rapport à la phase de rémission du TDM. 1 • Il convient de noter que la relation entre l’activité du cerveau et la sévérité des symptômes de la dépression est complexe et varie entre les structures cérébrales : 1 certaines régions du cerveau, par exemple, le cortex préfrontal dorsolatéral, peuvent montrer une diminution de leur activité. 2 • Les circuits impliqués sont ceux qui régulent habituellement les aspects évaluatifs, expressifs et expérientiels du comportement émotionnel. 1, 3 Lien entre modifications cérébrales et traitement • Des changements dans le cortex cingulaire antérieur subgénual (partie du système limbique) ou le cortex préfrontal ventromédial (partie du cortex frontal) sont produits grâce : 1 • Au traitement chronique par un antidépresseur • À la stimulation du nerf vague • À la stimulation cérébrale profonde • À l’électroconvulsivothérapie (ECT)4 • …et peuvent prédire la réponse à la TCC 5 • De plus, un traitement réussi du TDM entraîne une diminution de l’activité de l’amygdale (partie du système limbique). 1 Les données issues des études structurelles et fonctionnelles de patients atteints de TDM soulignent l’importance du système limbique et d’autres circuits 1 TCC = thérapie cognitivo-comportementale ; TDM = trouble dépressif majeur 1. Drevets et al. Brain Struct Funct 2008; 213(1– 2): 93– 118; 2. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013; 3. Phillips et al. Biol Psychiatry 2003; 54(5): 515– 528; 4. Liu et al. Medicine (Baltimore) 2015; 94(45): e 2033; 5. Siegle et al. Am J Psychiatry 2006; 163(4): 735– 738 28
Anomalies cérébrales structurelles (I) Méta-analyse du volume de la structure du striatum structure chez les patients atteints de TDM (épisode actuel ou en rémission) par rapport aux témoins 1 Différence significative Noyau caudé, total (n = 13) Différence non significative Noyau caudé, gauche (n = 8) Noyau caudé, droite (n = 8) Putamen, total (n = 8) Le putamen et le noyau caudé font partie du striatum, et a il a été observé que leur volume est réduit chez les patients atteints de TDM par rapport aux témoins 1 Putamen, gauche (n = 6) Putamen, droite (n = 6) -1, 00 -0, 75 -0, 50 -0, 25 0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00 g de Hedges (Effet de taille de Cohen avec correction pour un petit échantillon), avec des intervalles de confiance à 95 %. L’ampleur de l’effet est positive lorsque la structure est plus grande chez les patients atteints de TDM, par rapport aux témoins et négative lorsque la structure est plus petite chez les patients atteints de TDM. Le nombre d’études incluses dans chaque métaanalyse est indiqué avec chaque structure TDM = trouble dépressif majeur 1. Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011; 68(7): 675– 690 29
Anomalies cérébrales structurelles (II) Méta-analyse du volume de la structure du striatum chez les patients atteints de TDM (épisode actuel ou en rémission) par rapport aux témoins 1 Hippocampe, total (n = 37) Hippocampe, gauche (n = 35) Différence significative Différence non significative Hippocampe, droite (n = 34) Orbitofrontal, total, SG+SB (n = 3) Orbitofrontal, total, SG (n = 6) Orbitofrontal, gauche, SG (n = 5) Orbitofrontal, droite, SG (n = 5) Orbitofrontal médial, total, SG (n = 3) Orbitofrontal latéral, total, SG (n = 3) CPF subgénual, total (n = 7) CPF subgénual, gauche (n = 6) CPF subgénual, droite (n = 5) Par rapport aux témoins, les patients atteints de TDM présentaient de plus petits volumes de substance grise orbitofrontale et de l’hippocampe 1 Gyrus rectus, total, SG (n = 3) -1, 00 -0, 75 -0, 50 -0, 25 0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00 g de Hedges (Effet de taille de Cohen avec correction pour un petit échantillon), avec des intervalles de confiance à 95 %. L’ampleur de l’effet est positive lorsque la structure est plus grande chez les patients atteints de TDM, par rapport aux témoins et négative lorsque la structure est plus petite chez les patients atteints de TDM. Le nombre d’études incluses dans chaque méta-analyse est indiqué avec chaque structure SG = substance grise ; CPF = cortex préfrontal : TDM = trouble dépressif majeur ; SB = substance blanche 1. Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011; 68(7): 675– 690 30
Stress et dépression Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien 1 -3 Stress • Le stress est un facteur de risque pour le développement de la dépression 1 Déplétion chronique de la • Le stress entraîne : 2 -4 sérotonine, de la noradrénaline • Déplétion des neurotransmetteurs monoaminergiques et de la dopamine • Hypothalamus CRH + Volume hippocampique réduit Hypophyse ACTH Cortisol • Ces trois facteurs contribuent à la neurodégénérescence, et, plus précisément, réduisent le volume hippocampique 2 -4 • La réduction du volume hippocampique entraine une plus grande désinhibition de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien dans une spirale négative 3 + Cortex surrénalien • Désinhibition de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien Diminution des taux de BDNF Un volume hippocampique réduit est une caractéristique biologique essentielle de la dépression, et donc une cible thérapeutique potentielle 3, 4 ACTH = hormone adrénocorticotrope ; BDNF = facteur neurotrophique dérivé du cerveau ; CRH = hormone libérant la corticotropine 1. Brites & Fernandes. Front Cell Neurosci 2015; 9: 476; 2. Lam & Mok. Depression. 2008; 3. Boku et al. Psychiatry Clin Neurosci 2017 [Epub]; 4. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4 th Edition. 2013 31
Neuro-inflammation • Les patients atteints de TDM présentent des altérations caractéristiques au niveau des cellules microgliales, qui sont les régulateurs immunitaires du cerveau 1 • La dépression a été associée à une augmentation des concentrations de molécules de signalisation immunitaire : les cytokines 1, 2 • L’hippocampe est une région du cerveau qui comporte une densité microgliale très élevée : les patients atteints de TDM présentent généralement de plus petits volumes hippocampiques que les témoins sains 1, 3 • Le problème est le lien de causalité. La dépression cause-t-elle une inflammation ou l’inflammation cause-t-elle la dépression ? 1 Le lien entre la neuro-inflammation et la dépression pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le traitement de la dépression 1 TDM = trouble dépressif majeur 1. Brites & Fernandes. Front Cell Neurosci 2015; 9: 476; 2. Hurley & Tizabi. Neurotox Res 2013; 23(2): 131– 144; 3. Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011; 68(7): 675– 690 32
Hypothèse de la « cytokine » ↑ de l’expression du transporteur de 5 -HT dans l’hippocampe ↑ de la recapture de la 5 -HT ↓ de la disponibilité de la 5 -HT synaptique L’hypothèse monoamine Stress interne et externe ↑ de l’activation de l’enzyme IDO ↑ de l’activation de la voie de la kynurénine ↓ de la disponibilité centrale de la 5 -HT ↑ de la résistance du RG ↓ du dysfonctionneme nt de l’axe HHS ↑ des taux de cortisol Changement dans le récepteur NMDA ↑ des taux de glutamate synaptique Voie de déplétion des neurotransmetteurs Symptômes de la dépression Voie neuroendocrinienne Cytokines Activation du système nerveux sympathique 5 -HT = sérotonine ; BDNF = facteur neurotrophique dérivé du cerveau ; RG = récepteur glucocorticoïde : HSS = hypothalamo-hypophyso-surrénalien : IDO = indoleamine-2, 3 dioxygénase ; NMDA = N-méhyl-D-aspartate Jeon & Kim. World J Psychiatry 2016; 6(3): 283– 293 ↓ des taux de neutrophine BDNF ↑ de l’inflammation ↑ de l’excitotoxicité glutamatergique ↑ des lésions et de l’apoptose neuronales Voie de la plasticité neuronale ↑ de la neurodégénérescence associée ↓ de la neurogenèse ↑ de l’apoptose dans l’hippocampe ↑ du stress oxydatif et nitrosatif ↑ de la réaction auto-immune ↓ de la protection antioxydante 33
Facteurs génétiques 34
Étude de la génétique de la dépression • On a longtemps pensé que le TDM avait une composante génétique, d’après les données d’études menées sur les familles, les jumeaux et l’adoption : 1 • Avoir un parent au premier degré atteint de TDM augmente le risque de recevoir un diagnostic de TDM de 2, 84 fois 2 • Dans les études sur l’adoption, une augmentation pouvant tripler le taux de dépression a été observée chez les parents biologiques d’une personne atteintes de dépression par rapport aux parents adoptifs 1 • Le pourcentage héréditaire du TDM est d’environ 40 %3, 4 Les tentatives visant à découvrir une base génétique commune pour le TDM ont connu une réussite limitée 4 TDM = trouble dépressif majeur 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009; 2. Sullivan et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 1552– 1562; 3. APA. DSM-5 2013; 4. Flint & Kendler. Neuron 2014; 81(3): 484– 503 35
Études d’association pangénomiques (EAP) sur le TDM • Les EAP testent les différences dans les fréquences d’allèles, entre la maladie et les groupes témoins, à des millions de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) communs dans le génome. 1 • Le PGC a entrepris des études d’association de grande envergure sur la génétique du TDAH, du trouble bipolaire, de la schizophrénie, de l’autisme et du TDM. 2 • Le groupe de travail sur le TDM du PGC a analysé plus de 1, 2 million de variations génétiques chez plus de 18 000 volontaires. 2 Malgré la puissance de l’analyse, et la taille de l’échantillon, aucune variation génétique étudiée n’a été avérée significative 2 • Plusieurs possibilités pourraient fausser les tentatives d’identification de la génétique du TDM : 3 • Il pourrait y avoir des problèmes méthodologiques avec la construction des études EAP. • La génétique du TDM pourrait potentiellement être constituée de plusieurs loci de faible effet, qui seraient en dessous du seuil des EAP. • Le TDM pourrait potentiellement avoir un certain nombre de causes, et seulement certaines de ces dernières pourraient interagir avec la génétique sous-jacente. • …ou, le TDM pourrait simplement être une affection présentant une composant moins génétique celle d’autres maladies TDHA = trouble de déficit de l’attention avec hyperactivité ; EAP = études d’association pangénomique : TDM = trouble dépressif majeur ; PGC = Psychiatric Genomics Consortium (Consortium de génomique psychiatrique) 1. Mullins & Lewis. Curr Psychiatry Rep 2017; 19(8): 43; 2. MDD Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium. Mol Psychiatry 2013; 18(4): 497– 511; 3. Flint & Kendler. Neuron 2014; 81(5): 484– 503 36
Big data et potentiel de la génétique personnelle • Le caractère héréditaire du TDM étant seulement d’environ 40 %, des études de plus grande envergure que celles tentées auparavant, avec plus de participants, sont nécessaires afin de comprendre la génétique du TDM 1 • Dans une tentative visant à atteindre ces chiffres, un groupe de recherche a combiné les ensembles de données du Consortium GWAS psychiatrique (> 18 000 les cas et témoins) avec le données auto-rapportées de la société de tests génétiques 23 andme (qui a fourni des données génétiques issues de > 300 000 cas et témoins)1, 2 • Publiés en 2016, les résultats de cette nouvelle analyse révèle 17 variations dans 15 régions de l’ADN comme étant associée à un risque accru de TDM 2 • Cette étude innovante montre la valeur du « big data » et son formidable potentiel lorsqu’il est correctement maitrisé, ouvrant la voie pour l’exploration de nouvelles pistes de la génétique du TDM 1 ADN = acide désoxyribonucléique : EAP = études d’association pangénomique : TDM = trouble dépressif majeur 1. Abbasi. JAMA 2017; 317(1): 14– 16; 2. Hyde et al. Nat Genet 2016; 48(9): 1031– 1036 37
Facteurs environnementaux 38
Facteurs environnementaux et TDM Environnementaux • Les expériences défavorables de l’enfance, en particulier les expériences multiples de types divers, constituent un ensemble de puissants facteurs de risque pour le TDM. 1 -3 • Les événements stressants de la vie sont bien reconnus comme des facteurs précipitant d’épisodes dépressifs majeurs. 2, 4 • Plutôt qu’un événement particulier, c’est l’accumulation d’événements de vie négatifs stressants qui est le plus puissant facteur prédisposant au développement de la dépression. 1 Facteurs stressants/modificateurs de l’évolution • Le risque qu’une personne développe une dépression est augmenté par pratiquement tous les autres troubles neurologiques et affections médicales générales. 2 • La consommation de certaines substances, le trouble de l’anxiété, et le trouble de la personnalité limite comptent parmi les plus fréquentes de ces affections. 2 • La période postpartum (peu de temps après l’accouchement) est également associée au développement de la dépression. 1 • Il est à noter que les patients atteints d’autres troubles neurologiques peuvent présenter des symptômes qui masquent et retardent le diagnostic du TDM. 2 • De plus, les épisodes dépressifs majeurs qui se développent dans le contexte d’un autre trouble ont souvent une évolution plus réfractaire. 2 TDM = trouble dépressif majeur 1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9 th Edition. Vol 1– 2. 2009; 2. APA. DSM-5. 2013; 3. Chapman et al. J Affect Disord 2004; 82(2): 217– 225; 4. Kendler et al. Am J Psychiatry 1999; 156(6): 837– 841 39
Expériences indésirables vécues pendant l’enfance • L’étude Adverse Childhood Experiences Study a été menée pour étudier le lien entre les expériences défavorables de l’enfance et le développement ultérieur des symptômes de la dépression. 1 Expériences défavorables vécues pendant l’enfance et risque d’antécédents à vie de troubles dépressifs 1 Expériences indésirables vécues pendant l’enfance Rapportées par des femmes (n) Rapportées par des hommes (n) Prévalence au cours de la vie, femmes (rapport de cotes, IC à 95 %) Prévalence au cours de la vie, hommes (rapport de cotes, IC à 95 %) 709 319 2, 7 (2, 3 -3, 2) 2, 5 (1, 9 -3, 2) Maltraitance physique 1 456 1 394 2, 1 (1, 8 -2, 4) 1, 6 (1, 4 -1, 9) Abus sexuel 1 246 650 1, 8 (1, 5 -2, 0) 1, 6 (1, 3 -2, 0) 676 478 2, 1 (1, 8 -2, 5) 1, 5 (1, 2 -1, 9) Toxicomanie au sein du foyer 1 413 965 1, 7 (1, 5 -2, 0) 1, 3 (1, 1 -1, 5) Séparation ou divorce parental 1 174 929 1, 4 (1, 2 -1, 6) 1, 1 (1, 0 -1, 4) 177 141 1, 7 (1, 2 -2, 3) 1, 5 (1, 1 -2, 1) Abus émotionnel Mère victime de violences conjugales Membre du foyer criminel L’enquête a montré que les expériences défavorables de l’enfance ont une relation forte et graduelle avec le risque de troubles dépressifs à vie et actuels qui se prolonge jusqu’à l’âge adulte. 1 IC = intervalle de confiance 1. Chapman et al. J Affect Disord 2004; 82(2): 217– 225 40
Événements stressants de la vie • Le développement d’un TDM a été largement étudié chez les jumeaux. 1 • Les études sur des jumeaux indiquent une interaction entre le risque génétique et les événements stressants de la vie dans le développement du TDM. 1 Rapports de cotes pour le TDMa chez 1 898 jumelles après des événements stressants de la vie 2 Événement stressant de la vie Agression Divorce/séparation Dans le mois de l’événement 1 mois après l’événement 25, 36*** 4, 31 2 mois après l’événement 3 mois après l’événement 5, 22 Problèmes financiers 5, 85*** 2, 75 4, 31** 2, 36 Problèmes de logement sérieux 7, 24*** 2, 71 1, 25 1, 26 Maladies ou blessures graves 3, 10** 0, 70 0, 76 0, 43 • Comme le tableau le montre, il s’est avéré que certains événements de la vie stressants ont une association significative avec le début d’une dépression. 2 Perte d’emploi 3, 95* Problèmes juridiques 3, 81 4, 55 10, 81** Perte de confident 3, 17* 1, 05 3, 19* 1, 28 • Cependant, la causalité est difficile à établir, car une personne peut être génétiquement prédisposée à choisir par elle-même un environnement à haut risque. 2 Problèmes conjugaux sérieux 8, 39* 14, 26*** Cambriolage 2, 74 1, 40 1, 42 5, 01** Problèmes professionnels sérieux 2, 44 1, 82 1, 87 2, 74 • Dans une étude, 316 épisodes dépressifs ont été analysés chez des jumelles au cours d’une période de 1 an. 2 4, 29 *p < 0, 05, **p < 0, 01, ***p < 0, 001 ; acomme défini par les critères du DSM-III ; TDM = trouble dépressif majeur 1. Lam & Mok. Depression. 2008; 2. Kendler et al. Am J Psychiatry 1999; 156(6): 837– 841 41
Hypothèse des « quatre coups durs » L’hypothèse des « quatre coups durs » est que quatre coups durs ou plus, comme ceux ci-dessous, pourraient prédire un épisode dépressif : Catégorie « Événements génétiques » • Antécédents familiaux de dépression ou de suicide chez un parent au premier degré Catégorie « Événements développementaux » • Puberté précoce chez les filles (début des règles à l’âge de 11 ans ou plus tôt) Antécédents de dépression à l’adolescence Ne pas être élevé par les deux parents biologiques Abus sexuel Être élevé ou vivre avec une personne alcoolique ou toxicomane Catégorie « Événements nutritionnels » • • Faible apport alimentaire • en tryptophane Faible apport en acide gras oméga 3 Faible apport en acide folique • Faible apport en vitamine B Catégorie « Événements sociaux » • • • Absence de soutien social Événements de vie négatifs ou stressants Classe sociale défavorisée Être élevé par les grands-parents Membre de la famille proche alcoolique ou toxicomane Catégorie « Événements toxiques » • • • Taux élevés de plomb Taux élevés de mercure Taux élevés d’arsenic, de bismuth ou d’autres toxines ou risque élevé d’exposition à ces toxines • Alimentation riche en cholestérol, en graisses saturées ou en glucides Anorexie prononcée et perte de poids Catégorie « Événements liés au rythme circadien » • • • Insomnie régulière Dormir régulièrement > 9 heures par jour ou < 6 heures par jour Absence d’horaires réguliers pour le sommeil ou les repas Catégorie « Événements liés à l’addiction » • • Consommation d’alcool, de cigarettes ou de tabac Consommation importante de caféine Consommation de drogues à usage récréatif (dont la marijuana) Utilisation quotidienne de benzodiazépines ou utilisation chronique de narcotiques pendant plus de 30 jours consécutifs Catégorie « Événements liés à l’hygiène de vie » • • • Absence de programme d’exercices aérobie réguliers Absence d’exposition régulière à la lumière du jour ou à une lumière de grade médical au moins 30 minutes par jour Respirer rarement de l’air frais Catégorie « Événements liés à une affection médicale » • • • Hépatite C Traumatisme crânien récent Accident vasculaire cérébral Maladie cardiaque Cancer de stade terminal Maladie de Parkinson Catégorie « Événements liés au lobe frontal » • • • Régime hypoglucidique Régime riche en viande ou en fromage ou nombreux aliments riches Addiction à des émissions de télévision ou à des films Addiction à Internet ou à des forums de conversation en ligne Stimulation sexuelle fréquente activant le lobe frontal droit Exposition régulière à de la musique au rythme syncope et/ou des vidéos Suppression consciente de l’activité du lobe frontal Absence de réflexion abstraite régulière Agir contre sa conscience ou un système de valeurs connu Un ratio d’au moins 1: 3 compte comme un événement de vie actif pour chaque catégorie Nedley & Ramirez. Am J Lifestyle Med 2016; 10(6): 422– 428 • • • Diabète non contrôlé Stress postpartum sévère Syndrome de tension prémenstruelle Maladie thyroïdienne traitée de manière inappropriée Lupus Maladie surrénalienne traitée de manière inappropriée 42
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